中國胃癌發(fā)病的流行病學研究

中國胃癌發(fā)病的流行病學研究

1肺癌的分離和發(fā)病癌癥是嚴重危害人類健康的最常見腫瘤之一，發(fā)病率為10.150/1萬。世界上每年有93.4萬個新病例，是所有腫瘤的第二個。每年有約70萬人死亡，死亡率列在所有腫瘤的第四位（占10.4%）。胃癌具有明顯的地域性,尤其是日本、韓國和中國為高發(fā)區(qū),約占全球總數(shù)的2/3;其次為南美地區(qū)及一些中亞國家,在歐洲每年新發(fā)14.3萬人,而北美地區(qū)的胃癌相對少見,但在美國仍然居于腫瘤死因的第8位。據(jù)統(tǒng)計,2005年全美新發(fā)胃癌21860例,有11550例死亡;而據(jù)美國癌癥學會(ACS)估計,2006年美國新發(fā)胃癌22280例,死亡11430例,略呈下降趨勢。在我國,胃癌仍高居各種惡性腫瘤之首,每年新確診患者達30萬多,約占全球的1/3;大約死亡26萬/年,占所有惡性腫瘤死亡的23.24%,死亡率接近25/10萬,男女比約為3∶1;同時,仍然呈上升趨勢,其中男性死亡率20世紀90年代比70年代增長了10.98%,女性增長6.32%。江蘇、浙江、山東、上海、遼寧及福建等沿江沿海地區(qū)為高發(fā)區(qū),原因不明,可能與特殊的地理環(huán)境和海產(chǎn)食物受致癌物污染有關。研究提示,環(huán)境因素可能是胃癌發(fā)生和流行的主要原因,但遺傳和免疫在胃癌形成中也起著一定作用,故具有家庭性聚集的傾向。目前認為,環(huán)境因素及幽門螺桿菌(HP)感染在腸型胃癌發(fā)生的早期事件中起很重要的作用,而遺傳物質(zhì)或基因異常變化在彌漫型胃癌的發(fā)生中起關鍵性作用。歸納起來,我國的胃癌具有以下特點,首先是三大發(fā)病因素:(1)HP感染;(2)吸煙;(3)高鹽攝入。其次,是“三高”:(1)發(fā)病率高,30～70/10萬,其中男:女約3∶1,年齡高峰為50～60歲;(2)轉(zhuǎn)移率高,>50%;(3)死亡率高,>30/10萬。還有“三低”,即(1)早診斷率低,<10%;(2)根治切除率低,<50%;(3)5年生存率低,≤50%。近年來,多項研究表明:我國胃癌的發(fā)病年齡具有年輕化趨勢。過去以40～60歲年齡組居多,現(xiàn)在則以35～55歲年齡組為多;19～35歲的青年發(fā)病率也明顯增加,占到患者總數(shù)的6%～11%。手術是胃癌的首選治療手段,但除日本外的大多數(shù)國家由于沒有實施篩查,早期診斷率較低,超過50%的病例早期癥狀不明顯或不典型,一經(jīng)診斷,常常已達到局部晚期或發(fā)生侵犯腹膜、包圍大血管或遠處轉(zhuǎn)移而無法手術;而腫瘤局限者也有接近50%無法根治性切除,因此根治手術率仍然較低。近年來,雖然早期胃癌發(fā)現(xiàn)率有所提高,積極改進和規(guī)范手術方法以及應用綜合治療,但大多數(shù)報道胃癌的5年生存率仍徘徊于20%～30%。除了早期胃癌外,大部分的胃癌易在手術后復發(fā),尤其是有淋巴結轉(zhuǎn)移者,局部復發(fā)率高達80%以上;即使是早期患者在行根治切除術后仍有50%會復發(fā)、轉(zhuǎn)移。在英國,胃癌術后5年生存率不足20%。即使在美國,胃癌的5年生存率僅22%左右,其中晚期胃癌患者的5年生存率<5%,平均生存期6～9個月;而同樣高發(fā)的乳腺癌和結腸癌的5年生存率則分別為86%和62%。腫瘤局限于胃粘膜的Ⅰa期病人的10年生存率為65%,而Ⅰb期～Ⅳ期僅為3%～42%,區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移的病人總生存率低于30%。近3屆ASCO年會上,歐美和日本學者多項研究報告認為:對于進展期胃癌,即使在胃癌根治術中采用更廣泛的淋巴結清掃術也不能改善患者的生存率,多數(shù)患者最終死于復發(fā)轉(zhuǎn)移。因此,胃癌依然是臨床腫瘤學界面臨的巨大挑戰(zhàn)。對于晚期胃癌患者,采取合適的治療手段,積極改善生存狀況十分必要,也是急需解決的臨床難題。2晚期肺癌患者聯(lián)合化療的可行性晚期胃癌的治療依然棘手,難以治愈,預后很差,5年生存率<10%,中位生存期(MST)僅6～9個月?；熢?jīng)面臨緩解率低而毒性高的窘境,并且有不少復發(fā)或轉(zhuǎn)移者臨床狀況不佳,無法承受強烈化療,因此積極研發(fā)高效、低毒的化療新藥和新方案極為重要?，F(xiàn)今認為晚期胃癌雖然是不可治愈的,但也是消化道腫瘤中對化療比較敏感的一種,與最佳支持治療(BSC)相比,規(guī)范化療確實可以緩解患者臨床癥狀,延長生存期,從而起到姑息性治療的作用,因此業(yè)已成為晚期胃癌的綜合治療中必不可少的重要組成部分。SasakiT(2000)和WilsJ(1996)曾綜合分析5篇臨床報告,比較晚期胃癌患者應用聯(lián)合化療與BSC,結果表明聯(lián)合化療可以獲得較好的生存質(zhì)量(QOL)和更長的生存期;體力狀況好的患者能夠從化療中獲得超過6個月的額外生存優(yōu)勢,不足之處是樣本量較小。雖然目前胃癌的化療尚缺乏一致公認的“金標準”方案,但近年來確實已有長足的進步,新的藥物不斷涌現(xiàn)并且組合出新方案(主要是三藥聯(lián)合),其客觀緩解率(RR)多已超過40%。3新化合物的活性單藥治療胃癌有效率≥15%的傳統(tǒng)藥物包括氟尿嘧啶(5-FU)、順鉑(PDD)、甲氨喋呤(MTX)、絲裂霉素(MMC)、阿霉素(ADM)/表阿霉素(EPI)、足葉乙甙(VP-16)以及卡氮芥(BCNU)等。近年研究顯示不少新藥及其衍生物對胃癌具有很好的抗癌活性,包括紫杉醇(Paclitaxel,PTX)和多西紫杉醇(Docetaxel,DTX)、伊立替康(CPT-11)、奧沙利鉑(Oxaliplatin,OXA或L-OHP)、復方喃氟啶(UFT)、卡培他濱(Capecitabine,Xeloda)和S-1等。一般而言,單藥RR在17%～30%左右,可使生存期有所延長。見表1。4治療效果的比較目前,臨床上對于進展期胃癌通常采用數(shù)種藥物聯(lián)合化療,其療效明顯優(yōu)于單藥化療。聯(lián)合化療多以5-FU和/或PDD為基礎,兩藥在抗癌作用上構成互補性抑制,而5-FU加上亞葉酸鈣(CF或LV)可以增效也已經(jīng)獲得公認。第一代化療方案的代表為FAM方案(5-FU,ADM,MMC)。FAM方案在20世紀80年代問世,曾經(jīng)廣泛應用,一度被美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)推薦為晚期胃癌的標準治療方案?？墒?由北美癌癥治療小組(NCCTG)實施的研究,對FAM方案、5-FU單藥和5-FU加ADM進行比較,結果三組患者的生存狀況沒有明顯差異,但聯(lián)合化療方案(FAM和5-FU加ADM)比5-FU單藥有較高的有效率,因此在姑息治療中更多地采用聯(lián)合化療。經(jīng)過多年應用和研究,FAM方案的有效率僅29%～42%,中位生存期(MST)5.5～9個月,而且其中的MMC存在延遲性和累積性骨髓抑制,顯著而長久;后來,各種改良的FAM方案治療的患者生存期與原始FAM方案也基本一致,故該類方案已被完全淘汰。20世紀80年代末以來,第二代化療方案陸續(xù)出現(xiàn),主要基于5-FU、MTX、PDD和ADM類,包括EAP、ELF、ECF、FP(5-FU持續(xù)靜滴)和FAMTX方案,使得胃癌的化療效果有所提高,在Ⅱ期臨床研究中都不同程度地取得了較好的療效,有效率一般在30%～60%,緩解期有所延長。但是,在隨機對照的Ⅲ期臨床試驗中,Ⅱ期研究的結果很難重復,僅ECF方案被證實具有可比的有效性。在ECF與FAMTX對照的Ⅲ期試驗中,ECF方案在緩解率、腫瘤進展時間以及總生存(OS)上有顯著優(yōu)勢,RR為45%vs.21%(P=0.0002),同樣ECF取得了較好的MST和OS,從而取代了FAMTX方案成為晚期胃癌的常規(guī)方案。而ELF、FP(5-FU連續(xù)靜滴)和FAMTX方案的有效率僅10%～25%,并且很少能夠CR,即使達到也是短暫的;在多數(shù)研究中,生存期延長有限,MST均<10個月,而隨后的二線治療也很少奏效,說明胃癌細胞對這些抗癌藥物可迅速產(chǎn)生耐藥性。同時,EAP和FAMTX方案往往伴隨嚴重毒性,患者不能耐受,化療相關死亡率較高。Vanhoefer曾報告EORTC的隨機Ⅲ期臨床試驗,399例初治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌,PS≤2,隨機接受FAMTX、FUP和ELF化療,結果:緩解率FAMTX12%,FUP20%,ELF9%;3個方案的MST均為7個月;結論:這三種方案治療晚期胃癌產(chǎn)生了適度的療效,但是均無法確立標準治療的地位;在晚期胃癌治療中需要新的策略以取得更佳的療效結果。因此,第二代方案并不理想,存在的主要問題是:(1)完全緩解率低;(2)緩解期較短;(3)延長生存期有限;(4)有的方案毒性很大,難以耐受。因此,迫切需要尋求無交叉耐藥性的新藥組成療效高而且安全性好的新型化療方案。近年來,積極開展第三代的聯(lián)合化療,主要是引入具有突出療效的新藥,包括含有紫杉類藥物(紫杉醇和多西紫杉醇)、CPT-11以及L-OHP的方案,初步看來療效有明顯提高,可使晚期胃癌患者的癥狀明顯緩解,生存期延長,而毒副反應可以耐受。見表2。5現(xiàn)代化療方案5.1紫杉化療方案5.1.1治療進展期肺癌的單藥臨床試驗1996年,Ajani等報告以紫杉醇(泰素,Taxol,TAX)單藥治療進展期胃癌患者,200mg/m2,q21d,連用2周期后評價。結果:13例為3小時靜脈滴注,PR1例,MR3例;17例為24小時持續(xù)靜脈滴注,PR4例,MR3例,總有效率17%(5/30),中位緩解期6.5個月。雖然24h滴注有效率略高,但骨髓抑制也更明顯。Cascinu等對于PELF方案(PDD、E-ADM和CF/5-FU)失敗的進展期胃癌患者,TAX225mg/m2,靜滴3h,21天為1周期;結果:36例中RR為22%(8/36),中位緩解期5個月,MST8個月,44%(16/36)的患者治療后QOL改善。主要毒性為骨髓抑制,3度以上占17%(6/36)。作者認為TAX是一線方案化療失敗后進展期胃癌的有效挽救藥物。1994年,Sulkes最先報告多西紫杉醇(泰索帝,Doctaxel,DTX)治療進展期胃癌。綜合全球至2002年的共7篇單藥應用文獻的282例報告,DTX給藥劑量在歐美國家為100mg/m2,日本報告為60～75mg/m2,q3～4w;結果:RR率在17.5%～24%,其中CR率0%～10%,PR率14%～22%;不同的劑量、不同間隔時間的CR率無顯著差異;主要毒性是中性粒細胞減少,發(fā)生率81%～95%,其中3/4度為36%～95%。歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)ECTG協(xié)作組報告,應用DTX100mg/m2,1h靜滴,q21d,單藥治療初治的局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者33例,中位用藥4個周期;獲得PR8例(24%),SD11例,中位緩解期7.5個月。主要不良反應為非累積性血液學毒性,中性粒細胞低谷的中位值為0.35×109/L,8例出現(xiàn)粒細胞減少性發(fā)熱,非血液學毒性主要有脫發(fā)、惡心、嘔吐、過敏反應,無治療相關性死亡。Mavroudis等在G-CSF的支持下應用DTX治療進展期胃癌30例,100mg/m2,d1,1h,21天為1周期,G-CSF5μg/kg,d2～d8,其中有24例為初治,結果CR1例,PR5例,RR為20%,MST4.5個月,中位TTP為6個月,1年生存率28%。日本協(xié)作組(JCSG)報告,DTX60mg/m2,1h,q21～28d,共治療進展期胃癌129例,結果:初治患者33例,PR6例,有效率18.2%;復治患者96例,CR1例,PR15例,有效率16.7%;除了原發(fā)灶以外,對肝臟、淋巴結和腹膜轉(zhuǎn)移灶的效果較好;全組RR率17.1%,MST32.6周,與歐美協(xié)作組的結果相似。因此,可以認為紫杉類藥物已經(jīng)成為治療晚期胃癌的新一類高效藥物。在我國,應該適當調(diào)整其給藥強度、密度和給藥方法,并且積極應用造血刺激因子(G-CSF)支持,預防和降低中性粒細胞減少的發(fā)生率,保證療效的同時提高安全性?，F(xiàn)今多主張多西紫杉醇與其他藥物聯(lián)合化療。近幾年的ASCO年會上,報告多篇紫杉類藥物聯(lián)合用藥治療進展期胃癌的論文,特別是DTX,除了與PDD/5-FU聯(lián)合外,還有與Xeloda、CPT-11及S-1,說明有關研究已經(jīng)成為新的熱點。5.1.2治療進展期肺癌的療效Murad等報告,應用TF方案治療初治的局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者29例,TAX175mg/m2,靜脈滴注3h,d1;5-FU1.5g/m2,靜脈滴注3h,d2;q21d。結果CR7例,PR12例,RR為65%,MST12個月(2～30個月),2年生存率>20%。該作者認為TF方案對進展期胃癌有效,尤其是生存期較其它一線方案更優(yōu)。Lokich等曾報告TEP方案(TAX、VP-16和PDD),RR高達100%,但3度以上的血紅蛋白和白細胞減少亦達100%,毒副作用嚴重。Kim等應用TPF方案治療復發(fā)性、轉(zhuǎn)移性或局部不能切除的進展期胃癌,TAX175mg/m2,靜脈滴注3h,d1;PDD20mg/m2,靜脈滴注d1～d5;5-FU750mg/m2,靜脈滴注24h,d1～d5;q28d。41例可評價病例中,CR4例,PR17例,RR為51%,中位緩解期17周,MST26周。毒副反應主要有3/4度的中性粒細胞減少(34%),非血液學毒性有粘膜炎、惡心、嘔吐、腹瀉及周圍神經(jīng)毒性,從而認為TPF方案為中晚期胃癌的有效方案,毒性較低,可以耐受。2001年以來在3屆ASCO年會上,有多篇文獻報告TAX/PDD/5-FU24h持續(xù)靜脈滴注(TCF)以及加用CF方案治療進展期或晚期胃癌,有效率高達46.2%～70%。Safran等還報告聯(lián)合TAX(50mg/(m2·w),靜脈滴注3h,連用5周)同步局部放療(1.8Gy/次,總量45Gy)治療進展期胃癌,治療后第6周行手術治療,結果在可評價的27例中,治療后CR3例,PR12例,RR為56%,2年無病生存率和2年生存率分別為29%和31%。主要的毒副反應為食道炎、胃炎和惡心。5.1.3線治療晚期肺癌和pdd/5-tfdcf的臨床試驗2001年,Ridwelski報告,應用DC方案(DTX75mg/m2,d1;PDD75mg/m2,d1,q21d)治療晚期胃癌43例,39例可以評價,RR為41%(CR10%,PR31%),MST10.4個月。Kettner報告,DC方案(DTX75mg/m2,d1;PDD75mg/m2,d1,q21d)治療晚期胃癌58例,46例可以評價,單中心研究RR為41%,多中心研究RR為33%(CR7%,PR26%),MST分別為10.4和9個月。這3項研究中DTX的劑量不同,而PDD劑量一致,但是后兩篇報告的CR率略高,MST延長,3/4度的血液學毒性發(fā)生率僅19%。因此,可以認為DTX聯(lián)合PDD提高了有效率,血液學毒性可以預期;DC方案已成為治療晚期胃癌的一種高效的聯(lián)合化療方案,盡管其血液學毒性的發(fā)生率相對較高,但耐受性仍較好,形成了臨床推廣應用和進一步研究發(fā)展的基礎。2002年公布的多中心研究TAXV325Ⅱ期試驗結果表明,DTX/PDD/5-FU(DCF方案)比DTX/PDD(DC方案)更具優(yōu)越性。(2)DCF方案,即DTX75～85mg/m2靜脈滴注d1;PDD75mg/m2靜脈滴注d1;5-FU750mg/m2持續(xù)靜脈滴注,d1～d5;q21d。美國MDAnderson癌癥中心的JAAjani和比利時Leuven大學醫(yī)院的EVanCutsem教授,聯(lián)合主持進行了DTX/PDD/5-FU(DCF)一線治療晚期胃癌與PDD/5-FU(CF方案)比較的多國多中心隨機Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(TAXV325)。在Ⅱ期研究階段中,DCF方案(DTX/PDD/5-FU)入組79例,可評價61例,結果RR55.7%,NC31.1%,PD13.1%;而DC方案(DTX/PDD)入組76例可評價63例,RR34.9%,NC46.0%,PD19.0%(P=0.012);TTP分別為5.9和5.0個月(P=0.0008)),MST分別為9.6和10.5個月(P=0.0064);DCF組的6個月、9個月和1年生存率分別達到72.1%、53.2%和44.1%,而DC組分別為63.1%、45.0%和31.6%;DCF組的6個月、9個月時無進展生存率分別為45.9%和30.7%,而DC組為26.1%和11.2%。DCF的血液學毒性較低,可以預期和得到有效控制,兩組的中性粒細胞減少發(fā)生率為85.3%vs.85.2%;DCF組的非血液學毒性、感染和胃腸道毒副反應較DC方案高,前者分別為12%vs.6%,后者主要是口腔炎和腹瀉,分別為30%vs.23%和20%vs.8%。鑒于Ⅱ期臨床試驗顯示,DCF方案療效優(yōu)于DC,且毒性可以耐受和控制,因此,獨立數(shù)據(jù)評估委員會(IDMC))推薦DCF作為進一步的Ⅲ期臨床研究的優(yōu)選方案。為此Cutsem教授專門指出:“與接受DC方案相比,接受DCF方案的患者生存期更長。我們第一次看到,晚期胃癌患者的1年生存率達到44%”。該結果已于2002年完成,同年5月在第38屆ASCO年會上報告公布。2005年6月初,在第41屆ASCO年會上,JAAjani教授和E.VanCutsem教授等,繼續(xù)報告了Ⅲ期臨床研究(DCF方案對比CF方案)的最終分析結果。DCF方案入組227例,221例可評價,結果CR1.8%,PR34.9%,RR36.7%,PD16.7%;CF方案(PDD/5-FU)入組230例,可評價224例,CR1.3%,PR24.1%,RR25.4%,PD25.9%;兩組比較,RR差異顯著(P=0.0106),TTP5.6vs.3.7個月(P=0.0004),MST9.2vs.8.6個月(P=0.0201),1年生存率40.2%vs.31.6%,2年生存率18.4%vs.8.8%。DCF方案的不良反應主要是血液學毒性、乏力和胃腸道反應,3/4度乏力、粘膜炎和腹瀉的發(fā)生率分別為21.3%、20.8%和20.4%;其血液學毒性可以預期且易于處理,3/4度中性粒細胞減少82.3%(CF組56.8%),其中粒細胞缺乏性發(fā)熱或粒細胞缺乏性感染發(fā)生率為30%(CF組13.5%)。TAXV325研究是目前全球范圍內(nèi)在晚期胃癌一線治療中所進行的含紫杉類化療方案最大規(guī)模的隨機多中心Ⅲ期臨床試驗,DCF方案已經(jīng)獲得了較對照CF方案明顯更佳的緩解率和TTP,而且MST明顯延長,盡管觀察到DCF方案的血液學毒性,但可以預期且易于處理,QOL能保持更長的時間。因此,Ajani認為“以泰索帝為基礎的化療方案可能是近20年來胃癌治療的最重要進展”。2006年3月,在美國FDA對新藥上市補充申請(sNDA)進行優(yōu)先審核后,批準了泰索帝聯(lián)合PDD和5-FU(DCF方案)治療以前未接受過化療的晚期胃癌患者,包括胃食管交界處癌(GE,賁門)患者。這是FDA十多年來第一次批準一種已證實可延長生存期的治療晚期胃癌的方案。因此,為醫(yī)師和患者提供了一個重要的新選擇。這一新藥補充申請目前正在接受歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評價署(EMEA)人類用藥委員會(CHMP)的評審。由上可見,多西紫杉醇對胃癌確切有效,與PDD或5-FU組成的聯(lián)合方案與現(xiàn)在常用的化療方案相比,療效明顯提高,毒性可以耐受或控制,對延長進展期患者的生存期似有優(yōu)勢。世界先進國家的經(jīng)驗值得我們學習借鑒,DCF方案可以在我國推廣應用和進一步觀察,但該方案在高效和延長生存期的同時,血液學毒性也大,對國人應用時應該特別注意體質(zhì)情況,并且需要進行適當?shù)母牧己图訌娭С种委煛?.2化療后的臨床試驗目前臨床上存在數(shù)種OXA+DeGramont方案的改良FOLFOX方案,包括:1.FOLFOX1方案:OXA130mg/m2靜脈滴注2hd1;CF500mg/m2靜脈滴注d1、d2;5-FU1500～2000mg/m2持續(xù)靜脈滴注d1、d2;q2w。2.FOLFOX2方案:OXA100mg/m2靜脈滴注2hd1;CF500mg/m2靜脈滴注d1、d2;5-FU1500～2000mg/m2持續(xù)靜脈滴注d1、d2;q2w。3.FOLFOX3方案:OXA85mg/m2靜脈滴注d1;CF500mg/m2靜脈滴注d1、d2;5-FU1500～2000mg/m2持續(xù)靜脈滴注d1、d2;q2w。4.FOLFOX4方案:OXA85～100mg/m2靜脈滴注d1;CF200mg/m2靜脈滴注d1、d2;5-FU400mg/m2靜脈推注d1、d2;5-FU600mg/m2持續(xù)靜脈滴注d1、d2;q2w。5.FOLFOX5方案:OXA100mg/m2靜脈滴注2hd1;CF200mg/m2靜脈滴注d1、d2;5-FU400mg/m2靜脈推注d1、d2,5-FU600mg/m2持續(xù)靜脈滴注d1、d2;q2w。6.FOLFOX6方案:OXA100mg/m2靜脈滴注d1;CF400mg/m2靜脈滴注d1、d2;5-FU400mg/m2靜脈推注d1,5-FU2400～3000mg/m2持續(xù)靜脈滴注46h;q2w。7.FOLFOX7方案:OXA130mg/m2靜脈滴注2hd1,CF400mg/m2靜脈滴注d1、d2;5-FU2400mg/m2持續(xù)靜脈滴注46h;q2w。一般認為,以FOLFOX4和FOLFOX6號方案研究和應用較多。對于鉑類治療失敗的晚期胃癌患者應用FOLFOX4方案的Ⅱ期研究顯示,該方案的有效率為26%(6/23),中位的總生存時間7.3個月。2002年第38屆ASCO年會上,ArtruP、ChaoY和我國的金懋林教授分別發(fā)表了3篇Ⅱ期臨床試驗報告,共118例可以評價,有效率在42.5%～55.2%之間,TTP5～6個月,MST8～8.5個月。2003年,金懋林等和Kim等進一步報告了類似研究結果。2003年6月在芝加哥召開的第39屆ASCO年會上,又有Al-BatranSE和CavannaL等2篇報告,共51例患者,有效率在43%～50%。其中Al-BatranSE報告41例入組,41例可以評價毒性,37例可以評價療效,結果CR1例,PR15例,RR43%,SD12l例(32%),PD9例(24%);3/4度血液學毒性包括中性粒細胞減少2例(5.3%)和血小板減少1度3例(7.9%),未觀察到中性粒細胞減少性發(fā)熱,3/4度非血液學毒性包括腹瀉3例(7.9%)和厭食3例(7.9%)。1例發(fā)生5-FU相關的心臟毒性,另1例發(fā)生急性腎衰則可能與OXA有關。2004第40屆ASCO年會上,Cavanna又有類似的一篇報告,另外還有含OXA的方案治療胃癌的論文7篇。因此,目前認為FOLFOX方案治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌活性較高,效果好,毒性可以耐受,值得進一步應用和研究?，F(xiàn)在Ajani等已將其改良成為FOX-48方案,即OXA加上持續(xù)靜脈滴注5-FU48小時;不含CF,無5-FU靜脈推注,可以減輕其粘膜毒性。FOLFOX6方案在胃癌治療中的有效率為50%,完全緩解率為4%。對于晚期胃癌,還有人報告FOLFOX方案一線/二線治療有效;IROX方案(CPT-11+OXA)和OXA聯(lián)合5-FU/CF雙周方案一線治療有效;XELOX方案(Xeloda+OXA)二線治療有效,但均為病例數(shù)不多的初步觀察。因此,可以認為FOLFOX方案治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌活性較高,效果好,毒性可以耐受,值得臨床上進一步研究和積極應用。在2006年第42屆ASCO年會上,Al-Batran等報告了比較FLO(5-FU/LV/OXA)與FLP方案(5-FU/LV/PDD)一線治療晚期胃腺癌的Ⅲ期臨床研究,以確定在晚期胃腺癌一線治療中使用FLO方案能否減少毒性,延長TTP。自2003年8月～2006年1月,總共220例患者隨機分入兩組,具體用藥:FLO組:5-FU2600mg/m2,LV200mg/m2,L-OHP85mg/m2,q2w;FLP組:5-FU2000mg/m2,LV200mg/m2,qw,PDD,50mg/m2,q2w。結果客觀有效率兩組分別為34%和27%,中位TTP分別為5.7和3.8個月(P=0.019),中位TTF分別為5.3和3.1個月(P=0.028);兩組治療相關的嚴重不良反應別為8.9%和18.6%(P=0.046);相比之下,FLO方案的1～4度白細胞減少、惡心、脫發(fā)、疲勞和腎毒性較少見,而FLP方案的外周神經(jīng)毒性比較少(P<0.05)。作者認為,含OXA的FLO方案與含PDD的FLP方案相比較為優(yōu)越,能夠提高療效,減少毒性;并且在將來的研究中可以考慮FLO方案與靶向治療藥物聯(lián)合進一步提高晚期胃癌的療效。5.3期研究的效果國內(nèi)學者李玉升等曾經(jīng)報告Ⅰ期臨床試驗,探索CPT-11(開普拓)聯(lián)合CF/5-FU治療國人胃腸道癌的最大耐受劑量(MTD)和劑量限制性毒性(DLT)。CPT-11初始劑量為120mg/m2,然后150mg/m2、180mg/m2和200mg/m2靜脈滴注d1,遞增劑量直至出現(xiàn)DLT。CF200mg/m2靜脈滴注2h,然后5-FU400mg/m2、快速靜滴,接著給予5-FU600mg/m2持續(xù)靜滴22h,第1天、第2天給藥;2周重復。結果:20例胃腸道癌患者共完成化療111周期,中位數(shù)6周期。18例患者可評價療效。獲得CR2例,PR7例,RR為50%,其中9例復治患者RR40%。9例初治患者RR55.6%;15例結直腸癌RR53.3%,3例胃癌獲得PR1例,SD2例。MTD為200mg/m2,DLT為腹瀉和白細胞減少,這與國外的Ⅰ期臨床研究結果相似。因此作者推薦CPT-11180mg/m2聯(lián)合CF/5-FU(每2周重復),可以作為國內(nèi)PS為0～1分的胃腸癌患者的一線或二線化療方案。在Ⅱ期研究中,CPT-11單藥治療胃癌的RR為18%～23%,聯(lián)合PDD的RR28%～51%,MST7～10個月。CPT-11聯(lián)合PDD或CF/5-FU的OS可超過10個月。CPT-11+PDD與CPT-11+CF/5-FU方案比較的Ⅱ期研究表明,有效率分別是34%vs.26%,MST為10.7vs.6.9個月,1年生存率為44%vs.23%。同時,CPT-11+CF/5-FU的血液學毒性較低。因此,兩方案將進入Ⅲ期隨機對比研究,以進一步評價其優(yōu)勢。V306研究是一項隨機的Ⅱ期研究,在研究的第一階段,比較了CPT-11+PDD(根據(jù)歐洲方法)與CPT-11+CF/5-FU治療晚期胃癌的療效。入組的對象為未經(jīng)治療的晚期胃癌患者,CPT-11+CF/5-FU組的緩解率達40%,高于CPT-11+PDD組。TTP,中位生存期和1年生存率均有利于CPT-11+CF/5-FU組。CPT-11+CF/5-FU組引起較多的腹瀉,而CPT-11+PDD組中性粒細胞減少的發(fā)生率較高。隨后一個Ⅲ期臨床研究比較了選擇的試驗方案CPT-11加靜脈滴注5-FU和亞葉酸鈣與5-FU聯(lián)合PDD治療晚期胃癌的療效,該研究目前已入組了337例患者,其結果將最近公布。因此,CPT-11+CF/5-FU和CPT-11+PDD兩個方案都將進入Ⅲ期隨機對比研究,以進一步評價其優(yōu)勢。另一項Ⅲ期臨床研究比較CPT-11+CF/5-FU與PF方案(5-FU和PDD)治療晚期胃癌的療效,目前正在進行中。另外,CPT-11聯(lián)合PDD的方案在局部晚期胃癌的新輔助治療中也已顯示出良好的前景。以CPT-11+LF、PDD+LF和LF與作為晚期胃癌一線治療的Ⅱ期隨機對照研究,有效率分別為40%vs.27%vs.13%,MST分別為11.3vs.9.5vs.6.8個月,中位PFS分別為6.7vs.4.9vs.3.2個月,其中CPT-11+LF結果令人鼓舞?？傊?歐美的Ⅱ期臨床研究表明CPT-11+CF/5-FU方案一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的療效和耐受性均好,值得進一步開展Ⅲ期研究。Peeters等報告,應用FOLFIRI方案治療復治的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和賁門癌,共入組38例,中位年齡62歲,共完成283周期化療,平均1～31周期,中位6個周期。33例可評價療效,3例PR,15例SD,DCR30.3%,中位腫瘤生長控制時間(mediantimeoftumourgrowthcontrol)為8.3個月(5.8～13.4個月);中位TTP3.7個月(0.5～13.4個月)。38例可評價毒性反應,嚴重的藥物相關不良事件(3/4度)罕見,中性粒細胞減少癥<1%,疲乏<1%,且不影響繼續(xù)化療。與先前的化療相比較,患者的體力狀態(tài)比較好。Fazio應用FOLFIRI方案治療對于含PDD方案耐藥的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌27例,在可以評價的26例患者中,也取得了5例PR,9例SD;其中4例SD>4個月。僅4例發(fā)生3/4度毒性,其中2例為粒細胞減少?？梢钥闯鯢OLFIRI方案作為含PDD方案耐藥的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的二線治療很有希望,值得進一步研究。Bamias等應用CPT-11+MMC方案治療了晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和結腸癌40例,CPT-11125mg/m2靜脈滴注d1;MMC5mg/m2靜脈滴注d1;q2w。結果:ORR12.5%,其中5例PR(12.5%),22例SD(55%),13例PD(32.5%);中位PFS5個月,MST8個月;1年生存率21.9%。主要毒性有腹瀉25%,粒細胞減少12.5%,其中3/4度毒性僅7.5%。無治療相關死亡或住院治療。Giuliani等也報道了CPT-11聯(lián)合MMC方案治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和結腸癌的研究:CPT-11150mg/m2(如年齡>70歲,120mg/m2)靜脈滴注,d1,d8;MMC5mg/m2靜脈滴注d1;q4w。共29例患者,24例可以評價的患者中,ORR41%,其中1例CR(4%),9例PR(37%),4例SD(17%),10例PD(42%);DCR58%;中位TTP5個月,MST10+個月。主要不良反應:3/4度白細胞減少4%,粒細胞減少17%,9例(37.5%)需要應用G-CSF;貧血4%,惡心嘔吐4%,沒有出現(xiàn)3/4度腹瀉。提示CPT-11+MMC方案治療復治的晚期胃腸癌療效較好,耐受性良好。由于DTX和CPT-11都是治療晚期胃癌具有良好活性的細胞毒藥物,有學者進行了隨機的Ⅱ期臨床研究,CPT-11/5-FU,DTX/PDD或DTX/5-FU/PDD治療晚期胃癌均顯示了卓越的療效。盡管還沒有Ⅲ期臨床研究的結果,CPT-11/DTX的聯(lián)合已經(jīng)是一個有效的晚期胃癌治療方案。2003年美國ASCO年會上,曾報道DTX+CPT-11與DTX+5-FU比較的Ⅱ期隨機試驗,RR分別37.5%vs.37.3%,中位TIP分別為3.8vs.4.4個月,MST為9vs.9.4個月。雖然兩方案無統(tǒng)計學上的顯著差異,但由于前者為不含鉑類方案,毒性可控和耐受良好,故DTX+CPT-11和DTX+5-FU方案已為晚期胃癌的化療提供了新的選擇。2005年ASCO年會上,Dank曾經(jīng)報告CPT-11聯(lián)合5-FU治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗,333例晚期胃癌隨機進入含CPT-11方案組170例(CPT-1180mg/m2,CF500mg/m2,5-FU2000mg/m2持續(xù)靜脈滴注,qw×6w)和PF方案組163例(PDD100mg/m2d1,5-FU1000mg/m2d1～d5,q4w),結果RR分別為31.8%(54例)和25.8%(42例);TTP分別為5.0和4.2個月(P=0.088);TTF分別為4.0和3.4個月(P=0.002);但OS分別為9.0和8.7個月(P=0.53),即加上CPT-11生存優(yōu)勢不明顯,這說明還需要進一步研究?；熉?lián)合分子靶向治療是未來一個重要的研究方向。2006年42屆ASCO年會上Shah等報道了CPT-11+PDD聯(lián)合貝伐單抗(Avastin)治療胃癌及賁門癌Ⅱ期臨床研究,47例初治的晚期胃癌或賁門癌患者入組接受治療:Avastin15mg/kg,d1,CPT-1165mg/m2,d1、d8,PDD35mg/m2,d1、d8;q3w。結果中位TTP為9.9個月,中位生存期為12.6個月,33例可以評價,RR為66.7%,并且和CPT-11及PDD相關的不良反應并沒有明顯增加,與Avastin相關的不良反應主要有2例胃穿孔、1例直腸瘺、2例心血管事件(1例心肌缺血和1例心臟射血分數(shù)降低)和10例高血壓,雖然所有的胃癌都未行手術切除,但也只有1例出現(xiàn)消化道出血。作者認為加用Avastin后,CPT-11聯(lián)合PDD治療胃癌的有效率和生存期都明顯改善,強烈推薦進一步的Ⅲ期研究。從以上多項Ⅱ期以及個別Ⅲ期臨床研究結果可以看出,如果劑量強度和密度適當,CPT-11/PDD,CPT-11/5-FU/CF(尤其是FOLFIRI方案)以及CPT-11/MMC方案的療效和安全性都比較好,患者可以耐受,但是目前尚缺乏更多的Ⅲ期臨床試驗資料,應該進一步積極研究;同時,如果進一步聯(lián)合新一代分子靶向治療藥物,將有可能使得晚期胃癌的療效再上一個臺階。5.4非血液學毒性反應Xeloda單藥一線治療晚期胃癌的有效率為24%,聯(lián)合用藥多是結合PDD,組成XP方案。XP方案一線治療晚期胃癌Ⅱ期研究中,即Xeloda1250mg/m2,分為兩次口服,d1～d14,q3w;PDD60mg/m2,靜脈滴注,d1,q3w,結果:RR為54.8%,中位TTP6.3個月,MST10.1個月,1年生存率45.8%(95%CI:30.7%～60.9%)。金懋林曾報告了評價Xeloda聯(lián)合PDD方案對國人晚期胃癌患者的療效和安全性的研究,共130例,采取Xeloda1000mg/m2,分為兩次口服,d1～d14,q3w;PDD20mg/(m2·d),d1～d5,q3w;結果:CR8%,PR37%,SD39%,PD16%,RR45%,有關的TTP和生存期仍在觀察;未見4度毒副反應,3度不良反應發(fā)生率<5%。因此認為Xeloda聯(lián)合PDD方案對于國人晚期胃癌患者是有效率較高的方案,安全性也較高,正在積累更多病例和長時間隨診。2006年第42屆ACSO會上,Kang報道了一項包括中國在內(nèi)的多國、多中心隨Ⅲ期臨床研究,比較了XP方案與5-FU/PDD(FP)方案一線治療晚期胃癌的療效及安全性。對初治的晚期胃癌患者隨機給予XP方案(Xeloda1000mg/m2,分為兩次口服,d1～d14;PDD,80mg/m2,靜脈滴注,d1;q3w)或FP方案(5-FU800mg/m2,持續(xù)靜脈滴注,d1～d5;PDD,80mg/m2,靜脈滴注,d1;q3w)?；颊咭恢苯邮苤委熤敝良膊∵M展或出現(xiàn)不能耐受毒性反應為止。自2003年3月～2005年1月,在13個國家的46個中心總共入組了316例,兩組患者的年齡、性別和一般狀況評分匹配良好,中位化療5個周期,中位隨訪22.1個月;主要觀察指標為PFS。經(jīng)COX分析顯示,XP組和FP組PFS分別為5.6個月和5個月,OS分別為10.5個月和9.3個月,XP組總有效率顯著優(yōu)于FP組(41%vs.29%,P=0.03)。本項研究表明,XP方案的PFS不低于FP,總緩解率明顯優(yōu)于FP,兩方案的安全性相似;并且Xeloda可以減少住院時間和簡化方案,應該成為進展期胃癌治療的新選擇。至于Xeloda聯(lián)合OXA(XELOX或LX)方案,Petrvic在2003ASCO年會報告用于晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的二線治療,獲得RR23.5%。我們曾經(jīng)報告采用LX方案(Xeloda1250mg/m2,分為兩次口服,d1～d14;L-OHP85mg/m2,靜脈滴注,d1、d15;q28d)二線治療晚期胃癌24例,結果獲得CR2例,PR5例,NC10例和PD7例,RR為29.2%;TTP2～18個月,中位TTP5個月;緩解期4～14個月,中位緩解期8個月。毒性反應主要是骨髓抑制和惡心嘔吐,可以防治和逆轉(zhuǎn)。2006年ASCO年會上,Park報告對XELOX方案(OXA130mg/m2靜脈滴注,d1,Xeloda1000mg/m2,分兩次口服,d1～d14;q3w)一線治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床研究,54例中,RR為63%,其中2例CR,32例PR;隨訪13個月后,中位PFS為5.8個月,中位OS為11.9個月。治療耐受性良好,最常見血液系統(tǒng)不良反應為貧血(70%),4例發(fā)生3/4度白細胞減少,4例患者出現(xiàn)3度血小板減少伴3級消化道出血,3/4度以上非血液學毒性反應罕見,1例患者死于治療相關的4度中性粒細胞減少性膿毒癥。以上研究結果表明XELOX對晚期胃癌有效率高且耐受性良好,值得進一步的Ⅲ期研究。2004年40屆ASCO年會上,Kang等采用Xeloda+Taxol方案(Xeloda825mg/m2,分兩次口服,d1～d14;Taxol175mg/m2靜脈滴注,d1;q3w)一線治療晚期胃癌40例,33例可評價,結果PR18例,SD9例和PD6例,RR為52.9%;中位TTP5.3個月,MST14.6個月,主要的毒副反應為骨髓抑制,3/4度占41.1%,還有手足綜合征11.8%。Kim應用TX方案(Xeloda1000mg/m2,分兩次口服,d1～d14;DTX36mg/m2靜脈滴注,d1、d8;q3w)一線治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌,55例中RR40.4%,中位TTP4.5個月,MST12個月,主要的毒副反應為骨髓抑制,3/4度占36.4%,5例有發(fā)熱。2006年42屆ASCO年會上,德國學者報道一項治療轉(zhuǎn)移性/局部晚期胃癌的前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究,方案為:Xeloda2000mg/m2,分兩次口服,d1～d14;DTX75mg/m2靜脈滴注,d1;q3w。研究第一階段已有40例患者入選,平均年齡61歲,38例患者可評價客觀有效率,RR為55.3%,其中1例CR(2.6%),20例PR(52.6%),14例(36.8%)SD。TTP為5.5個月,MST為9.5個月。因骨髓抑制明顯,DTX與Xeloda劑量達到研究設計的比率分別為45%和55%,所以在進行第二階段研究時將劑量進行了調(diào)整,降低DTX(60mg/m2)與Xeloda(1600mg/m2)劑量以提高方案耐受性,目前已有8例患者入組。研究初步結果表明,Xeloda聯(lián)合DTX方案的療效好,耐受性尚好,進行適當調(diào)整后可能進一步降低不良反應發(fā)生率。可見Xeloda聯(lián)合紫杉類藥物治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌有效率高,耐受性較好。前面提到,DCF方案對于轉(zhuǎn)移性胃癌具有很高療效的同時,不良反應特別是血液學毒性也很大,所以研究者希望通過最新的組合以期達到高效、低毒的效果。一項Ⅰ期臨床研究評估了DTX/OXA/Xeloda(TOX)三聯(lián)方案治療轉(zhuǎn)移性胃癌的安全性及可行性及最大耐受劑量(MTD)、劑量限制性毒性(DLT)。14例患者入選,平均年齡64歲,分別接受4個劑量組治療:DTX35～40mg/m2,OXA70mg/m2,d1、d8;Xeloda800～1000mg/m2,分兩次口服,d1～d14;q3w。將第1組劑量(DTX35mg/m2,OXA70mg/m2,Xeloda800mg/m2)作為最大耐受劑量,共入選12例患者,在10例可評估患者中,3例為PR,4例為SD;中位PFS為3.9個月。另外一項Ⅰ期研究表明,此三藥聯(lián)合推薦劑量為OXA50mg/m2;DTX35mg/m2,d1、d8;Xeloda750mg/m2,分兩次口服,d1～d14;q3w。這些研究初步療效令人鼓舞,有必要進行Ⅱ期臨床研究。在三藥聯(lián)合化療中,2006年ASCO年會上Cunningham新報道了英國的一項Ⅲ期隨機、多中心臨床研究REAL-2,它采用了2×2正交設計,以ECF方案為參考方案評價新藥奧沙利鉑(O)、卡培他濱(X)在晚期食管癌、胃癌一線治療中的療效,試圖闡明Xeloda能否取代5-FU或PDD;同時,OXA能否取代PDD治療食管癌、賁門癌和胃癌。該試驗從61個中心共隨機入組了1002例患者,均是經(jīng)病理學檢查確診的食管、賁門癌或胃的腺癌、鱗癌或未分化癌;隨機接受ECF、EOF、ECX或EOX四個化療方案之一。劑量:E-ADM(E)50mg/m2,PDD(C)60mg/m2,OXA(O)130mg/m2,靜脈滴注,q3w;5-FU(F)200mg/m2,靜脈滴注qd,Xeloda(X)625mg/m2分兩次口服d1～d14;治療8周期。各組人口學特征匹配良好,中位隨訪了17.1個月,觀察的主要終點指標是總生存期(OS),結果見表3。在3/4級以上毒性反應中,ECF、EOF、ECX和EOX4組中性粒細胞減少發(fā)生率分別為41%、42%、46%和48%。EOX組較ECF組有顯著生存優(yōu)勢(MST分別為11.2vs.9.9個月,P=0.025)。本項研究結果顯示,EOX方案的療效最好,其次為ECX方案;含Xeloda方案的1年生存率和總生存期不低于含5-FU方案,Xeloda可以在食管癌、賁門癌和胃癌治療中取代5-FU;含OXA方案的療效也不低于含PDD方案,OXA可以在治療中取代PDD。從這些臨床研究的結果來看,Xeloda是一個安全有效的、能夠與其他藥物聯(lián)合應用的理想藥物,對老年患者同樣耐受性良好。Xeloda二聯(lián)及三聯(lián)方案對晚期胃癌顯示了非常好的療效及安全性,目前韓國已經(jīng)批準其用于晚期胃癌的治療。5.5-tf/環(huán)類/pdd的死亡率分析比較的化療方案包括:5-FU/PDD/蒽環(huán)類vs.5-FU/PDD、5-FU/蒽環(huán)類/PDDvs.5-FU/蒽環(huán)類和含CPT-11方案vs.不含CPT-11方案。5-FU/PDD/蒽環(huán)類與5-FU/PDD比較以及5-FU/蒽環(huán)類/PDD與5-FU/蒽環(huán)類比較結果表明:含5-FU、蒽環(huán)類和PDD的聯(lián)合化療方案有明顯的生存受益;與5-FU/PDD方案相比,5-FU/PDD/蒽環(huán)類方案降低死亡風險23%(HR0.77;95%CI0.62～0.95);與5-FU/蒽環(huán)類方案相比,5-FU/蒽環(huán)類/PDD降低死亡風險17%(HR0.83;95%CI0.76～0.91)。另外,使用靜脈推注的5-FU比靜脈滴注的5-FU治療相關死亡率高(3.3%vs.0.6%,P=0.285)。分析結果還顯示:含CPT-11方案與不含CPT-11方案相比,死亡風險降低12%(HR0.88;95%CI0.73～1.06),治療相關的死亡率分別是0.7%和2.6%(P=0.166)。作者的結論:(1)含5-FU/蒽環(huán)類/PDD三藥方案比PDD/5-FU方案或蒽環(huán)類/5-FU方案生存受益更好;(2)三藥聯(lián)合方案中,ECF(EADM、PDD和5-FU)方案的耐受性最好;(3)與PDD/5-FU方案相比,該Meta分析所收集的含CPT-11的方案似無更好的生存優(yōu)勢。今年3月3日,美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(NCCN)新發(fā)表了《NCCN胃癌指南2006.V1.0版》,集中反映了美國對胃癌臨床研究的最新進展。該指南認為:目前晚期胃癌化療推薦使用以PDD、5-FU(包括Xeloda)、OXA、CPT-11和紫杉類藥物為基礎的化療方案以及ECF方案,同時有許多聯(lián)合化療方案正在Ⅲ期臨床試驗中。而2006年ASCO年會上公布了3項非常重要的Ⅲ期臨床研究結果,令人振奮,可以期待著在不久的將來,能夠找到廣泛認可的晚期胃癌的一線標準方案。6肺癌的治療將成為臨床研究的重點之一綜上所述,在過去的10多年間,胃癌的化療已經(jīng)引起臨床腫瘤學界的重視,特別是最近3年里,晚期胃癌的化療已經(jīng)取得了長足的進步:(1)5-FU和/或PDD仍然是胃癌化療的基礎,而E-ADM也是非常好的基本藥物。PF和ECF方案的毒性較低,經(jīng)濟條件比較好,適當?shù)母牧歼€可以提高療效。(2)以紫杉類藥物、OXA、CPT-11或Xeloda為主的新一代聯(lián)合化療可以提高晚期胃癌的客觀緩解率,減輕臨床癥狀,改善QOL,生存期也有所延長,業(yè)已成為主流方案。這些新一代方案中,DCF方案的RR≥40%,已經(jīng)為FDA新批準和列入NCCN新版指南中,并正在積極探索用于術前新輔助化療和術后的輔助化療;而EOX方案療效和安全性均好,必將成為優(yōu)選方案。(3)雖然目前晚期胃癌的化療仍然缺乏一致公認的“金標準”方案,但是近3年來有關研究的確取得了顯著的進步,甚至可以說超過了過去30年的發(fā)展總和;特別是2005和2006年兩屆ASCO年會上公布的若干項晚期胃癌化療的多中心Ⅲ期臨床研究結果,設計嚴謹,結論可信,令人鼓舞,因此,可以認為將很快就能找到廣泛認可的一線標準方