南方醫(yī)科大學(xué)

PAGE南方醫(yī)科大學(xué)教案2006—2007學(xué)年春季學(xué)期所在單位藥學(xué)院系、教研室藥物化學(xué)課程名稱天然藥物化學(xué)授課對象2004級藥學(xué)專業(yè)本科生授課教師謝揚(yáng)職稱副教授教材名稱天然藥物化學(xué)教案首頁授課題目第二章糖和苷（2）授課形式講授授課時(shí)間2007.3.26授課學(xué)時(shí)2教學(xué)目的與要求1、掌握苷的溶解度與分子結(jié)構(gòu)的內(nèi)在聯(lián)系，檢識糖、苷類化合物反應(yīng)機(jī)理與應(yīng)用；

2、掌握苷鍵的裂解的反應(yīng)機(jī)理及其應(yīng)用；基本內(nèi)容1、羥基反應(yīng)2、酸催化水解3、乙酰解反應(yīng)4、堿催化水解和β消除反應(yīng)

4、酶催化水解重點(diǎn)難點(diǎn)酸催化水解,（重點(diǎn)）2、乙酰解（難點(diǎn)）主要教學(xué)媒體主要外語詞匯Peelingreaction;Acetolysis;Hakomori有關(guān)本內(nèi)容的新進(jìn)展主要參考資料或相關(guān)網(wǎng)站《天然藥物化學(xué)學(xué)習(xí)指導(dǎo)》(人民衛(wèi)生出版社)，吳繼洲主編。系、教研室審查意見課后體會(huì)教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分配和媒體選擇三、羥基反應(yīng)概述：1、糖與苷的羥基反應(yīng)包括：醚化、酯化、縮醛（縮酮）化以及硼酸絡(luò)合反應(yīng)等。2、糖與苷中羥基的活潑順序?yàn)椋喊肟s醛羥基>伯羥基>C2-OH（因?yàn)榘肟s醛羥基與伯羥基處于末端，空間上較為有利；C2-OH則受到羰基誘導(dǎo)效應(yīng)的影響，酸性有所增強(qiáng)。）3、在環(huán)狀椅式結(jié)構(gòu)中，e-OH比a-OH活潑。醚化反應(yīng)：1、包括甲醚化、三甲基硅醚化和三苯甲醚化等2、甲醚化常用方法：①Haworth法(不常用)：以硫酸二甲酯做試劑，在濃NaOH（30%）中進(jìn)行。缺點(diǎn)：要獲得全甲醚化產(chǎn)物需要反復(fù)進(jìn)行多次（6~8次）反應(yīng)。是否已經(jīng)全甲醚化了，可以用IR測試直至無-OH吸收峰為止。如果控制反應(yīng)的摩爾比為糖：硫酸二甲酯=1：1，則可獲得糖的甲苷。全甲醚化產(chǎn)物產(chǎn)物除苷鍵上甲氧基之外，其余的甲醚對稀酸稀堿都很穩(wěn)定，須用濃HI或HBr才能使之裂解。②Purdic法：以碘甲烷做試劑，Ag2O做催化劑。該法比Haworth法甲醚化能力強(qiáng)。但要獲得全甲醚化產(chǎn)物仍需要反復(fù)進(jìn)行多次反應(yīng)?！秉c(diǎn)：該法只能用于苷，不宜用于還原糖（即有C1-OH的糖）的甲醚化，因Ag2O有氧化作用，可使C1-OH氧化?！鵎ohn法是基于Purdic法的改良，不同點(diǎn)在于所用溶劑為DNF（二甲基甲酰胺），其甲醚化能力有所增強(qiáng)。③Hakomori法（箱守法）：以NaH與CH3I做試劑，二甲基亞砜（DMSO）做溶劑。反應(yīng)機(jī)理為：氧負(fù)離子二甲亞砜陰碳離子氧負(fù)離子二甲亞砜陰碳離子教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分配和媒體選擇優(yōu)點(diǎn)：一次反應(yīng)即可獲得全甲醚化產(chǎn)物，反應(yīng)速度大大加快。該法甲醚化能力最強(qiáng)，后處理相對簡單，是最常用的甲醚化方法。缺點(diǎn)：NaH具有較強(qiáng)的還原能力，可能會(huì)使某些基團(tuán)發(fā)生還原反應(yīng)。④重氮甲烷法（CH2N2）樣品+CH2N2/Et2O+MeOH→部分甲基化該法適合于含-COOH、-CHO的糖類化合物的部分甲醚化過程。●①~③法中都使用了堿做催化劑，這不但不適合于羧基的甲醚化，而且在甲醚化過程中灰引起酯鍵與酯苷鍵的斷裂?！裼苽涮桥c苷類物質(zhì)的部分甲醚化產(chǎn)物，必須將不需要醚化的羥基先進(jìn)行保護(hù)，待醚化反應(yīng)結(jié)束后再脫除保護(hù)基。3、三苯甲醚化：※如使用三苯甲氯在吡啶溶液中進(jìn)行反應(yīng)，可制得三苯甲醚等（伯羥基的反應(yīng)速度比仲羥基快多了！）。本法可用于C6或C5伯羥基的保護(hù)，其脫除保護(hù)基也很方便，只要在HBr的醋酸溶液中室溫下放置即可。（二）酰化反應(yīng)（酯化反應(yīng)）1、常用酰化反應(yīng)：乙?；c甲苯磺?；?、羥基活性與甲基化反應(yīng)相同（C1-OH、C6-OH、C3最難），主要發(fā)生在C1與C6上。3、由于C2位取代后，引起空間障礙，使得C3-OH最難被?；?。4、磺酸酯水解時(shí)常引起羥基的構(gòu)型發(fā)生改變，當(dāng)存在游離羥基時(shí)，常常生成三元或五元環(huán)。5、乙酰化反應(yīng)特點(diǎn)：乙?；磻?yīng)在糖與苷的分離、鑒定和合成中最常用；乙?；磻?yīng)條件：溶劑為醋酐，催化劑多為吡啶、氯化鋅等，室溫下放置即可得到全乙酰化產(chǎn)物。糖的乙?；磻?yīng)沒有選擇性，但是催化劑的不同對乙?；a(chǎn)物的端基異構(gòu)現(xiàn)象有影響。6、利用酰化反應(yīng)可判斷糖上-OH數(shù)目、保護(hù)-OH等。（三）縮醛化與縮酮化反應(yīng)1、概念：酮或醛在脫水劑存在下可與具有適當(dāng)空間位置的多元醇的二個(gè)羥基形成環(huán)狀縮酮（ketal）和縮醛（acetal）。2、常用的脫水劑：礦酸、無水ZnCl2、無水CuSO4等常用的多元醇：鄰二醇、1，3-二醇等3、酮類易與順鄰二醇羥基生成五元環(huán)狀物；醛類易與1,3-二醇羥基生成六元環(huán)狀物。教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分配和媒體選擇4、縮酮和縮醛衍生物性質(zhì)：對堿穩(wěn)定，對酸不穩(wěn)定。5、縮酮和縮醛反應(yīng)的作用：作為某些羥基的保護(hù)劑；例如：制備3-O-甲基葡萄糖的反應(yīng)利用縮酮和縮醛反應(yīng)來推測結(jié)構(gòu)中有無順鄰二醇羥基或1,3-二醇羥基結(jié)構(gòu)。6、丙酮與鄰二醇羥基生成的五元環(huán)狀縮酮稱為異丙叉衍生物，即丙酮加成物。游離糖在生成異丙叉衍生物過程中，其氧環(huán)的大小可隨之改變。這說明當(dāng)單糖制成縮醛或縮酮之后，氧環(huán)大小不一定和原來的游離糖相同。例如：當(dāng)糖具有順鄰-OH時(shí)，保留吡喃糖結(jié)構(gòu)而當(dāng)糖結(jié)構(gòu)中無順鄰-OH時(shí)，則易轉(zhuǎn)變?yōu)檫秽墙Y(jié)構(gòu)。教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分配和媒體選擇7、糖與苯甲醛生成的六元環(huán)狀縮醛稱為苯甲叉衍生物①吡喃糖與與苯甲醛生成的苯甲叉衍生物有順式反式兩種，順式有兩種構(gòu)象，其中順式又有O-內(nèi)位和H-內(nèi)位兩種?！鵒-內(nèi)位為C1式構(gòu)象—較穩(wěn)定；H-內(nèi)位為1C式構(gòu)象—穩(wěn)定性差②在反式苯甲叉衍生物中，雖然也導(dǎo)入了一個(gè)受性碳原子，由于苯基必須處于e鍵上（苯基基團(tuán)較大！），而且糖的氧環(huán)構(gòu)象也不能改變，否則C4-OH與C5-CH2OH將由e,e鍵變成a,a鍵，造成兩環(huán)無法駢合，故反式苯甲叉衍生物無異構(gòu)體。8、縮酮和縮醛反應(yīng)尚可用于確定苷元與糖、糖與糖之間的連接位置例如確定苷元與糖、糖與糖之間的連接位置方法如下：可將糖進(jìn)行-OH保護(hù)后，經(jīng)水解，再通過光譜分析，游離-OH為糖與糖與苷元的連接位置。（四）硼酸的絡(luò)合反應(yīng)1、概述：糖與苷的鄰二羥基可與許多試劑生成絡(luò)合物，借生成絡(luò)合物的某些理化性質(zhì)的改變，可以用于糖、苷等化合物的分離、鑒定和構(gòu)型的推定。2、上述試劑包括：硼酸、鉬酸、銅氨離子、堿土金屬等。3、硼酸H3BO3是一種弱酸，它能與具有適當(dāng)空間位置的二羥基（1，2或1，3）結(jié)合形成五元或六元環(huán)狀絡(luò)合物。由于絡(luò)合物的形成，硼酸的酸性和導(dǎo)電性均增加。4、硼酸絡(luò)合反應(yīng)分二步進(jìn)行①先生成1：1的絡(luò)合物，它不穩(wěn)定易失水而成平面形的中性酯（Ⅰ）。教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分配和媒體選擇②二個(gè)-OH位置適宜，則繼續(xù)生成2：1的螺環(huán)狀絡(luò)合物，該絡(luò)合物四面體結(jié)構(gòu)固定，酸性與導(dǎo)電性都有很大的增加，在溶液中完全電離，呈強(qiáng)酸性。以上I、II、III三種絡(luò)合物狀態(tài)在硼酸溶液中同時(shí)存在，彼此處于平衡狀態(tài)。如硼酸量大時(shí)，I式占優(yōu)。5、硼酸絡(luò)合反應(yīng)對二羥基位置的空間要求⑴對于開鏈化合物：碳鏈上-OH越多，越易造成有利位置，越利于與硼酸的絡(luò)合。⑵環(huán)上的二-OH：※芳環(huán)-OH——鄰位易，間、對位次之；※五元、六元脂環(huán)——順鄰二-OH易絡(luò)合，反式鄰二-OH不作用；※α-羥酸（HO-C-COOH）可絡(luò)合（-COOH水化成-C(OH)3后再絡(luò)合）；β-羥酸無作用。6、糖、苷類化合物與硼酸發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)的難易性呋喃糖苷>五碳醛糖>六碳醛糖>吡喃糖苷（六碳醛糖形成呋喃環(huán)的位阻較大）7、硼酸絡(luò)合反應(yīng)的應(yīng)用①絡(luò)合后，原來的中性變?yōu)樗嵝?，因此可進(jìn)行酸堿中和滴定；②由于羥基所處位置與空間結(jié)構(gòu)的不同，與硼酸形成絡(luò)合物的能力就不同，故可通過離子交換、電泳、硅膠（在硅膠中摻雜硼砂）等色譜方法進(jìn)行分離與鑒定。第四節(jié)苷鍵的裂解概述：研究苷類的化學(xué)結(jié)構(gòu)，必須了解苷元結(jié)構(gòu)、糖的組成、糖和糖的連接方式，以及苷元和糖的連接方式等。為此必先使用某種方法使苷鍵切斷。苷鍵的裂解按照裂解的程度可分為全裂解與部分裂解。部分裂解所用的試劑有：8%~10%甲酸、40~50%醋酸等；部分裂解所用的方法有兩種分類方法：均相水解與雙均相水解；酸催化水解、堿催化水解、酶解、乙酰解、過碘酸裂解等教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分配和媒體選擇一、酸催化水解反應(yīng)1、苷鍵性質(zhì)：苷鍵屬于半縮醛結(jié)構(gòu)，對堿穩(wěn)定，易為稀酸催化水解。2、酸催化水解常用試劑：水或稀醇3、酸催化水解常用催化劑：稀鹽酸、稀硫酸、乙酸與甲酸等。4、酸催化水解反應(yīng)機(jī)理：苷鍵原子先質(zhì)子化，然后斷鍵生成陽碳離子（糖基正離子）或半椅型的中間體，該中間體在水中溶劑化而成糖，并釋放出催化劑質(zhì)子。。++反應(yīng)機(jī)制表明：苷原子的堿度，亦即苷原子上的電子云密度，以及它的空間環(huán)境，對水解難易有很大關(guān)系。5、酸水解的規(guī)律：⑴不同苷原子，酸水解順序（從易到難）為：N>O>S>C即：C-苷最難水解，N-苷水解最容易（這與堿性比較完全一致）。⑵呋喃糖苷較吡喃糖苷易水解。因五元呋喃環(huán)為平面結(jié)構(gòu)，各取代基處在重疊位置比較擁擠，水解時(shí)形成的中間體可使擁擠程度有所改善，環(huán)張力減小，故有利于水解?！秽擒蛰^吡喃糖苷水解速度大50~100倍（如：果糖是多糖中水解最快的?。?。⑶酮糖較醛糖易水解酮糖多為呋喃結(jié)構(gòu)，而且酮糖端基碳原子上有-CH2OH大基團(tuán)取代，水解反應(yīng)可使張力減小。⑷吡喃糖苷中：①吡喃環(huán)C5上取代基越大越難水解（對質(zhì)子進(jìn)攻苷鍵造成一定的位阻），水解速度為：五碳糖>甲基五碳糖>六碳糖>七碳糖②當(dāng)吡喃環(huán)C5上連有-COOH取代時(shí)，因誘導(dǎo)使苷原子電子密度降低，故糖醛酸最難水解。教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分配和媒體選擇⑸有氨基取代的糖較-OH糖難水解，-OH糖又較去氧糖難水解。2,6-二去氧糖>2-去氧糖>6-去氧糖>2-羥基糖>2-氨基糖※因?yàn)榱u基與氨基可與苷鍵原子爭奪質(zhì)子，且其質(zhì)子化后將使端基C原子的電子云密度下降，不利于苷鍵原子的質(zhì)子化※當(dāng)羥基與氨基乙?；螅庾兊帽容^容易，因?yàn)樯鲜鲎饔孟Я?。⑹芳香屬苷較脂肪屬苷易水解。通常：酚苷（如蒽醌苷）>醇苷（如萜苷、甾苷等）原因分析：酚苷元部分有芳環(huán)結(jié)構(gòu)，對苷鍵原子具有一定的供電作用，而脂肪屬苷元?jiǎng)t無供電結(jié)構(gòu)。⑺苷元為小基團(tuán)——橫鍵的苷鍵比豎鍵易水解，即e>a※原因分析：橫鍵上的原子易于質(zhì)子化。苷元為大基團(tuán)——豎鍵的苷鍵比橫鍵易水解，即a>e原因分析：苷元較大時(shí)，其空間因素占主導(dǎo)地位，苷元的脫去有利于中間體的穩(wěn)定性。⑻若N-苷處于酰胺或嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)中，此時(shí)因N原子已經(jīng)幾乎沒有堿性，故這種N-苷就很難水解了。例如：朱砂蓮苷不能被10%HCl水解，只有在朱砂蓮苷先被LiAlH4還原成叔胺后，才能被1mol/LHCl水解成朱砂蓮苷元-朱砂蓮素（p78）.6、酸水解催化反應(yīng)的應(yīng)用強(qiáng)酸條件下，苷水解后得到糖與苷元（其結(jié)構(gòu)容易被強(qiáng)酸破壞?。蝗跛釛l件下，苷水解后得到糖與次級苷，這可用于糖的連接順序的測定；7、用甲醇水解的方法，可以確定糖在苷中氧環(huán)的大小。※通常在天然糖苷中，通常果糖與核糖是呋喃型的，葡萄糖、甘露糖與半乳糖是吡喃型的，阿拉伯糖二者皆有可能。苷在酸催化下水解反應(yīng)生成的糖是游離型的，無法確定糖在苷中氧環(huán)的大小。如以甲醇對苷進(jìn)行水解，生成的是糖的甲苷（非游離的糖?。?。而呋喃型糖甲苷與吡喃型糖甲苷的色譜行為不同，可資辨別。8、苷元對酸不穩(wěn)定時(shí)，可采用雙相水解法保護(hù)苷元。即在水解液中加入與水互不相溶的有機(jī)溶劑如苯、二氧六環(huán)等，使水解后的苷元立有機(jī)即進(jìn)入相，避免苷元長時(shí)間與酸的接觸。例如：仙客來皂苷元的制備就是一個(gè)典型實(shí)驗(yàn)（見p79）.教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分配和媒體選擇二、乙酰解反應(yīng)1．常用試劑：醋酐與酸[如：H2SO4、HClO4、CF3COOH或Lewis酸（ZnCl2、BF3）]等。2．反應(yīng)條件：一般在室溫下放置數(shù)天即可。3．反應(yīng)機(jī)理：與酸催化水解相似，以CH3CO+（即乙?；?，Ac）為進(jìn)攻基團(tuán)。4．反應(yīng)速率：⑴苷鍵鄰位有電負(fù)性強(qiáng)的基團(tuán)（如環(huán)氧基）或苷鍵鄰位羥基能乙酰時(shí)，由于強(qiáng)的誘導(dǎo)效應(yīng)致使苷鍵裂解反應(yīng)變慢。⑵β-苷鍵葡萄糖雙糖乙酰解的反應(yīng)速率（從易到難）：（1→6）>>（1→4）>（1→3）>（1→2）5、乙酰解反應(yīng)特點(diǎn)：反應(yīng)條件溫和，操作簡便；可開裂部分苷鍵，得到單糖、低聚糖及苷元的?；铮挥袝r(shí)會(huì)發(fā)生糖的端基異構(gòu)化。6、用途⑴?；梢员Ｗo(hù)苷元上的-OH，使苷元增加親脂性，可用于提純和鑒定。⑵乙酰解法可以開裂一部分苷鍵而保留另一部分苷鍵。教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分配和媒體選擇三、堿催化水解和β消除反應(yīng)1、一般苷鍵對稀堿是穩(wěn)定的，但某些特殊的苷如酯苷、酚苷、烯醇苷、β-吸電子基取代的苷則易為堿所水解。具體化合物有：4-羥基香豆素苷、水楊苷、靛苷等。反應(yīng)機(jī)理：由于酚苷中的芳環(huán)具有一定的吸電作用，使糖端基碳上的H的酸性增強(qiáng)，有利于OH-的進(jìn)攻；形成正碳離子后，芳環(huán)對苷鍵原子又具有一定的供電作用，有利于正碳離子的穩(wěn)定，所以酚苷可被堿水解。對于酚苷與酯苷，當(dāng)C2-OH與苷鍵成順式時(shí)，產(chǎn)物反應(yīng)較難，產(chǎn)物為正常的糖；當(dāng)C2-OH與苷鍵成反式時(shí)水解較易，其產(chǎn)物為1,6-葡萄糖酐；※1,6-葡萄糖酐的生成可能是發(fā)生了兩次Walden轉(zhuǎn)換的結(jié)果。利用水解產(chǎn)物可判斷苷鍵構(gòu)型4、β-消除反應(yīng)：(1)概念：苷鍵的β-位有吸電子基團(tuán)者，可使苷元α-位氫活化，在堿液中與苷鍵起消除反應(yīng)而開裂苷鍵，此反應(yīng)被稱為β-消除反應(yīng)。例如：藏紅花苦苷就可發(fā)生β-消除反應(yīng)而使苷鍵斷裂。（2）剝落反應(yīng)：在1→3或1→4連接的聚糖中，還原端的游離醛（或酮）能活化鄰位氫而與3-O-或4-O-苷鍵起消除反應(yīng)。這樣堿就能使多糖還原端的單糖逐個(gè)被剝落，對非還原端則無影響。剝落所生成的產(chǎn)物是—α-羥基糖酸（3-脫氧糖酸）（書中有錯(cuò)p82）。教學(xué)過程教學(xué)內(nèi)容時(shí)間分配和媒體選擇（3）用途：可從多糖剝落反應(yīng)生成的糖酸中了解還原糖的取代方式。3-O-代的糖可形成—3-脫氧糖酸；4-O-代的糖可形成—3-脫氧-2-羥甲基糖酸。二