藥物制劑的穩(wěn)定性

第十二章藥品制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)配伍變化的類型藥品的配伍變化指多個(gè)藥品或其制劑配合在一起使用時(shí)，常引發(fā)藥品的物理化學(xué)性質(zhì)和生理效應(yīng)等方面產(chǎn)生變化，這些變化統(tǒng)稱為藥品的配伍變化。配伍變化符合用藥目的和臨床治療需要的稱為合理性配伍變化；否則稱為不合理性配伍變化。不合理性配伍變化能設(shè)法糾正的稱為配伍困難，否則就稱為配伍禁忌。研究藥品制劑配伍變化，是為了能根據(jù)藥品和制劑成分的理化性質(zhì)和藥理作用，預(yù)測(cè)藥品的配伍變化，探討其產(chǎn)生變化的因素，給出對(duì)的解決或避免的辦法，設(shè)計(jì)合理的處方、工藝，進(jìn)行制劑合理配伍，避免不良藥品配伍，確保用藥安全、有效。配伍變化可分為物理的、化學(xué)的和藥理的三個(gè)方面。但有些藥品的配伍則往往同時(shí)發(fā)生幾個(gè)變化，如由于發(fā)生化學(xué)變化而使效價(jià)下降或產(chǎn)生有毒物質(zhì)，則同時(shí)可引發(fā)藥理上的變化。一、物理的配伍變化藥品配伍時(shí)發(fā)生了分散狀態(tài)或其它物理性質(zhì)的變化，如發(fā)生沉淀、潮解、液化、結(jié)塊和粒徑變化等，而造成藥品制劑不符合質(zhì)量和醫(yī)療規(guī)定。例如含黏液質(zhì)的水溶液加入大量的醇產(chǎn)生沉淀；劑量較小的藥品與吸附性較強(qiáng)的固體粉末(如活性炭、白陶土等)配伍時(shí)，因被吸附而在體內(nèi)釋放不完全；乳劑、混懸劑與其它藥品配伍，出現(xiàn)粒徑變大。物理上配伍變化普通屬于外觀上的變化，其中某些條件變化時(shí)可能恢復(fù)制劑的原來形式，但諸多物理的配伍變化是不可逆的，直接影響外觀及使用。二、化學(xué)的配伍變化藥品配伍時(shí)發(fā)生化學(xué)反映，如氧化、還原、分解、復(fù)分解、水解、聚合等而產(chǎn)生了新的物質(zhì)，普通體現(xiàn)為沉淀、變色、潤(rùn)濕或液化、產(chǎn)氣、爆炸或燃燒等現(xiàn)象，化學(xué)的配伍變化使藥品制劑的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生毒副作用。但有些藥品的化學(xué)反映從外觀上難以看出，如復(fù)分解反映，須引發(fā)注意。三、藥理的配伍變化藥理的配伍變化即藥品互相作用，也稱為療效的配伍變化，是指藥品配伍使用后，在體內(nèi)過程互相影響，而使其藥理作用的性質(zhì)、強(qiáng)度、毒副作用發(fā)生變化的現(xiàn)象。藥品的這些互相作用有些有助于治療，有些則不利于治療?！居嘘P(guān)鏈接】有利的配伍變化須注意的是，有些配伍變化是制劑配制所需要的，如泡騰片運(yùn)用碳酸鹽與酸反映產(chǎn)生CO2使片劑快速崩解；臨床上運(yùn)用藥品間拮抗作用來解救藥品中毒或消除另一藥品副作用，如有機(jī)磷輕度中毒時(shí)采用阿托品解救；麻黃素治哮喘時(shí)用巴比妥類藥品對(duì)抗其中樞神經(jīng)興奮作用等。不應(yīng)把這些故意進(jìn)行的配伍變化都看作配伍禁忌?！菊n堂活動(dòng)】思考討論下列配伍與否合理，試分析因素（答案見電子教案）1．青霉素+紅霉素2．青霉素+慶大霉素3．甲氧芐啶+四環(huán)素4．磺胺嘧啶+維生素C5．利福平+環(huán)丙沙星6．黃芩苷+黃連素7．氫氧化鋁+氟哌酸第二節(jié)物理和化學(xué)的配伍變化一、固體藥品之間的物理和化學(xué)配伍變化（一）潤(rùn)濕與液化某些固體藥品配伍時(shí)，發(fā)生潤(rùn)濕和液化，給生產(chǎn)或貯存上帶來因難，影響產(chǎn)品質(zhì)量。造成潤(rùn)濕與液化的因素重要有：1．反映水的生成由于藥品間反映生成水，如固體的酸類與堿類物質(zhì)間反映能形成水。2．結(jié)晶水的放出含結(jié)晶水多的鹽與其它藥品發(fā)生反映放出結(jié)晶水。如明礬與醋酸鉛混合則放出結(jié)晶水。3．吸濕固體藥品的吸濕與空氣中的相對(duì)濕度有關(guān)，某些水溶性藥品在室溫下臨界相對(duì)濕度較高，但混合后混合物的臨界相對(duì)濕度較單個(gè)藥品均低，引濕性增強(qiáng)，如制備或貯藏環(huán)境的相對(duì)濕度較高，則會(huì)出現(xiàn)潤(rùn)濕甚至液化。4．形成共熔物某些藥品如薄荷腦、樟腦、薩羅、麝香草酚、苯酚等混合后會(huì)發(fā)生共熔現(xiàn)象，形成低共熔混合物。形成共熔物后對(duì)制劑的制備及產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響。但有些液體劑型常運(yùn)用形成共熔物的液化來進(jìn)行制備。另外，形成共熔物能增進(jìn)某些藥品的溶解速率和吸取，如氯霉素與尿素的共熔物可加速氯霉素的溶解和吸取。（二）結(jié)塊散劑、顆粒劑由于藥品吸濕后又逐步干燥會(huì)引發(fā)結(jié)塊。出現(xiàn)結(jié)塊闡明制劑變質(zhì)，有時(shí)會(huì)造成藥品分解失效。（三）變色藥品間發(fā)生氧化、還原、聚合、分解等反映時(shí)，產(chǎn)生帶色化合物或發(fā)生顏色變化，這些現(xiàn)象在光照、高溫及高濕的環(huán)境中反映更快。如含酚基化合物與鐵鹽作用，或受空氣氧化都能產(chǎn)生有色物質(zhì)。（四）產(chǎn)憤怒體產(chǎn)憤怒體是藥品發(fā)生化學(xué)反映的成果。碳酸鹽、碳酸氫鹽與酸類藥品配伍產(chǎn)生CO2；銨鹽與堿類藥品混合可能產(chǎn)憤怒體，如溴化銨等銨類與強(qiáng)堿性藥品配伍可放出氨氣。二、液體藥品之間的物理和化學(xué)配伍變化注射液間的物理和化學(xué)配伍變化重要體現(xiàn)為混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、水解、效價(jià)下降等現(xiàn)象。有些配伍變化肉眼觀察不到，因此帶來的危害更嚴(yán)重。輸液中產(chǎn)生配伍變化的因素諸多，重要有下列幾方面：（一）輸液的構(gòu)成慣用的輸液有5％葡萄糖注射液、等滲氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、右旋糖酐注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液及多個(gè)含乳酸鈉的制劑等，這些單糖、鹽、高分子化合物的溶液普通都比較穩(wěn)定，常與注射液配伍?！居嘘P(guān)鏈接】因性質(zhì)特殊不適宜與其它藥品注射液配伍的輸液1．血液血液不透明，產(chǎn)生沉淀混濁時(shí)不易觀察；并且成分極其復(fù)雜，與藥品的注射液混合后可能引發(fā)溶血、血球凝聚等現(xiàn)象。2．甘露醇在水中溶解度(25℃)為1:5.5，故甘露醇注射液(含20％甘露醇)為一過飽和溶液，但普通不易析出結(jié)晶(如有結(jié)晶析出，可加溫到37℃使之完全溶解后應(yīng)用)，但若加入某些藥品如氯化鉀、氯化鈉等溶液能引發(fā)甘露醇結(jié)晶析出。3．靜脈注射用脂肪油乳劑這種制品規(guī)定油的分散程度很細(xì)，油相直徑在幾個(gè)μm下列。因乳劑穩(wěn)定性受許多因素影響，加入藥品往往能破壞乳劑穩(wěn)定性，產(chǎn)生乳劑破裂、油相合并或油相凝聚等現(xiàn)象，故與其它注射液配伍應(yīng)謹(jǐn)慎。（二）輸液與注射液間的配伍變化1．溶劑構(gòu)成的變化注射劑有時(shí)為了有助于藥品溶解、穩(wěn)定而采用非水性溶劑如乙醇、丙二醇等，當(dāng)這些注射劑加入輸液(水溶液)中時(shí)，由于溶劑構(gòu)成的變化而析出藥品。如氯霉素注射液溶劑重要為丙二醇，若用水性輸液稀釋，濃度高于0.25％時(shí)，會(huì)出現(xiàn)氯霉素沉淀。2．pH值的變化注射液的pH值是個(gè)重要因素。兩種藥品溶液的pH值相差較大，發(fā)生配伍變化的可能性也大。pH值的變化可能引發(fā)沉淀析出、加速分解或發(fā)生變色反映。例如：5％硫噴妥鈉10ml加于5％葡萄糖500ml中則產(chǎn)生沉淀。許多藥品在不同pH條件下分解速度也不同，如乳糖酸紅霉素在等滲氯化鈉中(pH約6.45)24h分解3％，若在糖鹽水中(pH約5.5)24h則分解32.5％。在加有酒石酸去甲腎上腺素的5％葡萄糖注射液中，再加入磺胺嘧啶鈉注射液(pH值9.5~11.0)，去甲腎上腺素變色。3．緩沖容量有些藥液會(huì)加入緩沖劑保持pH值相對(duì)穩(wěn)定，緩沖劑克制pH變化能力的大小稱為緩沖容量。有些輸液中含有乳酸根、醋酸根等有機(jī)離子，有一定的緩沖容量。但某些在酸性溶液中沉淀的藥品，在含有緩沖能力的弱酸性溶液中也會(huì)析出沉淀。如5％硫噴妥鈉10ml加入生理鹽水或林格氏液(500m1)中不產(chǎn)生變化，但加入含乳酸鹽的葡萄糖液中則析出沉淀。4．離子作用有些離子能加速某些藥品的水解反映。如乳酸根離子能加速氨芐青霉素的水解。5．直接反映某些藥品可直接與輸液中的成分反映。如四環(huán)素與含鈣鹽的輸液在中性或堿性下形成螯合物而產(chǎn)生沉淀。6．電解質(zhì)的鹽析作用膠體溶液型注射液，例如兩性霉素、血漿蛋白、右旋糖酐等注射液加入到生理鹽水、氯化鉀、葡萄糖酸鈣等含有強(qiáng)電解質(zhì)的注射液中時(shí)，會(huì)因鹽析作用或因膠粒上的電荷被中和而產(chǎn)生凝集。7．聚合反映有些藥品在溶液中可能形成聚合物。如10％氨芐青霉素的濃儲(chǔ)藏液雖貯于冷暗處，但放置期間pH稍有下降就會(huì)由于形成聚合物而出現(xiàn)變色，溶液變黏稠，甚至產(chǎn)生沉淀，聚合物形成程度與時(shí)間及溫度都有關(guān)，聚合物會(huì)引發(fā)過敏。8．藥品與機(jī)體中某些成分的結(jié)合某些藥品如青霉素能與蛋白質(zhì)結(jié)合，從而增加變態(tài)反映的發(fā)生,因此這種藥品加入蛋白質(zhì)類輸液中使用是不當(dāng)當(dāng)?shù)?。（三）注射液之間的配伍變化臨床上，經(jīng)常將兩種或兩種以上的注射液加入輸液中一起靜滴。多個(gè)注射液混合后，藥品的配伍變化更容易發(fā)生。這方面的配伍變化，大多是由于pH值的變化而影響的?！居嘘P(guān)鏈接】注射劑配伍變化的普通規(guī)律有機(jī)弱酸鹽與有機(jī)弱堿鹽的注射劑配伍時(shí)，因發(fā)生復(fù)分解反映生成大分子有機(jī)鹽而析出沉淀；有機(jī)弱酸(或弱堿)鹽注射劑與其它注射劑配伍時(shí)，若pH值下降(或上升)，則易析出有機(jī)酸(或堿)結(jié)晶沉淀；含有易水解基團(tuán)藥品的注射劑，在過高或過低pH值條件下，均易被水解，故不適宜與弱酸強(qiáng)堿鹽或弱堿強(qiáng)酸鹽的注射劑配伍使用；含有易氧化基團(tuán)藥品的注射劑，在偏堿性條件下易被氧化變色，故不適宜與堿性藥品的注射劑配伍使用；抗生素與其它注射劑配伍時(shí)，若混合液的pH值與抗生素最穩(wěn)定的pH值相差較遠(yuǎn)，則抗生素易失效；含鈣、鎂離子的注射劑與許多注射劑配伍易產(chǎn)生沉淀，含三價(jià)鐵離子的注射劑與其它注射劑配伍，易發(fā)生顏色變化。（四）影響配伍變化的其它因素1．配合量這一因素實(shí)質(zhì)上是濃度問題，配合量的多少會(huì)影響藥品的濃度，而藥品在一定濃度下會(huì)出現(xiàn)沉淀或降解速度增加。兩種含有配伍變化的注射劑在高濃度、等量混合時(shí)，易出現(xiàn)可見性配伍變化。若先將它們稀釋后再混合，則不易發(fā)生變化。如間羥胺注射液與氫化可的松琥珀酸鈉注射液等量混合，則有晶體析出，若先用生理鹽水分別稀釋后再混合，則無晶體析出。2．反映時(shí)間有些藥品在溶液中的反映很慢，個(gè)別藥品的注射液混合后幾小時(shí)出現(xiàn)沉淀，應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)輸完。如輸入量較大時(shí)可分幾次輸入，每次重新配制，這樣還可減少輸液被污染的機(jī)會(huì)。3．混合次序藥品制劑配伍時(shí)的混合次序極為重要，可用變化混合次序的辦法來克服某些藥品混合時(shí)產(chǎn)生的沉淀現(xiàn)象。如1g氨茶堿與300mg菸酸配合，如將兩種藥液混合后再稀釋則會(huì)析出沉淀，但先將氨茶堿用輸液稀釋至100ml再慢慢加入菸酸則可得到澄明溶液?！居嘘P(guān)鏈接】其它因素的影響反映速度受溫度影響很大。普通輸液過程中溫度波動(dòng)不大，但須注意注射液混合后至注射(輸入)前這段時(shí)間要短。如粉針劑配成儲(chǔ)藏濃溶液待用時(shí)，應(yīng)貯存于冷暗處，以防因溫度過高或時(shí)間過長(zhǎng)變質(zhì)。有些藥品的注射液須在安瓿內(nèi)充填惰性氣體避免被氧化；有些藥品如苯妥英鈉、硫噴妥鈉等注射液，可因吸取空氣中CO2而有析出沉淀的可能。許多藥品對(duì)光敏感，如硝普鈉、兩性霉素B、呋喃妥因鈉、維生素B1等藥品。這些藥液應(yīng)以黑紙遮好，避免強(qiáng)光照射。有些制劑在配伍時(shí)發(fā)生的異常現(xiàn)象，并不是由于主成分本身而是原輔料中的雜質(zhì)引發(fā)的。例如氯化鈉原料中含微量鈣鹽，與2.5％枸櫞酸鈉注射液配合可產(chǎn)生枸櫞酸鈣的懸浮微粒而混濁。中草藥注射液中未除盡的高分子雜質(zhì)在長(zhǎng)久貯存中，與輸液配液時(shí)可出現(xiàn)混濁沉淀。注射劑中經(jīng)常加有緩沖劑、助溶劑、抗氧劑等附加劑，它們之間或它們與藥品之間也可發(fā)生反映而出現(xiàn)配伍變化。另外，油性溶液、油混懸液等注射液，由于油水不相混溶，這些注射液與水性注射液配伍后普通狀況下得不到均勻的分散體系，普通不適宜配伍使用。第三節(jié)配伍變化處方的解決一、解決原則解決的普通原則應(yīng)當(dāng)是理解用藥意圖，發(fā)揮制劑應(yīng)有的療效，確保用藥安全。在審查處方發(fā)現(xiàn)疑問時(shí)，首先應(yīng)與處方醫(yī)師聯(lián)系，理解用藥意圖，明確對(duì)象及給藥途徑作為配發(fā)的基本條件。例如患者的年紀(jì)、性別、病情及其嚴(yán)重程度、用藥途徑等，對(duì)患有合并癥的病人審方時(shí)應(yīng)注意禁忌癥。之后，再結(jié)合藥品的物理、化學(xué)和藥理等性質(zhì)分析可能產(chǎn)生的不利因素和作用，對(duì)處方成分、劑量、發(fā)出量、使用方法等各方面進(jìn)行全方面審查，擬定克服辦法，必要時(shí)還須與醫(yī)師聯(lián)系，共同擬定解決的辦法，使藥劑能在具體條件下，較好地發(fā)揮療效并使病人使用方便，確保用藥安全。二、解決辦法療效的配伍禁忌必須在理解醫(yī)師用藥意圖后，共同加以矯正和解決。物理或化學(xué)配伍禁忌的解決，普通可在上述原則的基礎(chǔ)上按下列辦法進(jìn)行：1．變化貯存條件有些藥品在使用過程中，由于貯存條件的影響會(huì)加速沉淀、變色或分解，故應(yīng)在密閉及避光條件下，貯于棕色瓶中，發(fā)出的劑量不適宜多。2．變化調(diào)配次序變化調(diào)配次序能避免某些不應(yīng)產(chǎn)生的配伍禁忌。在諸多溶液中，混合次序均能影響生產(chǎn)工序的繁簡(jiǎn)與成品的質(zhì)量，如三氯叔丁醇與苯甲醇各0.5％在水中配伍時(shí)，三氯叔丁醇在冷水中溶解很慢，但極易溶于苯甲醇，可先將兩者混合，然后加注射用水至規(guī)定。3．變化溶劑或添加助溶劑等變化溶劑是指變化溶劑容量或改用混合溶劑，慣用于避免或延緩溶液劑析出沉淀或分層。當(dāng)藥品因超出本身的溶解度而析出沉淀時(shí)，用此辦法可有效地克服。如制備含電解質(zhì)的芳香水劑時(shí)易析出揮發(fā)油，將芳香水劑稀釋后可消除；如果加適宜的混合溶劑、助溶劑、表面活性劑也能得到澄明溶液。4．調(diào)節(jié)溶液pH值氫離子濃度的變化能影響諸多微溶性藥品的穩(wěn)定性，另外氫離子濃度的變化往往能使某些藥品的氧化、水解或降解等作用加速或延緩(見本章第二節(jié))。這類型的藥品非常多，對(duì)于注射用藥品，精確地控制氫離子濃度更為重要。5．改換藥品或變化劑型征得醫(yī)師的同意后可改換藥品，但所換藥品的療效應(yīng)盡量與原藥品近似，使用方法也應(yīng)盡量與原方一致。注射劑之間若發(fā)生物理化學(xué)配伍禁忌時(shí)，普通不能配伍使用，可分別注射或建議醫(yī)師用其它的注射劑。【重點(diǎn)提示】藥劑人員無處方權(quán)，對(duì)醫(yī)師處方只有調(diào)配權(quán)與回絕調(diào)配權(quán)，碰到有配伍禁忌的處方，不能私自修改，應(yīng)與處方醫(yī)師聯(lián)系，由處方醫(yī)師決定如何解決?，F(xiàn)在，通過長(zhǎng)久實(shí)踐已編制了多個(gè)藥品配伍變化表，如《256種注射液物理化學(xué)配伍禁忌表》、《八十種中草藥浸出液配伍變化表》等以及藥品配伍變化計(jì)算機(jī)軟件供使用者核對(duì)與參考。這些資料對(duì)臨床判斷配伍變化有重要的參考價(jià)值，但應(yīng)注意判斷的狀況與否與資料中的狀況一致，如濃度、溫度、pH值、溶劑及附加劑等。另外，同一藥品制劑各廠制備的處方構(gòu)成可能不同，往往產(chǎn)生不同的成果，要特別注意?！居嘘P(guān)鏈接】配伍變化的研究辦法研究配伍變化的慣用的具體辦法有下列幾個(gè)：1．可見性配伍變化的實(shí)驗(yàn)辦法這一類的實(shí)驗(yàn)辦法較多，重要是將兩種藥液混合，在一定時(shí)間內(nèi)肉眼觀察有無混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、產(chǎn)氣等現(xiàn)象。對(duì)有沉淀或混濁產(chǎn)生的配伍，為理解其因素，有時(shí)向該混合液中加入酸或堿調(diào)節(jié)恢復(fù)pH值，觀察沉淀與否消失，或?qū)⒊恋頌V出，用紫外光譜等辦法觀察與否形成了新物質(zhì)。本法操作簡(jiǎn)樸，但誤差較大，且受多個(gè)因素影響，如濃度、配合量、混合次序、觀察辦法和時(shí)間等。2．測(cè)定變化點(diǎn)的pH值許多注射液的配伍變化是因pH值變化引發(fā)的，因此可用pH值的變化作為參考，預(yù)測(cè)配伍變化。辦法以下：取10ml注射液，測(cè)定pH值。再滴加0.1mol／L的鹽酸或氫氧化鈉