糖代謝異常與AD

糖代謝異常與阿爾茨海默病整理課件

阿爾茨海默病〔Alzheimer’sdisease,AD〕中老年人群進行性記憶衰退、行為和精神異常等。病理改變皮質和海馬萎縮、神經(jīng)元喪失，突觸變性和喪失。細胞外老年斑(Aβ斑)沉積和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(tau蛋白異常磷酸化)。整理課件AD病因多樣

★

老年高齡★遺傳因素：APP、PS1、PS2、APOEε4

、ET、

BACE1、

FTDP-17、TNF-α、NF-κB、NOS、CDK5等眾多疾病相關基因

★血管性危險因素：血壓異常、心腦卒中、高血脂、高同型半胱氨酸血癥，等★內(nèi)分泌異常：甲低、DM★低教育水平★女性：雌激素水平下降★感染,頭部外傷史：★不良生活習慣：酒、鋁、鉛中毒，吸煙等整理課件

AD發(fā)病機制復雜

年齡、遺傳(家族性10%，基因遺傳1%)、血管性因素、CNS變性疾病、氧化應激和線粒體受損，……。

各種原因導致β淀粉樣蛋白(Aβ)聚集(Aβ斑)、tau蛋白異常磷酸化致神經(jīng)原纖維纏結、慢性氧化應激和線粒體功能受損、細胞能量代謝改變等，最后導致神經(jīng)元和突觸喪失。整理課件

2型糖尿病(T2DM)中老年人群早期DM(三多一少)病癥多不典型。(1)反復發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染，尿有異味，尿后有螞蟻群集;(2)中老年人出現(xiàn)排尿困難;(3)餐后2～3h出現(xiàn)饑餓感，并伴手抖、心慌、出冷汗等病癥。(4)男性陽痿;(5)下肢血管缺血壞疽，容易燙傷或傷口不愈;(6)反復發(fā)生癤腫和牙周炎;(7)婦女患頑固的外陰瘙癢及霉菌性外陰陰道炎;(8)無明顯誘因的疲乏無力;(9)有周圍神經(jīng)炎，手臂有麻木感，皮膚有蟻行感;(10)飯量增加，但體重減輕;中晚期DM患者病癥多，出現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官損傷和功能障礙。人體對胰島素敏感性降低、發(fā)生胰島素抵抗。常伴有高血壓、高脂血癥、體型肥胖等。T2DM與AD發(fā)病間有關聯(lián)嗎？整理課件

一、臨床發(fā)現(xiàn)1.AD患者中糖代謝異常者較多散發(fā)性AD(SAD)患者中81%患2型糖尿病(T2DM)，或高血糖或高胰島素血癥。正常老人如有高胰島素水平那么認知功能易于惡化。病程長的DM患者可出現(xiàn)輕到中度認知功能損害，其中10%開展為SAD。2.T2DM患者中出現(xiàn)認知功能損害者較無DM患者多美國一項縱向研究報告對16806例老年T2DM隨訪7年,共有2502例(14.89%)發(fā)生癡呆，比無DM者患癡呆概率高30%-65%TakedaS,MolBiosyst.2021;7(6):1822-7整理課件

DM患者較無DM者發(fā)生癡呆的危險性增加作者年份ADVDHisayama19952.18倍2.77倍Gregg20001.7倍大樣本前瞻性Logroscino20041.7倍大樣本前瞻性Cukierman20051.2-1.5倍Hayden20061.33倍2.23倍LuFP20211.39倍HsuCC20212倍Yasunori2021增加65%，32%發(fā)生CI我們課題組2021203例DM患者CI有18例，發(fā)生率為8.9%，可疑CI有78例，為38.4%HsuCC,WahlqvistML,LeeMS,J，etal.Incidenceofdementiaisincreasedintype2diabetesandreducedbytheuseofsulfonylureasandmetformin.JAlzheimersDis.2021，24(3):485-93.整理課件

3.T2DM和AD發(fā)病有共性T2DMAD備注發(fā)病年齡中老年人群中老年人群發(fā)病率均隨年齡增加而增高伴隨疾病動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化冠心病冠心病AD與老齡人代謝綜合征相關高血壓高血壓高血脂高血脂高血糖高血糖共存認知損害T2DM，代謝綜合癥TakedaS,MolBiosyst.2021;7(6):1822-7StreenE,Impairedinsulinandinsulin-likegrowthfactorexpressionandsignalingmechanismsinAlzheimer’sdisease-isthistype3diabetes?JAlzheimer’sDis,2005,7:63整理課件發(fā)病年齡：T2DM與AD均發(fā)生在中老年人群DM發(fā)病率3%-5%AD發(fā)病率1%40歲以后DM增多65歲人群為5%(3%-7%)60-69歲4.27%(達頂峰)70-79歲為4.13%70歲以上10%，80歲以上為3.75%80歲以上約30%9240萬DM〔9.7%〕600-800萬前期DM患病率15.5%(1.48億〕2000年以后我國DM呈快速增長趨勢，每天都有約16000人成為糖尿病患者，有約3000人死于由糖尿病引起的各種并發(fā)癥。華人糖尿病前期轉化成糖尿病的危險居世界前列，高達10%，是世界平均值5%的2倍。整理課件

二、影響T2DM認知和發(fā)生癡呆的高危因素病程>15年的DM患者；血糖控制不佳：高血糖發(fā)作

>1次的患者癡呆風險增加75%；DM酮癥酸中毒患者的癡呆風險最高；年齡(60-70歲發(fā)病的DM患者認知能力損害顯著)；未用任何藥物治療T2DM發(fā)生率高；使用胰島素治療者認知功能下降的危險比非胰島素治療組略高；合并抑郁的患者；中年肥胖、體重增加、高血糖和T2DM；遺傳因素：攜帶apoEε4等位基因DM患者(5倍)；合并高血壓、高脂血癥患者。整理課件

三、

臨床特點

T2DM患者認知功能損傷主要特點控制操作能力(Trail-MakingTestpartsAandC)顯著低于對照組,提示前額葉執(zhí)行功能輕度受損；詞語記憶損傷；學習能力下降；事件相關電位P300潛伏期延長；記憶、計算能力等損害出現(xiàn)較晚。認知損傷程度與血糖和胰島素水平相關，也受高血壓等共病因素的影響。控制糖代謝可改善認知功能。整理課件

四、機制探討當人體胰島細胞受到免疫系統(tǒng)攻擊無法生產(chǎn)胰島素時,T1DM發(fā)生。當人體對胰島素敏感性降低發(fā)生胰島素抵抗時T2DM發(fā)生。當大腦中掌管記憶的神經(jīng)突觸缺乏胰島素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、IGF-12及其受體降低時,是否有又一種類型的糖尿病發(fā)生?〔T3DM？？〕StreenE,Impairedinsulinandinsulin-likegrowthfactorexpressionandsignalingmechanismsinAlzheimer’sdisease-isthistype3diabetes?JAlzheimer’sDis,2005,7:63TakedaS,MolBiosyst.2021;7(6):1822-7整理課件高血糖誘導微血管病變致終末器官損害DM的認知損害胰島素抵抗C肽缺失AbsenceofC-peptideApoEε4等位基因缺失低血糖微血管病變腦血管意外整理課件高血糖致腦血管病變慢性高血糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物(RAGEs)表達增加參與了機體的衰老過程。體內(nèi)多種蛋白質糖基化引起血管通透性增加、血管基膜增厚和細胞外基質積聚等。AGEs可損傷血管內(nèi)皮功能,繼發(fā)AS,CBF減少,造成多發(fā)性或局部缺血性腦梗死。DM長期慢性的糖代謝異常造成微血管壁損傷是構成CI的發(fā)病根底。DM致腦血管重建，RAGE表達增加和淀粉樣腦血管病變(CAA)。AD增加RAGE表達、DM加重CAA。CVD引起的多發(fā)性腦梗死和缺血性腦白質損傷是患者發(fā)生VD，也是AD的主要原因。整理課件高血糖致中樞神經(jīng)細胞損傷引起線粒體功能障礙,增加線粒體釋放細胞色素C進入細胞質,并進一步激活凋亡相關蛋白Caspase23引起神經(jīng)細胞凋亡(Muranyi等和Li，2021)。醛糖復原酶活性顯著增高,使葡萄糖轉化為山梨醇增加,過多的山梨醇在體內(nèi)積累可引起細胞高滲和水腫,從而造成神經(jīng)細胞損傷。tau蛋白和Aβ發(fā)生非酶糖基化,形成AGEs,后者通過受體途徑刺激免疫應答反響或直接產(chǎn)生氧化損傷,終致神經(jīng)細胞功能障礙甚至死亡。整理課件胰島素降解酶(IDE)：IDE的底物是胰島素和Aβ,作為Aβ競爭性結合底物的胰島素可抑制Aβ降解,加重中樞神經(jīng)元Aβ沉積。IDE、低密度脂蛋白受體相關蛋白(LRP)、AGEs、RAGE是和糖代謝、脂質代謝有關的物質。AGEs與RAGE相互結合〔受體占領激活〕能啟動正反響回路增加RAGE表達。RAGE和LRP與AD的相關，在BBB上RAGE把Aβ從血液轉運到腦內(nèi)的功能；而LRP把Aβ從腦內(nèi)轉運到血液，LRP也影響著APP及Aβ肽代謝。整理課件

3.

胰島素及其信號轉導途徑異常胰島素可增加APP,具神經(jīng)保護作用；是CNS具營養(yǎng)作用的激素；作為神經(jīng)調質胰島素能直接調整突觸的可塑性、增強突觸傳遞，影響神經(jīng)遞質釋放與吸收、改善學習和記憶。胰島素受體增敏劑可以改善認知和學習功能。胰島素控制APP在內(nèi)質網(wǎng)和Golgi器的轉運，促進Aβ從ER和Golgi器輸入，上調IDE，增加對Aβ的降解，減少細胞外sAPPα和Aβ42的沉積。胰島素可調節(jié)細胞骨架相關基因的表達。

胰島素抵抗時胰島素信號調節(jié)系統(tǒng)異常引起神經(jīng)退行病變。整理課件目前胰島素和IGF-1細胞信號通路有4條。@胰島素信號轉導障礙引起糖代謝障礙、突觸前神經(jīng)元Ach合成明顯減少、ATP和乙酰輔酶A大量減少〔下降約50%〕，導致Ach產(chǎn)生減少。ATP減少激活ERK36和40蛋白激酶活性，胰島素失去對糖原合成激酶-3α(GSK-3β)的控制，使tau蛋白過度磷酸化。胰島素信號轉導障礙時Aβ在細胞內(nèi)積聚形成可溶性Aβ寡聚體，與胰島素競爭結合胰島素受體使之脫敏，影響突觸傳遞和胰島素信號轉導、啟動凋亡級聯(lián)反響。故SAD其實也屬胰島素抵抗,屬于T2DM范疇。整理課件胰島素信號轉導通路及與AD的可能相關機制

Insulin/IGF受體細胞膜MAPK

PI3-KAβ胞外運輸IDE降解WntCDK-5

BACE1tau蛋白過度磷酸化A?形成

PKBGSK-3αGSK-3?Insulin/IGF整理課件我們的研究顯示：DM大鼠腦組織中BACE1、Aβ表達較正常大鼠顯著增高。但今年Sato認為DM患者腦Aβ沉積并未增加，而是胰島素信號通路受損。在神經(jīng)元，胰島素信號轉導對調節(jié)突觸功能和神經(jīng)元敏感性、tau蛋白磷酸化起了關鍵作用。但其確切的細胞代謝信號通路(MAPK/ER…/BACE1、PI-3K/Akt…/BACE1/Aβ、Wnt/…/Aβ或CDK/…/Aβ)?

蔡志友，晏勇。淀粉樣前體蛋白β位分解酶1與β-淀粉樣蛋白在糖尿病大鼠腦組織中的表達及行為學相關性解剖學報2021，41〔1〕：32-36李潔穎，晏勇，蔡志友，等。胰島素信號通路磷脂酰肌醇-3激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶對海馬神經(jīng)元β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1表達的影響中華神經(jīng)科雜志2021；42〔11〕：737-741SatoN,RoleofInsulinSignalingintheInteractionBetweenAlzheimerDiseaseandDiabetesMellitus:AMissingLinktoTherapeuticPotential.CurrAgingSci.2021Jan14整理課件1〕PI3K信號通路給雄性SD大鼠注射胰島素和PI3K抑制劑Wortmannin觀察其對PI3K/Akt信號通路的激活與抑制作用，觀察PI3K/Akt信號通路對海馬神經(jīng)元BACE1表達的影響。結果注射胰島素的海馬PI3K信號通路下游信號分子Akt表達增加，Aktser473位點磷酸化水平上調，GSK-3α磷酸化水平降低，而成熟的BACE1及其裂解產(chǎn)物βCTF(C99)表達下調，Aβ表達減少。@Wortmannin組的PI3K下游信號分子pAkt、Akt表達明顯被抑制，磷酸化GSK-3α表達增加，同時成熟的BACE1和βCTF的表達較對照組上調，Aβ表達增加。李潔穎，晏勇，蔡志友，等。胰島素信號通路磷脂酰肌醇-3激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶對海馬神經(jīng)元β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1表達的影響中華神經(jīng)科雜志2021；42〔11〕：737-741整理課件2〕PC12細胞給予PI3-K抑制劑LY294002后Aβ1-42及BACE-1表達顯著增高,ERK抑制劑PD98059無類似作用。孟濤晏勇張華，等.胰島素樣生長因子1對PC12細胞光硫醚-β-合成酶和硫化氫的影響及機制第二軍醫(yī)大學學報2021，31〔12〕：1296-99整理課件3〕IGF-1對APP、C99及C83蛋白表達的影響IGF-1作用于PC12細胞后，Westernblot顯示PC12細胞C99蛋白表達減少(56.117±0.528;50.150±0.428;21.293±0.540)C83蛋白表達增加(125.427±2.262;215.667±2.427;251.050±5.107)這種作用具有劑量依賴性，即IGF-180ng/ml時作用最強，但IGF-1三個劑量對APP的蛋白表達均無影響。ZhangH,YanY.NeurochemInt.2021;58(2):169-75.ZhangH,YanY.NeurochemRes.2021;36(1):49-57.整理課件4〕IGF-1對PI3-K/Akt信號通路的影響80ng/mlIGF-1作用于PC12細胞后，其pAkt水平明顯增加，而PI3-K抑制劑LY294002pAkt顯著減少(235.680±5.074；100.95±3.177)，同時也抑制IGF-1降低BACE-1(37.973±0.645;93.813±0.855)及C99(42.223±1.997;121.680±0.831)與升高C83水平作用(128.653±1.169；67.397±0.564)，且具有劑量依賴性。但LY294002對APP亦沒有明顯影響。*整理課件5〕IGF-1對H2S代謝的影響①80ng/mLIGF-1顯著增加CBS表達，熒光定量PCR結果顯示與其一致。②IGF-1干預后培養(yǎng)的PC12細胞液中H2S濃度增高。③高劑量IGF-1組pERK1/2水平明顯上調：參加MAPK/ERK通路特異性抑制劑PD98059(50uM)后pERK1/2水平明顯減少，CBS表達減少。④IG