質(zhì)子在腫瘤放射治療中的應用

質(zhì)子在腫瘤放射治療中的應用

目前，國際上公認、成熟、積極的腫瘤治療方法包括手術、放射治療和化療。每種方法都有明確的適應癥和優(yōu)缺點。為了達到最佳的治療效果,應根據(jù)病人的腫瘤的不同性質(zhì)、大小范圍、腫瘤對周圍的器官和組織的侵犯范圍以及病人本身的體質(zhì),選擇適合于該病人的最佳治療方案(包括綜合治療)。首選的治療方法是否正確,往往決定病人的最終治療效果。在腫瘤治療中心,大約有2/3的腫瘤病人需要接受放射治療(包括和外科手術、化學治療相結合的綜合治療)。根據(jù)WHO統(tǒng)計材料,45%的腫瘤患者可以治愈(按5年生存率來計算),其中22%依靠手術治愈,5%依靠化療治愈,而18%依靠放療治愈。治療腫瘤的目的,首先要治愈腫瘤,提高病人的生存率;與此同時,也要求盡可能地使病人在治療后有較好的生存質(zhì)量。外科手術必須切除病人的有關器官和組織,放射治療則在保留病人器官的功能和美容方面優(yōu)于外科手術。1提高放射治療的增益比放射線用于治療腫瘤已有100多年的歷史,放射治療的設備和技術也在飛速發(fā)展。從早年利用低能X線治療(能量范圍在50~250kV),到20世紀50~60年代的鈷-60治療機的時代(伽瑪線)。二十世紀后期,出現(xiàn)了兆伏特級的放射裝置(光子和電子束)。通過這些設備和技術的改進,明顯地提高了放射治療腫瘤的療效。提高放射治療療效必須提高放射治療的增益比,也就是腫瘤控制概率和正常組織并發(fā)癥概率之比值。為了使腫瘤得到足夠而且均勻的高照射劑量,又盡可能地減低周圍正常器官和組織的受量,利用當前飛速發(fā)展的影像學、計算機,放射生物學、自動控制技術,可以制定優(yōu)良的放射治療計劃設計和質(zhì)量保證等措施,使放射治療的療效大為提高,并明顯地減低了正常組織的放射并發(fā)癥。目前最新和最理想的技術是三維適形放射治療和調(diào)強放射治療。但是,目前世界上絕大多數(shù)腫瘤治療中心應用的是兆伏特級的光子和電子。這些射線在射入機體組織時,腫瘤前方的組織的受量均高于腫瘤所得到的劑量,而在腫瘤后方的組織仍受到相當高的劑量,有時很難滿意地避開腫瘤周圍的重要正常器官和組織,如腦、腦干、腮腺、顳頜關節(jié)、脊髓、氣管、腎、膀胱和直腸等重要器官,因此無法提高腫瘤靶區(qū)所需要的照射劑量,而使腫瘤在照射區(qū)內(nèi)局部控制不佳,同時可能引起許多近期和遠期的并發(fā)癥和后遺癥。這些放射并發(fā)癥和后遺癥,不但嚴重地影響病人的生存質(zhì)量,而且也迫使病人不得不為了治療這些并發(fā)癥而付出昂貴的醫(yī)療費用。2在調(diào)強放射治療中的應用質(zhì)子的相對生物效應(RBE)為1.1,和光子相似或略高于光子。但質(zhì)子有其獨特的物理學特點:質(zhì)子的能量較大,側向散射小;質(zhì)子束進入人體組織時,在一定深度會產(chǎn)生一個急劇上升Bragg峰;在形成峰之前,是一個低平坦段,峰的后面能量則驟降為零。因此,調(diào)節(jié)不同能量,并且擴展峰的寬度,可以使高量區(qū)正好置于不同深度和大小的腫瘤(圖1,圖2)臨床應用質(zhì)子治療時,有以下優(yōu)點:1.即使只用單獨一個照射野,腫瘤前方的組織也只受到相當于光子和電子束照射時的一半劑量,而在腫瘤周圍和后方的組織所受到的劑量,幾乎為零,因此可以簡化調(diào)強放射治療計劃的設計;2.當射線在達到靶區(qū)的途徑上需經(jīng)過某些重要器官時(如晶體等),非靶區(qū)器官和組織受到的照射劑量很低。所以,與光子相比,用質(zhì)子治療時可以提高靶區(qū)的劑量,而且有更多的投照角度可以選擇;3.也可采用三維適形和調(diào)強放射治療技術,使不同形狀的靶區(qū)得到比光子和電子更滿意和更均勻的高劑量區(qū),而腫瘤周圍和腫瘤后方的組織所受到的劑量極小;4.用質(zhì)子作三維適形和調(diào)強放射治療計劃的設計時,所需用的照射野遠比光子和電子照射時所需要的照射野少得多,因此可以大大地減少用光子和電子作調(diào)強放射治療計劃時,由于周圍正常組織受到低劑量照射時可能引起致癌作用。這一點在兒童腫瘤的治療中尤為重要。3比較其他放射治療設備的質(zhì)量3.1劑量分布不均勻立體放射治療只宜用于小的病變,對大病變(直徑大于3cm)必須用多個中心點組成的數(shù)個小野,因此腫瘤靶區(qū)內(nèi)的劑量分布很不均勻(相鄰處不是重疊就是漏照)。而質(zhì)子則可以使直徑為3~38cm以內(nèi)的不規(guī)則形狀靶區(qū),得到均勻的劑量。3.2靶區(qū)前正常組織劑量u國外少數(shù)機構曾對負介子進行過研究和觀察,未發(fā)現(xiàn)特殊的優(yōu)點,由于設備的成本極高,因此美國已停止研究。質(zhì)子束:靶區(qū)前正常組織劑量(D1)很低;靶區(qū)后正常組織劑量(D2)為零;X(γ)射線:靶區(qū)前正常組織劑量(D1)很高;靶區(qū)后正常組織劑量(D2)不為零。3.3相對生物效應說目前重點研究12C和16O,此2種粒子的相對生物效應(RBE)較高,同時又具有質(zhì)子束的物理性能特點。但是該設備極為昂貴,目前只在很少數(shù)的機構進行研究觀察。4西方主要國家質(zhì)控治療能力興起由于質(zhì)子在治療腫瘤方面有上述的優(yōu)越性,引起國內(nèi)外放射治療學界的極大重視。初期階段用的都是實驗室的質(zhì)子裝置,探索性地治療一些腫瘤和良性疾病。1991年,美國LomaLinda大學醫(yī)學中心(LLUMC)首先啟用了醫(yī)學專用質(zhì)子裝置,正式宣告質(zhì)子治療進入臨床醫(yī)學領域。其后,在西方其他國家和日本開發(fā)制造了各種類型的質(zhì)子加速器,大大地促進了醫(yī)療中心的需求。根據(jù)國際性的粒子治療協(xié)作組(PTCOG,ParticleTherapyCooperativeGroup)公布的材料,目前已有美國、日本、俄國、德、瑞士、瑞典、英、法、南非、加拿大、意大利等11個國家,共23個中心正在開展質(zhì)子治療工作;到2004年2月,已治療病人數(shù)為:質(zhì)子35838例,重粒子1100例。另外還有美、俄、瑞士、瑞典、比利時和加拿大等6個國家的7個中心,已關閉或正在更新原來的設備,這些中心曾治療的病人數(shù)為:質(zhì)子2262例,重粒子1100例,π負介子433例。美國LomaLinda大學醫(yī)學中心網(wǎng)站報道,該中心從1990年10月開始治療第一位病人以來,到2004年6月1日,已用質(zhì)子治療了9210位病人。5國外黑色素瘤治療的發(fā)展早年用小的照射野(類似于質(zhì)子刀),治療一些良性的顱內(nèi)小腫瘤、一些功能性疾病(腦動靜脈畸形)和眼部疾病(主要是眼脈絡膜黑色素瘤)。以后由于質(zhì)子加速器能量和性能的提高,以及擴展Bragg峰等技術的發(fā)展,各國開始探索性地治療一些較大的腫瘤,并且在不斷積累經(jīng)驗的基礎上,逐漸擴大治療病種的范圍及適應癥。西方國家治療得比較多的有前列腺癌、顱底腫瘤、頭頸部腫瘤、肺癌,日本還發(fā)展了內(nèi)臟腫瘤的治療(如肝癌和胃癌),均取得較好的療效。以下收集一部分國外報告的臨床質(zhì)子治療的效果。5.1病例對照比較中心者以其視力保存率,其術后并發(fā)癥總控制率,2現(xiàn)有的文獻已累積了數(shù)千例質(zhì)子治療的病例的報告,有很高的局控率和生存率,5年局部腫瘤控制率為95.8%,10年局部腫瘤控制率為94.8%;眼球保存率約95%,并有相當一部分病人保留了視力。腫瘤邊緣距視盤和中央凹>3mm的患者治療后36個月,有67%的病人保持有效的視力。5.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤5.2.1干法受損傷的預防用質(zhì)子照射垂體區(qū)腫瘤使視交叉、視神經(jīng)和腦干受損傷的發(fā)生率比常規(guī)放療或立體定向放療(X刀或γ刀)小得多。至今,西方國家已治療了數(shù)千例病人,均取得較好的效果。5.2.2提高控率及復發(fā)率由于大部分腦實質(zhì)瘤的放射敏感性較低,常規(guī)放療無法提高腫瘤的照射劑量,致使局部腫瘤未控率及復發(fā)率高。質(zhì)子可以提高腫瘤的照射劑量,來提高局部控制率和延長生存期。美國麻省總醫(yī)院和哈佛大學聯(lián)合報告對25例腦膠質(zhì)瘤病人在術后先用光子行大野照射,然后再用質(zhì)子小野追加照射,小野區(qū)總劑量最高達90Gy,尸檢中未發(fā)現(xiàn)在小照射野區(qū)域內(nèi)有腫瘤復發(fā)。5.2.3腦病變周圍正常組織的低劑量照射可能會引起致病性作用用質(zhì)子作三維適形和調(diào)強放射治療計劃的設計時,所需用的照射野遠比光子和電子少得多,因此腦病變周圍正常組織受到低劑量照射時可能引起致癌作用的機會將大為減少。5.2.4光子安全性評價美國麻省總醫(yī)院(MGH)和哈佛回旋加速器實驗室(HCL)合作報道了良性腦膜瘤在質(zhì)子加光子混合照射后的5、10年存活率分別為93%、77%,無復發(fā)率為100%、88%。5.3質(zhì)控放線用等離子體束補救術顱底解剖結構復雜,緊鄰大腦、垂體、視神經(jīng)、視交叉和視束、海綿竇、腦干和頸段脊髓出顱部分的腦器官,手術難度大,放射敏感性低,需要的照射劑量較高。用質(zhì)子束調(diào)強適形治療,可以進行很完美的“適形”照射,提高靶區(qū)的照射劑量。根據(jù)文獻報道的3000多例的結果,質(zhì)子治療對顱底肉瘤、顱底脊索瘤、軟骨肉瘤效果較光子放療明顯提高,部分病人獲得根治,避免了手術。5.4乳腺癌皮質(zhì)治療西方國家和日本用質(zhì)子治療了大量的前列腺癌病人,取得很好的效果。LomaLinda大學系統(tǒng)地總結了1991年—1996年應用質(zhì)子治療911例局限期前列腺癌的結果,原發(fā)腫瘤均為T1~T3。質(zhì)子治療改善了10%的無瘤生存率,并減少了10%的II度晚期毒性,全組未見III/IV度毒性。早期前列腺癌質(zhì)子治療的劑量遞增臨床III期研究正在LomaLinda大學進行之中。瑞士日內(nèi)瓦大學Cella等比較了質(zhì)子調(diào)強和光子調(diào)強放療計劃,在增加前列腺照射劑量時,質(zhì)子調(diào)強治療的腫瘤靶區(qū)的劑量均勻度明顯優(yōu)于光子。5.5治療總存活率和放射治療劑量國外對質(zhì)子治療非小細胞肺癌(NSCLC)作了大量的工作。用質(zhì)子治療明顯地提高了治療效果,主要原因是用質(zhì)子可以安全地提高腫瘤的照射劑量,并不增加甚至可降低肺和縱隔的放射性損傷。對于年邁或其他原因不宜手術的早期病人,單純質(zhì)子治療也可得到很好的療效。Tsujii報告質(zhì)子束治療147例患者,3、5年生存率分別為55.5%和42.2%;Bush報告了質(zhì)子治療早期病人的治療結果,2年實際無瘤生存率為63%;Bonnet報告37例可以手術切除但因內(nèi)科原因不能手術而行質(zhì)子放療的NSCLC患者,其結論為應用適形質(zhì)子放療技術時,較常規(guī)劑量高的放療劑量不會引起過度的肺損傷。2003年日本Shioyama報告在筑波大學用質(zhì)子治療的51例由于一般情況差或拒絕手術而行質(zhì)子放療的NSCLC患者。中位總劑量為76Gy(49~93Gy)。5年總存活率為29%,Ⅰa、Ⅰb期5年總存活率分別為70%。關于NSCLC放射治療劑量升級方面,Lee比較了質(zhì)子和4種不同的X線放療計劃的結果。用13例NSCLC患者的資料設計不同的放射治療計劃,保證脊髓及正常肺組織的受量在允許的范圍之內(nèi)。結果顯示用質(zhì)子設計的治療計劃,13例中有9例可使照射劑量達到90Gy,而用光子設計的不同治療計劃,只有4例照射劑量可以達到90Gy。這說明了用質(zhì)子治療NSCLC可以提高局部腫瘤的照射劑量。5.6夾癥是否可手術胃腸道腫瘤一般以手術治療為主,病期晚、年邁、有其他的夾雜癥不宜手術或病人堅決拒絕手術,可考慮作其他治療,但療效差,只能達到姑息治療目的。日本和有些西方國家,對這些患者進行質(zhì)子治療,取得了令人鼓舞的效果。5.6.1肺癌患者生存期檢測日本筑波大學用質(zhì)子治療了163例肝癌患者,5年生存率高達24.7%,生存期中位值29.0個月,提示了質(zhì)子治療肝癌的效果并不比手術差。5.6.2胃疾?。簊hibua報道2例T1N0M0的早期胃癌老年患者,分別用質(zhì)子照射86Gy和83Gy,2年7個月以后行內(nèi)窺鏡檢查,病理活檢未找到癌細胞。5.6.3期期腫瘤,食管癌的治療以手術和放療為主,首選為外科切除,而放療僅用于不宜手術的病人。局部復發(fā)是食管癌放療失敗的主要原因,約占80%左右。日本報告19例食管癌的治療結果:患者為Ⅰ期-Ⅲ期腫瘤全部采取混合線治療,總劑量75~87Gy當量。3年生存率Ⅰ期100%,Ⅱ期60%,Ⅲ期50%。隨診5年以上15例食管癌(早期表淺型癌6例,進展期9例),用質(zhì)子或配合光子作根治性放療,均總劑量80.4Gy,放療后全部病人的腫瘤完全消失。5.7經(jīng)濟效益分析放射治療的效果較好。在長期隨診過程中,可發(fā)現(xiàn)接受常規(guī)放射治療后的病人發(fā)生了不少嚴重的并發(fā)癥,如腦軟化、腦干損傷、放射性脊髓炎、腦垂體功能下降、視力減退以至失明、張口困難和長期口干引起的放射性齲,嚴重地影響病人的健康和生存質(zhì)量。值得注意的是,鼻咽癌好發(fā)于壯年人,這些病人的生命健康、腫瘤得到控制以后的生存質(zhì)量,無論對于國家和個人家庭,都有著很重要的意義。鼻咽癌在國外并不多見,未見很多的質(zhì)子治療臨床療效的報道,但國外對少量的病人進行了很好的質(zhì)子放射治療計劃設計和計量分布的研究和分析,證明質(zhì)子照射比光子照射的劑量學分布要好得多。質(zhì)子治療組對鼻咽的原發(fā)腫瘤和頸淋巴結的劑量分布較滿意,腦干、腮腺、脊髓和腦顳葉的受量明顯減低。Brown的報告指出,質(zhì)子照射鼻咽癌可以使腫瘤靶區(qū)的劑量分布更均勻、并減低了近鄰正常組織的受量,可以安全地使腫瘤區(qū)的照射量至少提高5Gy。Lin報道了16例鼻咽癌常規(guī)放療后的殘留和復發(fā)病人用質(zhì)子行再程放療的結果,2年局部無瘤生存率為50%,周圍危及器官的受量很低(0~22.0Gy),未發(fā)現(xiàn)任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。Suit對一例晚期鼻咽癌病人,分別用光子和質(zhì)子進行調(diào)強適形放射治療技術的計劃設計。鼻咽部靶區(qū)的劑量標定為72CGE(60CoGy),用光子進行調(diào)強適形照射