藥理學(xué)課件：抗帕金森病藥

第十七章抗帕金森病藥1817年，倫敦醫(yī)生J.Parkinson首次報(bào)告了癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、行動(dòng)遲緩的疾病。帕金森病又稱震顫麻痹，是常見的退行性疾病，多在60歲左右發(fā)病。起病隱蔽，癥狀逐漸發(fā)展，可導(dǎo)致生活不能自理。65歲以上中老年人發(fā)病率1.7%。帕金森?。≒akinson’sdisease，PD）帕金森病典型癥狀靜止震顫（肢體顫抖）肌肉僵直（肌張力提高）行動(dòng)遲緩（姿勢(shì)步態(tài)異常）典型癥狀

靜止震顫、肌肉僵直、行動(dòng)遲緩。其它癥狀面容呆滯，靜止時(shí)震顫嚴(yán)重，常有數(shù)錢樣動(dòng)作，運(yùn)動(dòng)時(shí)稍減輕；植物神經(jīng)功能障礙；智力減退，癡呆，記憶障礙等。帕金森病癥狀帕金森病發(fā)病原因遺傳動(dòng)脈硬化、腦炎后遺癥、顱腦損傷

Mn2+、Co2+等化學(xué)物質(zhì)中毒利血平及抗精神病藥的不良反應(yīng)帕金森病是錐體外系功能障礙引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。病變部位在黑質(zhì)-紋狀體。帕金森病發(fā)病原因遺傳動(dòng)脈硬化、腦炎后遺癥、顱腦損傷

Mn2+、Co2+等化學(xué)物質(zhì)中毒利血平及抗精神病藥的不良反應(yīng)帕金森病是錐體外系功能障礙引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。病變部位在黑質(zhì)-紋狀體。錐體外系錐體外系的結(jié)構(gòu)：包括大腦皮質(zhì)、紋狀體、背側(cè)丘腦、底丘腦、中腦頂蓋、紅核、黑質(zhì)、腦橋核、前庭核、小腦和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。錐體外系的功能：通過多個(gè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的環(huán)路調(diào)節(jié)肌張力，協(xié)調(diào)肌肉運(yùn)動(dòng)，維持體態(tài)姿勢(shì)平衡，使軀體能夠精細(xì)而隨意的活動(dòng)。

多巴胺（DA）通路

遞質(zhì)為DA，DA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)，起始于中腦黑質(zhì)，終于紋狀體，稱黑質(zhì)-紋狀體通路。膽堿能（ACh）通路

遞質(zhì)為ACh，ACh是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性遞質(zhì)，起始于蒼白球，連接大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)及運(yùn)動(dòng)前區(qū)，至丘腦底核和中腦核。γ-氨基丁酸（GABA）通路

遞質(zhì)為GABA，GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)。錐體外系的重要通路黑質(zhì)-紋狀體的位置蒼白球-丘腦底核的位置發(fā)病機(jī)制DA在中腦黑質(zhì)色素細(xì)胞中合成，沿黑質(zhì)-紋狀體通路輸送到紋狀體神經(jīng)末梢內(nèi)的囊泡中儲(chǔ)存。正常時(shí)，DA-ACh處于平衡狀態(tài)。帕金森病患者黑質(zhì)病變，DA合成減少，以致紋狀體內(nèi)DA顯著下降，導(dǎo)致腦內(nèi)DA-ACh平衡失調(diào)。DA功能低下，ACh占優(yōu)勢(shì)。

發(fā)病機(jī)制DopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholineDopamineAcetylcholineAcetylcholine正常時(shí)，DA-ACh處于平衡狀態(tài)。發(fā)病時(shí)，DA合成減少，ACh占優(yōu)勢(shì)。DA-ACh理論實(shí)驗(yàn)證據(jù)

證實(shí)DA

和Ach

引發(fā)帕金森病帕金森病患者死后，腦內(nèi)DA含量低于正常人，約為5-15%。耗竭腦內(nèi)的DA或阻斷DA-R（氯丙嗪）可引發(fā)帕金森病。提高腦內(nèi)DA含量，肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀緩解。注入ACh至紋狀體，靜止震顫癥狀加重，再注入M受體阻斷藥，震顫癥狀緩解。帕金森病應(yīng)該怎樣治療？思考：可否直接口服DA治療？帕金森病應(yīng)該怎樣治療？思考：可否直接口服DA治療？

不可以，DA無法通過血腦屏障，可用DA前體抗帕金森病藥種類擬多巴胺藥

1.DA前體藥：

左旋多巴（levodopa,L-dopa）

2.左旋多巴增效藥：卡比多巴

3.DA-R激動(dòng)藥：溴隱亭

4.促DA釋放藥：金剛烷胺

5.單胺氧化酶（MAO-B）抑制藥：司來吉蘭抗膽堿藥

苯海索左旋多巴COMT甲基轉(zhuǎn)移酶MAO單胺氧化酶COMT甲基轉(zhuǎn)移酶MAO單胺氧化酶左旋多巴（levodopa,L-dopa）

酪氨酸

左旋多巴

DA

DA-β羥化酶單胺氧化酶-B(MAO-B)NA降解多巴脫羧酶左旋多巴-體內(nèi)過程左旋多巴口服后30-50%到達(dá)全身循環(huán)，其中僅1%能進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為DA。其余99%留在外周，一部分被代謝，另一部分在外周轉(zhuǎn)變?yōu)镈A，產(chǎn)生不良反應(yīng)?；殓R像的左旋乳酸和右旋乳酸

思考：右旋多巴治療帕金森??？左旋多巴-作用機(jī)理一、治療帕金森病對(duì)抗精神病藥（氯丙嗪）引起的帕金森綜合征無效。原因是氯丙嗪阻斷了DA-R，應(yīng)用苯海索治療。起效慢，2-3周見效，1-6月達(dá)最大療效，作用持久無耐藥性，但3-5年后療效降低。對(duì)靜止震顫療效差，對(duì)肌肉僵直及行動(dòng)遲緩效果好。對(duì)癥狀輕及年輕者效果好，對(duì)重癥及年老者療效差。原因：重癥及年老患者的DA神經(jīng)元已經(jīng)嚴(yán)重變性，殘存功能無幾，無法將左旋多巴轉(zhuǎn)化為DA。左旋多巴-臨床應(yīng)用左旋多巴-臨床應(yīng)用二、治療肝昏迷肝昏迷：

肝功能異常導(dǎo)致的腦昏迷，又稱肝性腦病。

肝氧化解毒

肝功能正常Pro代謝苯乙胺

肝功能異常苯乙醇胺、羥苯乙醇胺（結(jié)構(gòu)與NA相似，偽遞質(zhì)）

競(jìng)爭性結(jié)合NA受體（NA功能失效）昏迷

二、治療肝昏迷治療原理：

左旋多巴

DANA（對(duì)抗偽遞質(zhì)）恢復(fù)NA活性心血管功能恢復(fù)，蘇醒問題：左旋多巴是否可以改善肝功能？左旋多巴-臨床應(yīng)用多巴脫羧酶多巴脫羧酶左旋多巴-不良反應(yīng)早期

1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲低下等2.心血管反應(yīng)：體位性低血壓，心律失常長期

3.不自主異常運(yùn)動(dòng)張口吐舌、做鬼臉、擠眉弄眼、“開-關(guān)現(xiàn)象”。50-80%患者發(fā)生，療程越長發(fā)生率越高。4.精神障礙激動(dòng)不安、焦慮失眠、幻覺、躁狂、妄想等。左旋多巴-藥物相互作用1.

不與吩噻嗪類藥和利血平合用吩噻嗪類抗精神病藥氯丙嗪可阻斷中樞DA-R，利血平可耗竭中樞多巴。2.可與外周多巴胺受體阻斷劑合用多潘立酮為外周多巴胺受體阻斷劑，不能進(jìn)入中樞，合用可減少外周不良反應(yīng)。左旋多巴-藥物相互作用3.可與

MAO-B抑制劑合用

MAO-B抑制劑可減少左旋多巴降解，增強(qiáng)左旋多巴療效。不與MAO-A抑制劑合用

MAO-A抑制劑可減少NA代謝，使血中NA增高，血壓升高，產(chǎn)生高血壓危象。4.不與

VB6合用

VB6是外周多巴脫羧酶的輔酶，促進(jìn)左旋多巴的外周脫羧，外周DA生成增多，不良反應(yīng)增多。思考：是否可以與外周多巴脫羧酶抑制劑合用？MAO-A抑制劑和MAO-B抑制劑對(duì)左旋多巴的作用卡比多巴carbidopa特點(diǎn)

多巴脫羧酶抑制劑。

不能通過血腦屏障，僅在外周發(fā)揮作用。單獨(dú)使用無效，與左旋多巴1:10劑量合用。

抑制左旋多巴在外周脫羧，使左旋多巴更多進(jìn)入中樞，在中樞生成多巴胺發(fā)揮作用。增加左旋多巴療效，減少不良反應(yīng)?？ū榷喟投喟桶蜂咫[亭

（bromocriptine，溴麥角隱亭）特點(diǎn)DA-R激動(dòng)劑。用于左旋多巴治療失敗或不能耐受的患者。與復(fù)方多巴合用。不良反應(yīng)主要為精神異常。金剛烷胺

amantadine作用機(jī)制促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)末梢釋放DA。（主）抑制神經(jīng)末梢對(duì)DA的再攝取。直接激動(dòng)DA-R?？鼓憠A作用。金剛烷胺amantadine

特點(diǎn)療效小于左旋多巴，大于抗膽堿藥。對(duì)各型震顫麻痹均有緩解作用。起效快，使用數(shù)日達(dá)最大療效，但作用不持久，4-8周療效下降。與苯海索和復(fù)方多巴合用有協(xié)同作用。不良反應(yīng)少，偶見精神異常。有抗病毒作用。司來吉蘭

selegiline

作用機(jī)制單胺氧化酶-B（MAO-B）抑制劑，減少腦內(nèi)DA降解。臨床應(yīng)用

與復(fù)方多巴合用有協(xié)同作用，單獨(dú)使用作用弱。苯海索

（trihexyphenidyl，安坦）特點(diǎn)為抗膽堿藥。對(duì)震顫效果好，對(duì)肌肉僵直、行作遲緩效果差。與復(fù)方多巴合用有協(xié)同作用。不良反應(yīng)為口干、瞳孔散大、心動(dòng)過速、便秘、尿潴留及精神障礙等。不可突