發(fā)生在群體中的自然的遺傳變異是研究基因型如何影響表

自然遺傳變異和基因型-表型圖的反向設(shè)計張媛媛發(fā)生在群體中的自然的遺傳變異是研究基因型如何影響表型的有力資源每個等位基因都是生物系統(tǒng)的一個擾動，并且通過重組和別離過程的遺傳雜交，使得這些等位基因在后代中隨機(jī)化的分布。而這些擾動會直接或間接地影響性狀，對擾動做出反響的性狀間的相似和不同可以推理：性狀的改變到底是表型的原因〔例如疾病〕還是結(jié)果？這樣可以用這種信息建立概率因果網(wǎng)絡(luò)模型，這些網(wǎng)絡(luò)開始定義了‘基因型-表型圖’背景關(guān)于基因、轉(zhuǎn)錄物、蛋白質(zhì)及代謝物的數(shù)據(jù)很多，但區(qū)分這些因子關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)能力有限因此，當(dāng)代生物學(xué)的一個中心目標(biāo)是連接這些觀測模式形成模型，以預(yù)測生物網(wǎng)絡(luò)作為一個系統(tǒng)是怎么運(yùn)作這里涉及的網(wǎng)絡(luò)是一種因果關(guān)系，它可以通過擾動實驗得到〔BOX1〕從觀察數(shù)據(jù)推理因果網(wǎng)絡(luò)就是反向工程。因為我們的目標(biāo)是理解系統(tǒng)作為一個整體怎么運(yùn)作，而不僅僅是識別功能相關(guān)或鄰近關(guān)系反向工程的經(jīng)典方法是：系統(tǒng)中一個元素發(fā)生擾動，描述擾動的結(jié)果；同時并且隨機(jī)的使得多個元素發(fā)生擾動，重復(fù)屢次這種隨機(jī)的實驗，描述擾動結(jié)果。而自然遺傳變異就是多因素擾動的原因近來，用自然遺傳變異探索因果網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)集大量產(chǎn)生本文的主要工作：1、討論了最近關(guān)于自然遺傳變異應(yīng)用到基因型-表型圖的一些成果；2、獲得一個理解關(guān)聯(lián)基因型到表型網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的步驟，并指出潛在的障礙和捷徑轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物豐度的數(shù)量遺傳學(xué)種群遺傳特征是發(fā)現(xiàn)遺傳變異〔引起表型變異〕的主要工具。通用的方法是雜交兩個自交系，它的每一個位點(diǎn)是純合子，產(chǎn)生一個雜交后代，它們之間是不同的用分子標(biāo)記追蹤基因組段〔通過減數(shù)分裂得到的〕，那么數(shù)量性狀位點(diǎn)〔QTL〕可以被識別在基因型和表型關(guān)聯(lián)的重要的進(jìn)步是衡量關(guān)聯(lián)的“表型狀態(tài)〞，最明顯的是對應(yīng)感興趣基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的豐度。全基因組的轉(zhuǎn)錄豐度的數(shù)量遺傳學(xué)分析有時候叫遺傳基因組學(xué)或表達(dá)QTL定位這種分析的結(jié)果可以用如圖1d的點(diǎn)表示，這種遺傳分析提供了技術(shù)、計算和分析上的一個挑戰(zhàn)，并且驅(qū)使在統(tǒng)計遺傳方法上的創(chuàng)新。對角線上代表的局部關(guān)聯(lián)，說明了順式調(diào)控多態(tài)性；垂直帶的關(guān)聯(lián)說明了一個連接熱點(diǎn)，即：基因組上這個區(qū)域的改變使得多種轉(zhuǎn)錄的豐度變化。這類多效等位基因可能因為改變大量的性狀而改變了細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。前面描述的用自然遺傳變異作為擾動源的數(shù)量遺傳學(xué)方法，比經(jīng)典的方法〔單個基因一個時間〕有顯著地優(yōu)勢：1、數(shù)量遺傳學(xué)方法涉及大量隱藏的復(fù)制。在研究每個等位基因的影響時，100個個體代表平均50倍的復(fù)制2、在多個位點(diǎn)的同時改變使得擾動間的相互作用被發(fā)現(xiàn)。基因相互作用的例子：遺傳冗余3、多個因子同時擾動相比單個擾動可以探索一個相對大的變量空間。復(fù)雜的遺傳性狀經(jīng)常表現(xiàn)出超親別離現(xiàn)象。被遺傳別離種群覆蓋的大的表型空間增加了檢測表型間相互關(guān)系的能力因果順序一個QTL可以直接影響某些性狀，也可以通過直接影響的這些性狀間接影響其他的性狀。特別關(guān)心的就是有機(jī)體表型的改變(例如疾病狀態(tài)或行為)到底是轉(zhuǎn)錄豐度改變的原因還是結(jié)果？僅僅當(dāng)轉(zhuǎn)錄豐度是原因時，表型的改變才是刻畫生物性狀變異的擾動的目標(biāo)。在一個廣泛的假設(shè)集下，可以用條件獨(dú)立刻畫因果關(guān)系。三個因果相關(guān)性狀：A，B和C，在標(biāo)準(zhǔn)Markov假設(shè)下，如果ABC，當(dāng)B的分布，A沒有提供關(guān)于C的信息，也就是說A和C在B的條件下是獨(dú)立的，但用條件獨(dú)立說明的因果序不唯一，也可以是這樣的：ABC。盡管如此，條件獨(dú)立仍是區(qū)分直接關(guān)系和非直接關(guān)系的有利工具研究基因擾動的關(guān)鍵優(yōu)勢是，很多因果順序被基因變異引起表型變異的中心法那么所禁止，至少在單個個體中，表型不會反過來影響基因型T1=β1G+ε；T2=β2T1+ε；藍(lán)色代表G的一個等位基因，紅色是另一個等位基因，線是對應(yīng)每個基因型的性狀的平均值在別離種群中測量表型的因果序?qū)τ袔追N方法，包括同時定位QTLs和適應(yīng)因果模型、應(yīng)用統(tǒng)計檢驗識別直接的因果關(guān)系、包含兩個性狀和一個QTL的三者之間的多種因果模型并用信息理論準(zhǔn)那么比較了模型的適應(yīng)度分享一個QTL的多個性狀間的關(guān)系可以幫助識別一個QTL間隔的因果基因，這也是數(shù)量遺傳學(xué)主要的挑戰(zhàn)。表型相關(guān)的應(yīng)用希望用在全基因組關(guān)聯(lián)的研究上，這類研究發(fā)現(xiàn)了在人類中的大量的高置信度的基因變異和疾病間的聯(lián)系，但這些疾病相關(guān)變異通常是功能未知的非編碼區(qū)基因型和表型的相互關(guān)系可能會由于外部原因?qū)е?，比方年齡和種族的分層因果網(wǎng)絡(luò)為了獲得生物因果關(guān)系的系統(tǒng)水平的理解，研究者需要整合遺傳變異和表型性狀的關(guān)系，而不僅僅是因果序?qū)?。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)提供了最受歡送的框架。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一個隨機(jī)變量的圖，每個隨機(jī)變量代表一個表型，邊是有向邊。概率分布集描述了指向某個變量的其他變量的條件下，這個變量的狀態(tài)。這個圖和概率分布就定義了一個條件概率狀態(tài)。但存在三個問題。1、如果一個有向圖被單個條件概率狀態(tài)描述，不能根據(jù)這個圖唯一確定有向網(wǎng)絡(luò)；2、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)必須是無環(huán)的，因此不能模擬反響調(diào)控；3、可能的網(wǎng)絡(luò)圖很多，使得因果網(wǎng)絡(luò)推理變得很復(fù)雜。盡管有這些困難，但從遺傳別離種群中測量轉(zhuǎn)錄豐度非常適合發(fā)現(xiàn)有向貝葉斯網(wǎng)絡(luò)。兩個主要原因是：1、一個由另一個性狀造成的性狀應(yīng)該分享一個遺傳擾動：一個QTL。這樣過濾掉了大量的可能的網(wǎng)絡(luò)2、盡管大規(guī)模的因果網(wǎng)絡(luò)推理依然嚴(yán)峻，但遺傳數(shù)據(jù)的整合比那些僅從性狀相關(guān)的推理明顯的提高了預(yù)測的質(zhì)量另一個與貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型平行的方法，結(jié)構(gòu)方程模型被用到從別離種群中得到轉(zhuǎn)錄豐度數(shù)據(jù)。這種模型包括構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的線性方程組；盡管它可以模擬反響環(huán)，但它要求一個線性的標(biāo)準(zhǔn)假設(shè)，對于非線性的不可行。第三種方法是從序?qū)ο嚓P(guān)產(chǎn)生一個簡單的網(wǎng)絡(luò)，然后通過檢測條件相關(guān)關(guān)系修剪這個網(wǎng)絡(luò)。這種方法有明顯的優(yōu)勢：因為基因間的相關(guān)性有模塊性，序?qū)Ψ治隹梢源蚱茝?fù)雜的大的問題，而集中在單個模塊上。近來在人類和老鼠疾病表型的研究就應(yīng)用了將轉(zhuǎn)錄豐度數(shù)據(jù)劃分成相關(guān)性狀模塊的方法。作者通過比較轉(zhuǎn)錄豐度和疾病表型的序?qū)﹂g的因果順序，看是不是每個轉(zhuǎn)錄都是疾病狀態(tài)的原因。隨后試驗證實了這些推論。雖然這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有一個完整基因型-表型圖譜的反向設(shè)計，但這些經(jīng)驗的成功指出預(yù)測將是一個普遍的工具數(shù)量遺傳學(xué)是進(jìn)化遺傳學(xué)中心法那么是說在一個個體中基因是表型的原因，但在個體之間，表型會反過來通過選擇刻畫基因。選擇對檢測到的QTL的數(shù)量和類型的影響是顯著的，JamesRonald等人指出了負(fù)選擇保持了一些特定的低頻擾動。參與重要過程的作為調(diào)控子的基因不能代表遺傳變異基因。例如，編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因，在尋找改變基因表達(dá)的基因時，它可以作為一個很強(qiáng)的候選基因，但在表達(dá)QTL中這些基因是不存在的。但是，只要轉(zhuǎn)錄因子活性的一些表型衡量是基因型和靶基因表型的中間狀態(tài)，那么轉(zhuǎn)錄因子和靶基因就可以通過因果推理方法檢測到關(guān)聯(lián)，即使沒有遺傳變異。根據(jù)試驗種群的研究類型，選擇對基因擾動篩選的影響會發(fā)生改變。不同自交系間的雜交比從大的種群中的抽樣更可能發(fā)現(xiàn)罕見的大效應(yīng)的變異。遺傳變異是向種群遺傳的性狀耦合進(jìn)化的對遺傳系統(tǒng)生物學(xué)的展望最有問題的假設(shè)之一：當(dāng)從基因表達(dá)數(shù)據(jù)刻畫因果推理時，測量誤差在性狀間是同分布。如果一個原因特征沒有很好的測量，而它的結(jié)果特征已經(jīng)很好的測量，那么用這個結(jié)果特征來說明原因特征會比直接從它本身測量要可靠得多。但這樣的話，用條件相關(guān)就會出現(xiàn)相反的推理。另一個關(guān)心的問題是：轉(zhuǎn)錄豐度數(shù)據(jù)圖譜的數(shù)據(jù)來源于細(xì)胞的混合群體。所以，測量結(jié)果描述了細(xì)胞的混合物，它的特點(diǎn)是由發(fā)育和細(xì)胞的統(tǒng)計特征決定的。這對于酵母是正確的。從別離種群中推得的網(wǎng)絡(luò)是靜態(tài)的，沒有時間序列的數(shù)據(jù)。許多網(wǎng)絡(luò)推理方法取決于所有列入模型中的因果變量，但對于大多數(shù)生物網(wǎng)絡(luò)來說，這種完整性是不可能的。另外，代謝產(chǎn)物的豐度沒有考慮，但近年來這方面有了一些進(jìn)步。最后，生物領(lǐng)域