病毒性肺炎治療進(jìn)展全文

病毒性肺炎治療進(jìn)展(全文)摘要近年來(lái)，病毒作為社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的重要病原體越來(lái)越受到關(guān)注,在我國(guó)，病毒性肺炎約占CAP的27.5%~39.2%,其中流感病毒最常見(jiàn)，屬于RNA病毒,其它RNA病毒重要涉及副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、鼻病毒等，而DNA病毒重要涉及腺病毒、皰疹病毒，如單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等。然而，針對(duì)這些病毒的有效抗病毒藥較少，本文綜述近年來(lái)除冠狀病毒外的其它抗病毒藥品方面的研究進(jìn)展,方便協(xié)助臨床診療。病毒作為社區(qū)獲得性肺炎(Communityacquiredpneumonia,CAP)的重要病原體越來(lái)越受到關(guān)注，最新的研究表明，現(xiàn)在病毒性肺炎約占中國(guó)CAP的27.5%~39.2%[11在病毒感染所致的CAP中,流感病毒(28.4%)是最常見(jiàn)的病原，另首先是呼吸道合胞病毒(3.6%)、腺病毒(3.3%\人冠狀病毒(3.0%\副流感病毒(2.2%)、人鼻病毒(1.8%)和人偏肺病毒(1.5%)[2L與細(xì)菌性肺炎不同，現(xiàn)在有效的抗病毒藥品較少，在治療方面,仍多以對(duì)癥解決為主?，F(xiàn)在，大多數(shù)抗病毒藥品的研發(fā)都取決于病毒體本身的構(gòu)造以及其與宿主細(xì)胞結(jié)合并進(jìn)入宿主細(xì)胞的病理生理機(jī)制。另外，病毒中和抗體也是一種合CMV表面的糖蛋白復(fù)合物,進(jìn)而克制其進(jìn)入宿主細(xì)胞，也含有治療CMV感染的潛力［66,67L而病毒特異性抗體則可誘導(dǎo)CMV血清陽(yáng)性個(gè)體的自體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞識(shí)別和殺死潛伏感染的單核細(xì)胞,也是一種抗CMV感染候選治療辦法［68L此夕卜，馬利巴韋，一種苯并咪哩核昔，每天2次最少400mg劑量給藥時(shí)含有與VGCV相似的抗CMV血癥的功效,且對(duì)現(xiàn)有抗病毒藥品難治或耐藥的CMV感染有效，含有治療多耐藥CMV感染的潛力［69,70L總之，病毒性肺炎發(fā)病率逐年升高，人們對(duì)于病毒性肺炎關(guān)注度逐年上升,但對(duì)病毒性肺炎的研究尚有許多未知，治療方面仍大多以支持對(duì)癥治療為主，特效抗病毒藥品仍舊匱乏，抗病毒藥品亟待發(fā)展。研發(fā)的方向，DNA聚合酶和RNA聚合酶則分別是DNA和RNA病毒研發(fā)抗病毒藥品的特殊位點(diǎn)。根據(jù)抗病毒藥品的作用機(jī)制,可將病毒性肺炎的抗病毒藥品分為：無(wú)環(huán)鳥(niǎo)昔類(lèi)似物（阿昔洛韋、更昔洛韋等）,無(wú)環(huán)核昔磷酸脂類(lèi)似物（西多福韋、布林西多福韋等），進(jìn)入克制劑（帕利珠單抗等單克隆抗體）,病毒聚合酶克制劑（巴洛沙韋、利巴韋林等）,神經(jīng)氨酸酶克制劑（奧司他韋、帕拉米韋等）等類(lèi)別［31本文綜述了除冠狀病毒外的其它病毒性肺炎中抗病毒藥品研究進(jìn)展,方便提高病毒性肺炎診療認(rèn)識(shí)?！?、流感病毒感染與副流感病毒感染流感病毒感染：在中國(guó),引發(fā)CAP的病毒中，流感病毒是最常見(jiàn)的病毒［1L其是一種正黏病毒科的RNA病毒，可編碼血凝素（HA\神經(jīng)氨酸酶（NA）、M2在內(nèi)的多個(gè)蛋白，現(xiàn)在抗病毒藥品的研發(fā)也重要是集中于這些位點(diǎn)［4L長(zhǎng)久以來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（foodanddrugadministration,FDA）同意的抗流感抗病毒藥品為M2離子通道阻滯劑和神經(jīng)氨酸酶克制劑（NAI\M2離子通道阻滯劑能夠通過(guò)阻斷M2離子通道的質(zhì)子傳導(dǎo)性來(lái)制止病毒核糖核蛋白在細(xì)胞質(zhì)中的傳遞，從而克制病毒復(fù)制，但已證明在流行的甲型流感病毒株中對(duì)全部M2克制劑含有廣泛耐藥性，已不建議將該類(lèi)藥品用于防治流感［5L現(xiàn)在，F(xiàn)DA推薦的抗流感病毒藥品是NAI（奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋）和病毒聚合酶克制劑（巴洛沙韋XNAI重要通過(guò)與流感病毒的NA結(jié)合并制止其裂解，從而干擾子代流感病毒從受感染宿主細(xì)胞中釋放，從而起到抗病毒作用。除了FDA同意用于抗流感病毒感染的NAI外,其它的某些NAI也可用于治療流感病毒感染。拉尼米韋(R-125489),一種長(zhǎng)效NAI,能克制涉及耐奧司他韋病毒在內(nèi)的多個(gè)流感病毒的NA活性,可有效治療涉及由耐奧司他韋病毒引發(fā)的流感，并可作為流感暴露后的防止方法(單次給藥40mg或每天吸入20mg一次，持續(xù)2d),現(xiàn)在已在日本獲準(zhǔn)用于治療和防止流感病毒感染［6,7L其前藥CS-8958,通過(guò)鼻內(nèi)給藥后，可在氣管和肺中轉(zhuǎn)化為R-125489,可單一使用作為治療流感病毒感染的藥品［6L另外，病毒聚合酶克制劑巴洛沙韋(S-033188),可通過(guò)選擇性克制位于流感病毒的PA亞基中的cap-依賴(lài)性核酸內(nèi)切酶(CEN)活性來(lái)克制病毒RNA轉(zhuǎn)錄而起抗病毒作用，對(duì)涉及NAI耐藥的多個(gè)亞型的流感病毒株都有效，已在日本被同意用于治療流感病毒感染［8,9L單一劑量巴洛沙韋可用于流感患者家庭接觸者的流感暴露后的防止，也能用于改善高危流感門(mén)診患者的流感癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生并加緊臨床康復(fù)［10,111FDA同意其用于治療12歲及以上人群流感病毒感染的治療或暴露后的防止，給藥劑量為：體重＜80kg,—次40mg;體重＞80kg,—次80mgoAL-794也可選擇性地結(jié)合流感病毒PA亞基的核酸內(nèi)切酶構(gòu)造域，通過(guò)抑制流感病毒的內(nèi)切酶活性而起到抗病毒作用，可通過(guò)口服給藥(150mg/次，2次/d，持續(xù)5d),含有治療流感病毒感染的潛力［12,13L而法匹拉韋(T-705)則是選擇性克制流感病毒的RNA依賴(lài)性RNA聚合酶,對(duì)涉及NAI有抗性的多個(gè)流感病毒都有效果,在流感危重患者的治療中耐受性良好［14,15L硝哩尼特則是靶向病毒HA的成熟來(lái)克制流感病毒復(fù)

制，其新型衍生物含有更強(qiáng)的抗流感潛力，甚至對(duì)耐奧司他韋的病毒株有效，可與其它一線(xiàn)抗流感藥品協(xié)同使用［16L另外，輸注恢復(fù)期血漿以及單克隆抗體也是一種治療策山口?？沽鞲胁《境硗?，輸注恢復(fù)期血漿以及單克隆抗體也是一種治療策山口?？沽鞲胁《境庖哽o脈注射免疫球蛋白（流感癥狀出現(xiàn)的5d內(nèi)使用）在治療嚴(yán)重的流感病毒感染的患者時(shí)，能夠減少患者的病死率，但不推薦用于治療甲型流感住院患者［17,18］o而MHAA4549A、MEDI8852、VIS410.MHAB5553A等單克隆抗體則可與流感病毒的HA的高度保守的莖區(qū)結(jié)合，通過(guò)一系列機(jī)制克制病毒的復(fù)制，也有治療流感病毒感染的潛力［19,20,21,221副流感病毒（PIV）感染：PIV是副黏病毒科家族的單鏈包膜RNA病毒,其負(fù)鏈RNA編碼涉及融合糖蛋白（F）,血凝素神經(jīng)氨酸酶糖蛋白（HN）和RNA聚合酶（L）在內(nèi)的多個(gè)必需蛋白［23L其感染細(xì)胞的第一步是通過(guò)HN與細(xì)胞表面含唾液酸的受體分子互相作用而與靶細(xì)胞結(jié)合接著,在F蛋白介導(dǎo)下,病毒包膜與細(xì)胞的質(zhì)膜相融合，釋放出核衣殼進(jìn)入受體細(xì)胞從而感染宿主細(xì)胞［23］。DAS181,一種唾液酸酶融合蛋白,可通過(guò)去除病毒受體表面的唾液酸，避免病毒附著和進(jìn)入宿主細(xì)胞，對(duì)人副流感病毒（HPIV）的重要臨床分離株有效,其對(duì)輕度至中度缺氧的嚴(yán)重免疫功效低下患者的PIV感染有潛在的治療益處,當(dāng)使用劑量為每天20mg時(shí),使用時(shí)間不適宜超出7d［24,25LBCX2798為PIV的HN的有效抑制劑，在體外實(shí)驗(yàn)中，感染PIV前防止性鼻內(nèi)給藥時(shí)，可對(duì)受到PIV致命感染的小鼠有保護(hù)作用，其二氟衍生物能誘導(dǎo)更持久的HN克制，也含有治療HPIV感染的潛力［26L此夕卜，針對(duì)HPIVF蛋白的C端七肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域(HRC)設(shè)計(jì)的脂肽衍生物是一種新的治療方略［271VIQKI(來(lái)源于HPIVF蛋白的HRC衍生的脂肽)及其衍生物能與HPIVF蛋白的N端七肽重復(fù)域(HRN)結(jié)合，從而制止病毒進(jìn)入所需的天然HRN-HRC互相作用，有效地克制了HPIV的感染,含有成為治療HPIV感染的單一治療劑的前景［27,28L二、其它RNA病毒有關(guān)藥品呼吸道合胞病毒(RSV)感染:RSV是一種非分段負(fù)義單鏈RNA病毒,其可編碼多個(gè)蛋白質(zhì),其中G蛋白在宿主細(xì)胞附著中起作用,F蛋白負(fù)責(zé)融合和細(xì)胞進(jìn)入［29L在RSV的治療上，霧化利巴韋林可在早期防止呼吸道感染，減少RSV肺炎患者的病死率［301帕利珠單抗(MEDI-493),一種針對(duì)RSVF蛋白的單克隆抗體，1998年開(kāi)始被FDA同意用于防止高危嬰幼兒RSV引發(fā)的嚴(yán)重下呼吸道感染，美國(guó)一項(xiàng)的指南重新修正了其使用范疇，建議1歲下列的嬰幼兒最多予以5個(gè)月的防止給藥劑量(每次劑量15mg/kg,每月1次)［311莫他珠單抗(MEDI-524),MEDI-493衍生的二代單克隆抗體，也對(duì)治療RSV感染有效［32］0MEDI-493和MEDI-524不影響病毒的附著或出芽,重要通過(guò)阻斷病毒-細(xì)胞和細(xì)胞-細(xì)胞融合來(lái)中和RSV［32J,有研究表明，MEDI-524與RSVF蛋白的結(jié)合能力比MEDI-493強(qiáng)70倍，并且在體外對(duì)RSV的中和作用是MEDI-493的20倍且其弓I起復(fù)發(fā)性喘息的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于MEDI-493,故有學(xué)者認(rèn)為NEDI-524在RSV感染的防治中能夠取代MEDI-493［33,34LPresatovir(GS-5806\RV521、JNJ-53718678.ALX-0171等藥品也可靶向作用于F蛋白，通過(guò)克制病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的融合來(lái)阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，能夠減少RSV的病毒載量和臨床疾病的嚴(yán)重程度,都含有治療RSV感染的潛力［35,36,37,38L人偏肺病毒(HMPV)感染:HMPV是一種負(fù)義非節(jié)段RNA病毒,目前并沒(méi)有針對(duì)HMPV的特異性抗病毒藥。有案例表明，使用靜脈注射利巴韋林或與免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用的方案可成功治療HMPV肺炎［391但是，近來(lái)的研究表明，單獨(dú)口服利巴韋林或聯(lián)合應(yīng)用免疫球蛋白治療HMPV患者，并不能使其獲益［40L故利巴韋林的真實(shí)療效還需進(jìn)一步確認(rèn)。蛋白酶激活受體1(PAR1)在感染HMPV的小鼠中通過(guò)凝血酶依賴(lài)性機(jī)制對(duì)宿主不利，而其拮抗劑則可通過(guò)減少肺部炎癥、下調(diào)促炎細(xì)胞因子水平等機(jī)制使得感染HMPV的小鼠臨床癥狀改善，對(duì)治療HMPV感染有益［41,42L因此，PAR1拮抗劑和凝血酶克制劑或許能夠作為治療HMPV感染的一種新的研究方向。SPINT2,一種蛋白酶克制劑，能有效地限制了HMPV的裂解激活，含有作為新型廣譜抗病毒藥品的強(qiáng)大潛力［431此夕卜,靶向融合(F)蛋白的中和抗體也是一種治療方略［441鼻病毒(RV)感染：RV屬于腸道病毒屬,是無(wú)包膜單鏈正鏈RNA病毒，現(xiàn)在，在研發(fā)抗RV的藥品時(shí)，RV的衣殼蛋白是一種重要的研究方向,普可那利及阿立酮的衍生物即是作為病毒衣殼功效克制劑，可通過(guò)與病毒衣殼的疏水口袋結(jié)合，誘導(dǎo)構(gòu)象變化，從而增加病毒體的穩(wěn)定性，使得病毒無(wú)法附著到宿主細(xì)胞，并干擾其與細(xì)胞受體的互相作用，制止RV進(jìn)入宿主細(xì)胞,起到抗病毒作用［451此夕卜，3C蛋白酶（可在病毒復(fù)制過(guò)程中切割病毒多聚蛋白，并協(xié)助病毒逃離宿主免疫系統(tǒng)）也是抗RV藥品研發(fā)的一種重要位點(diǎn)［46L蘆平曲韋及其衍生物,即是作為3C蛋白酶的廣譜克制劑,對(duì)多個(gè)HRV血清型以及某些其它小核糖核酸病毒顯示出抗病毒活性［461此夕卜,在低球蛋白血癥并發(fā)RV感染的患者中,用聚乙二醇化干擾素房口利巴韋林聯(lián)合治療可減少RV滴度［47L潑尼松龍治療對(duì)就診時(shí)病毒載量高的幼兒有益，但對(duì)初次發(fā)生急性、中度至重度RV引發(fā)的喘息發(fā)作的小朋友，不常規(guī)推薦潑尼松龍治療［48L三、DNA病毒（-）腺病毒（AdV）感染AdV是一種雙鏈非包膜DNA病毒,在其治療方面,西多福韋是一種核苜酸類(lèi)似物,可克制病毒DNA聚合酶，幾乎對(duì)全部的DNA病毒都含有廣譜活性，可用于對(duì)嚴(yán)重AdV感染的治療,減輕患者的病毒血癥［49L但是近來(lái)的研究表明，對(duì)于免疫功效正常的重癥AdV肺炎患者，使用西多福韋（5mg/kg,每七天一次，持續(xù)2周，后每隔一周使用）對(duì)其治療并不能改善其臨床結(jié)局［501而布林西多福韋（CMX001）,西多福韋的脂質(zhì)偶聯(lián)物，也含有抗AdV和其它雙鏈DNA病毒的體外活性，其按方案［100mg或2mg/kg（體重＜50kg）每七天2次，持續(xù)6~12周］給藥時(shí)可用于防止和治療成人同種異體造血細(xì)胞移植受者的AdV疾病，可用于治療西多福韋治療失敗的AdV感染［51L此夕卜，病毒特異性T細(xì)胞可用于治療免疫功效低下患者的多個(gè)不同病毒感染，使用AdV特異性T細(xì)胞治療AdV感染是一種新的替代治療方向［52L（二）皰疹病毒感染人類(lèi)皰疹病毒是屬于皰疹病毒科的大型雙鏈DNA病毒，在引發(fā)CAP的常見(jiàn)病毒中，單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒均為皰疹病毒。單純皰疹病毒（HSV）感染：現(xiàn)在，對(duì)HSV顯示出療效的藥品重要包括阿糖腺昔、三氟尿昔、阿昔洛韋（ACV）及其前藥伐昔洛韋（VACV1更昔洛韋（GCV）及其前藥綴更昔洛韋（VGCV\麟甲酸和西多福韋［53L除麟甲酸外，全部這些藥品都是核苔類(lèi)似物，它們重要通過(guò)與擴(kuò)增中的病毒鏈結(jié)合,干擾病毒復(fù)制，而麟甲酸則是一種焦磷酸鹽,能夠直接克制病毒DNA聚合酶而起抗病毒作用［531有研究表達(dá)，ACV在治療HSV感染方面效果優(yōu)于VACV［54L且隨著抗病毒藥品的使用，某些HSV病毒株對(duì)ACV產(chǎn)生了耐藥性,其耐藥性的產(chǎn)生重要和胸昔激酶（TK）和DNA聚合酶的基因突變有關(guān)［551阿美那韋（ASP2151）,一種針對(duì)HSV和水痘-帶狀皰疹病毒的解旋酶-引發(fā)酶復(fù)合物克制劑，在體外實(shí)驗(yàn)中，可與ACV、VACV等藥品聯(lián)合使用，增強(qiáng)這些藥品的抗皰疹病毒作用；另外，還對(duì)ACV