惡性纖維組織細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展

惡性纖維組織細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展

惡意纖維組織瘤（mfh）是由成纖維細(xì)胞細(xì)胞和組織細(xì)胞細(xì)胞組成的主要成分。還有不同數(shù)量的單核和各種細(xì)的e-電子郵件。包括?！就ㄓ嵶髡吆喗椤抗任墓?男,河北保定人,博士,副教授,碩士生導(dǎo)師,主要從事骨與軟組織腫瘤發(fā)病機制的分子生物學(xué)研究工作。Tel:86-451-85555801E-mail:guwenguang@胞、黃色瘤細(xì)胞和炎癥細(xì)胞組成的多形性肉瘤,腫瘤無明確分化的特征,常局灶性出現(xiàn)席紋狀或車輪狀結(jié)構(gòu)。MFH自20世紀(jì)60年代中期被發(fā)現(xiàn)命名以來,一直成為研究和爭論的焦點。MFH曾被認(rèn)為是成人最常見的骨與軟組織腫瘤,然而其診斷受到很多學(xué)者的質(zhì)疑。該組腫瘤的異質(zhì)性顯著,病理學(xué)上與其他腫瘤有很多重疊,是否能成為獨立的疾病類型受到很大質(zhì)疑。新版WHO軟組織腫瘤分類重新整理了MFH的概念,認(rèn)為MFH的本質(zhì)是組織學(xué)來源及分化方向仍不明確的未分化多形性肉瘤(undifferentiatedpleomorphicsarcoma,UPS)。本研究簡要地回顧分析MFH的分類、組織學(xué)來源、病理學(xué)特點、治療手段和預(yù)后及其相關(guān)因素。1mfh各亞型間的分型MFH的5種組織學(xué)亞型在20世紀(jì)70~80年代被確立,隨后由于人們對MFH各亞型研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)這5種亞型之間異型性顯著,其是否屬于同一疾病范疇受到質(zhì)疑。新版WHO軟組織腫瘤分類已經(jīng)對MFH進(jìn)行了重新分類(表1)。1.1組織學(xué)染色該組織學(xué)亞型最為多見,占MFH的60%~70%。席紋狀-多形性MFH多發(fā)生于深層軟組織,腫塊常伴有壞死。因席紋狀-多形性的組織結(jié)構(gòu)在其他肉瘤和非肉瘤腫瘤中也很常見,席紋狀-多形性MFH應(yīng)是一個排除性診斷。2002年新版WHO軟組織腫瘤分類將席紋狀-多形性MFH重新命名為(高級別)未分化肉瘤,仍歸屬于纖維組織細(xì)胞性腫瘤行列。1.2he-n或be,ke該組織學(xué)亞型占MFH的10%~20%。黏液性MFH分為低中高3個級別,以低級別的黏液性MFH最為常見。其典型的形態(tài)是黏液基質(zhì)里含有彎曲的薄壁血管,腫瘤細(xì)胞呈星形、伸長的梭形以及含有不典型深染的胞核,多發(fā)生于四肢皮下。為了突出黏液性MFH的成纖維細(xì)胞特性,以及其特殊的形態(tài)結(jié)構(gòu)和良好的預(yù)后,新版WHO將其重新命名為黏液纖維肉瘤,并從MFH中移除,歸屬于成纖維細(xì)胞性/成肌纖維細(xì)胞性腫瘤。1.3細(xì)胞性mfh的顯微結(jié)構(gòu)該組織學(xué)亞型約占MFH的10%。巨細(xì)胞性MFH典型的顯微結(jié)構(gòu)是大量的多核巨細(xì)胞,多呈破骨細(xì)胞樣。新版WHO將其命名為未分化肉瘤伴巨細(xì)胞。1.4顯微結(jié)構(gòu)分型該組織學(xué)亞型較少見,約占MFH的5%。其典型的顯微結(jié)構(gòu)是梭形細(xì)胞、黃色瘤細(xì)胞間有大量的炎性細(xì)胞浸潤。炎性MFH多發(fā)生于腹膜后,預(yù)后較其他分型差。新版WHO將其重新命名為未分化肉瘤伴明顯炎癥。1.5mfh-后等諸多方面的嵌入血管瘤樣MFH的組織形態(tài)、發(fā)病年齡、轉(zhuǎn)移率以及預(yù)后等諸多方面都與MFH的其他分型有很大差異,因此已將其從MFH里移除。新版WHO將其命名為血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤,歸屬于不能確定分化方向的腫瘤。2mfh的起源及其在組織中的應(yīng)用關(guān)于MFH組織學(xué)起源的爭論已經(jīng)進(jìn)行了近半個世紀(jì),目前關(guān)于MFH組織學(xué)起源的討論主要集中在組織細(xì)胞起源學(xué)說、成纖維細(xì)胞起源學(xué)說和原始間充質(zhì)細(xì)胞起源學(xué)說。早期學(xué)者結(jié)合細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織培養(yǎng)觀察推測,MFH可能來源于組織細(xì)胞并具有“兼性成纖維細(xì)胞”特性的理論,經(jīng)電鏡、免疫組織化學(xué)法以及分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),其不具有組織細(xì)胞特異性標(biāo)志,因此這一理論已經(jīng)基本被摒棄。越來越多的研究者認(rèn)為,MFH起源于成纖維細(xì)胞或原始的間充質(zhì)細(xì)胞可能性更大一些。Yamatea等研究發(fā)現(xiàn),很多未分化腫瘤與MFH有著相似的形態(tài)結(jié)構(gòu),并以此提出MFH的病理學(xué)形態(tài)為很多其他軟組織腫瘤所共有,MFH可能是未分化軟組織腫瘤進(jìn)展的最終共同途徑的假說。這一假說得到很多國內(nèi)研究者的支持,他們認(rèn)為這一假說可以解釋:1)MFH在免疫組織化學(xué)、細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞遺傳學(xué)上的異質(zhì)性;2)MFH患者臨床表現(xiàn)的多樣性和預(yù)后的巨大差異。然而,目前尚沒有充分的研究結(jié)果和證據(jù)證明上述學(xué)說正確與否。因此,2002新版WHO在骨與軟組織的分類中維持了將MFH歸為“纖維組織細(xì)胞樣腫瘤”的觀點。近年來隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,對MFH基因遺傳學(xué)的研究越來越多。但這些研究結(jié)果差別很大,有的結(jié)果甚至截然相反,具目前文獻(xiàn)報道,MFH基因遺傳學(xué)結(jié)果多樣,染色體核型復(fù)雜,比較基因組雜交(CGH)也在多條染色體上發(fā)現(xiàn)異常。3以電鏡技術(shù)和臨床技術(shù)為主隨著各種診斷技術(shù)的不斷發(fā)展,MFH的診斷不僅要依靠形態(tài)學(xué)鑒別,免疫組織化學(xué)以及電鏡技術(shù)等的應(yīng)用也是必不可少的。MFH各種亞型的病理學(xué)表型差異較大,異質(zhì)性明顯。3.1mfh的結(jié)構(gòu)及酶組織化學(xué)特征檢測席紋狀-多形性MFH是MFH中的原型和最常見的一種。大多數(shù)發(fā)生在肢體的深部組織,腫瘤可很大,灰白的魚肉樣組織,切面可以有出血壞死。高度多形性的瘤細(xì)胞和席紋狀的生長方式是其最重要的2個鏡下特征。而炎癥細(xì)胞成分,如淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞則往往混雜于其瘤細(xì)胞之中。還可以見到灶狀的骨化生和軟骨形成。電鏡下,MFH是由類似于成纖維細(xì)胞、成肌纖維細(xì)胞、組織細(xì)胞和原始間葉細(xì)胞等細(xì)胞混合組成,部分細(xì)胞內(nèi)可見由密集的波浪形成原纖維所構(gòu)成的特殊核內(nèi)包含體。MFH細(xì)胞對Vimentin、AAT、ACT、CD68、鐵蛋白以及血漿酶原Ⅷ常呈陽性反應(yīng)。采用標(biāo)準(zhǔn)的酶組織化學(xué)方法可以檢測出MFH中含有各種溶酶體酶,部分MFH細(xì)胞還可呈現(xiàn)角蛋白的陽性反應(yīng)。然而,應(yīng)當(dāng)指出的是,這些抗體都不屬于組織細(xì)胞特異性的抗體。3.2脂肪瘤的概念,其大重黏液型MFH大體呈黏液樣,與黏液型脂肪肉瘤相似。鏡下,由于其含有豐富的酸性黏多糖基質(zhì),且富含血管,并具有類似脂肪母細(xì)胞的細(xì)胞,因而它也像是脂肪肉瘤。然而,它們之間的區(qū)別卻在于:此瘤的其他部分具有典型的MFH區(qū)域,且沒有真正的脂肪母細(xì)胞,因脂肪母細(xì)胞胞質(zhì)的空泡所含的是中性脂肪而不是酸性黏多糖。此外,兩者在電鏡下也存在著一些差別。3.3含破骨巨細(xì)胞的細(xì)胞巨細(xì)胞型MFH瘤體切面常見出血壞死,早期診斷的巨細(xì)胞型MFH,通過重新評估其多為含巨細(xì)胞豐富的骨肉瘤,含破骨巨細(xì)胞反應(yīng)的平滑肌肉瘤和含巨細(xì)胞豐富的退行性癌。多核巨細(xì)胞是其鏡下的主要特征,這些巨細(xì)胞與破骨細(xì)胞很相似,但它們的核要比破骨細(xì)胞更高級且不伴有類骨質(zhì)形成現(xiàn)象。由于缺乏免疫組織化學(xué)方面的研究,所以巨細(xì)胞型MFH尚缺乏特異的免疫學(xué)標(biāo)志。3.4炎癥mfh炎性MFH瘤體切面多呈黃色,常與去分化脂肪肉瘤相混淆。鏡下,中性粒細(xì)胞志淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞廣泛而強烈的炎性浸潤為其重要特征。3.5血管瘤樣本mfh血管瘤樣MFH常見于兒童及青少年,鏡下多呈良性表現(xiàn)、嗜酸性的圓形/梭形瘤細(xì)胞呈輪狀或束狀排列,多形性少見。4治療方法4.1腹膜后mfh的處理腫瘤切除術(shù)是所有軟組織腫瘤的主要治療手段。對于MFH而言,手術(shù)切除的范圍尚存在爭議。四肢的MFH,截肢術(shù)是大多數(shù)外科醫(yī)生普遍采用的術(shù)式,但是研究發(fā)現(xiàn),行截肢術(shù)的患者與行肢體保留術(shù)患者相比,其5年的總生存率和無瘤生存率未見改善。腹膜后MFH的處理原則與其他腹膜后肉瘤一樣,由于瘤體的位置和大小因素,腹膜后MFH很難被徹底切除。據(jù)此,Alessandra等提出,最大限度保留功能的同時行根治性切除(R0)并且切緣陰性是較合適的切除范圍。切除瘤體邊緣未受累組織2cm是比較安全的做法,由于鄰近神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)等因素?zé)o法實現(xiàn)切除未受累組織2cm要求的,可考慮行輔助放射治療。4.2兩組療效對比放射治療已成為手術(shù)治療MFH時,無法完全切除或不能保證切緣陰性的情況下重要的輔助治療手段。多個研究結(jié)果顯示,手術(shù)治療輔助放射治療手段(術(shù)前或術(shù)后)與單純手術(shù)治療手段相比,患者的局部復(fù)發(fā)率得到明顯改善,但是無瘤生存率與總生存率未見明顯差異。O’Sullivan等的研究結(jié)果顯示,術(shù)前行放射治療與術(shù)后行放射治療相比患者的總生存率有所改善(P=0.048),損傷合并癥有所增加。術(shù)后輔助放射治療,組織纖維化、關(guān)節(jié)僵硬以及水腫等現(xiàn)象較為常見。輔助放射治療的射線劑量為50~60Gy,一般認(rèn)為60Gy為標(biāo)準(zhǔn)的治療劑量。雖然輔助放射治療手段可以降低局部復(fù)發(fā)率,但是有研究結(jié)果顯示,行R1切除輔助放射治療的患者與單純R0切除的患者相比局部復(fù)發(fā)率仍較高。4.3mfh化療藥物的應(yīng)用價值和應(yīng)用風(fēng)險輔助化學(xué)治療手段在橫紋肌肉瘤、骨肉瘤以及尤文氏肉瘤的治療中已取得良好效果,但是在其他成人軟組織腫瘤中的應(yīng)用價值尚存在質(zhì)疑。由于MFH患者多發(fā)生于中老年人,應(yīng)用化療藥物的風(fēng)險高,療效尚未肯定,所以大大限制了化療藥物在MFH患者中的應(yīng)用。目前,常用的化療藥物是多柔比星和異磷酰胺,多用于MFH已有轉(zhuǎn)移的患者。兩藥聯(lián)合應(yīng)用的患者應(yīng)答率要強于單獨使用[(17%~33%)vs(55%~66%)]的患者,用藥風(fēng)險亦隨之增加。5mfh患者預(yù)后的影響因素早期研究結(jié)果顯示,MFH患者的預(yù)后結(jié)果差別較大,基于MFH的異質(zhì)性顯著,影響預(yù)后的因素亦多樣化?，F(xiàn)有的關(guān)于MFH預(yù)后研究結(jié)果顯示,MFH患者5年無瘤生存率為39%~64%,5年總生存率為50%~70%。年齡≥50歲、瘤體≥5cm、組織學(xué)級別高以及確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差。多變量分析結(jié)果顯示,腫瘤部位較深與組織學(xué)分級≥Ⅲ或Ⅳ(依據(jù)AJCC腫瘤分期)是獨立的高風(fēng)險因素。腹膜后MFH預(yù)后較其他部位MFH差。此外,諸如腫瘤的分化程度、病理類型以及治療方式等因素也與患者的預(yù)后相關(guān)。近年來,隨著對MFH研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)MFH諸多分子水平的表達(dá)差異與其預(yù)后密切相關(guān)。Matsuo等研究發(fā)現(xiàn),在端粒延長替代機制陰性的MFH患者中,端粒酶的表達(dá)與不良預(yù)后呈正相關(guān)(P=0.0027);Carneiro等認(rèn)為,18q22缺失的患者預(yù)后較差;Weng等的研究結(jié)果顯示,17q增加的患者無瘤生存率升高和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低。6mfh的發(fā)病機制和組織學(xué)來源研究MFH是中老