阿爾茨海默病診療規(guī)范2023版

阿爾茨海默病診療規(guī)范2023版阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是一種隱匿起病進行性發(fā)展的神經系統(tǒng)退行性疾病，以顯著記憶障礙和其他認知功能損害為主要表現(xiàn)，是老年期癡呆的主要類型，是老年認知衰退的主要病因?！静∫蚺c發(fā)病機制】AD典型的組織病理學特征包括：腦神經細胞外出現(xiàn)P淀粉樣蛋白(AB)聚集形成的神經炎斑(SNPs)、腦細胞內過度磷酸化tau蛋白的纖維沉積形成神經元纖維纏結(NFTs)、腦皮質神經元細胞減少，以及累及皮質動脈和小動脈的血管淀粉樣變性。目前認為，A|3沉積和tau蛋白過度磷酸化所致神經元纖維纏結是早期病理生理事件，觸發(fā)了一系列分子水平上的瀑布級聯(lián)反應。【臨床表現(xiàn)】AD的起病是隱匿的，典型首發(fā)癥狀是近事記憶損害，時常僅被家庭成員注意到，如忘記平時少用的姓名和名稱、小時候學會而近來少用的詞匯、新近與人定的約會、物品放錯地方以及反復問同一個問題。遠期記憶相對保持，但準確性略差。隨著記憶障礙加重，患者對時間和地點定向先后缺損，由于找詞困難使講話吞吞吐吐?？沙霈F(xiàn)失語(語言的理解和表達均差，沒有典型的Broca或Wernicke失語的特征)、持續(xù)性言語、命名不能、計算不能，迫使患者離開工作崗位、放棄家庭財務管理。病程早期明顯的抑郁將使患者處于心煩意亂、不能安靜的狀態(tài)。接著出現(xiàn)的失用和視覺空間定向障礙使患者容易迷路。常發(fā)現(xiàn)有原始反射。額葉障礙將變得明顯，表現(xiàn)為短、慢、曳足而行，歪曲姿勢，寬基步態(tài)和起步困難。在晚期，患者忘記了如何使用常見物品和工具，只能完成平時習慣的自動化的動作，不能執(zhí)行口頭指令，有觀念性和觀念運動性失用。病程開始階段保持的社交風范蕩然無存，可出現(xiàn)做事輕率魯莽，坐立不安或懶散淡漠，不修邊幅，不講個人衛(wèi)生。精神病癥狀，包括焦慮、恐懼、幻覺或妄想，可很突出，甚至出現(xiàn)妄想性精神病，常見嫉妒妄想(懷疑配偶不貞)和被竊妄想?；颊咦兊靡宰晕覟橹行?。有些患者睡眠顛倒或飲食紊亂。可有強握反射、吸吮反射等額葉釋放癥狀。神經檢查可發(fā)現(xiàn)錐體外系體征如強宜、運動徐緩。罕見的、病程晚期的特征包括肌陣攣、痙攣狀態(tài)、伸跖反應和偏癱。自閉、二便失禁、臥床不起是終末期表現(xiàn)。死亡一般出現(xiàn)在癥狀開始后6~12年，但是，臨床前階段可達十余年。【診斷與鑒別診斷】(一)診斷AD的診斷最常用的臨床標準為NINCDS-ADRDA標準，是1984年美國神經病學、語言障礙和卒中一老年性癡呆和相關疾病學會Mckhann等編制的研究用診斷標準，臨床確診的是很可能(probable)AD，具體內容包括：1-癡呆臨床檢查和認知量表測定，二個或二個以上認知功能的缺損，記憶或其他認知功能進行性損害，無意識障礙，40~90歲起病，缺乏系統(tǒng)性疾病或其他引起進行性認知功能損害的腦部疾病。支持診斷的特征某一認知功能如言語(失語癥)、運動技能(失用癥)、知覺(失認癥)的進行性損害；日常生活功能損害或行為方式的改變；家庭中有類似疾病史，特別是有神經病理學或實驗室證據(jù)者；非特異性EEG改變，如慢波活動的增強及CT有腦萎縮改變。排除性特征突然起病或卒中后起病，在病程早期出現(xiàn)局灶性神經系統(tǒng)體征如偏癱、感覺喪失、視野缺損、共濟失調，起病時或疾病早期有抽搐發(fā)作或步態(tài)障礙等，提示存在其他導致癡呆繼發(fā)因素。基于生物標志物的AD概念轉變：2018年，美國國立衰老研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)正式發(fā)表AD新的研究框架，首次從生物學標志物的角度定義AD，與臨床認知功能相互平行。ATN分類系統(tǒng)中，“A”代表p-淀粉樣蛋白(Ap)相關標志物，包括腦脊液Ap42、AB42/AB40、A|3標記的正電子發(fā)射斷層掃描(Ap-PET)等；“T”代表tau蛋白相關標志物，包括腦脊液p-tau、tau-PET等；“N”代表神經元及腦損傷，主要指結構性MRI所見的萎縮、FDG-PET低代謝、腦脊液T-tau等。A(+)定義為阿爾茨海默連續(xù)譜，A(+)T(+)定義為阿爾茨海默病，N不具有疾病特異性。(-)鑒別診斷AD應注意與以下疾病狀態(tài)鑒別：請妄狀態(tài)請妄均可影響多個認知領域，多為急性或亞急性起病，癥狀波動，持續(xù)時間較短，注意力顯著受損，常有口齒含糊、視幻覺、震顫、肌陣攣等。需要注意的是，癡呆患者在感染、發(fā)熱和電解質紊亂時易發(fā)生請妄，癡呆和請妄可共存于同一患者，此時癡呆的診斷需等請妄完全消失后方可確定。血管性癡呆大血管多發(fā)梗死、關鍵部位腦卒中所致血管性癡呆，常相對突然起病(以天到周計)，逐步進展，呈波動性進程的認知障礙。小血管梗死性癡呆、皮質下癡呆的起病相對較為隱匿，發(fā)展進程較緩慢。神經心理學測驗評估有助于二者鑒別。Hachinski缺血評分量表，大于7分為血管性癡呆，小于4分為AD.4-7分之間可能為混合型。這一評分標準簡明易行，應用廣泛，缺點是未包含影像學指標。抑郁性認知損害老年期抑郁癥患者常伴有不典型認知損害，抑郁相關假性癡呆者常傾向于暴露甚至夸大其認知缺損。對認知檢查不是盡力完成，而常?；卮稹拔也恢馈?。自知力完好，主訴多，頻繁抱怨記憶喪失。此外，其遠、近事記憶均受累，不同于癡呆患者近事記憶受損、遠事相對保留的特征。如患者既往存在抑郁癥史，更易診斷?？?雅病比AD的病程短(常常在1年內死亡)，有顯著的肌陣攣、小腦功能障礙、更多的錐體系和錐體外系體征、視覺紊亂和腦電圖周期性復合波等特征。其他如正常顱壓腦積水、顱內占位、維生素Bn缺乏、甲狀腺功能減退和神經梅毒等，通過影像學檢查、相應血生化或病原學檢測，鑒別不難?！局委煛慨斍癆D的治療主要集中在神經遞質替代。未來治療則很可能在更接近級聯(lián)反應起始的水平，以疾病的生物學基礎(A|3和Tau蛋白)為靶點。現(xiàn)有主要治療藥物包括：膽堿能制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)是療效肯定而目前臨床應用比較多的一類藥物，代表性藥物：多奈哌齊(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)和石杉堿甲(huperzineA)o美金剛(memantine)一種NMDA受體拮抗劑，通過阻滯N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體部位的結合位點，可以防止或減輕興奮毒性損害。NMDA-介導的興奮毒性使tau磷酸化增加，美金剛可能具有一定的神經保護作用。腦血流和腦代謝改善劑AD患者的認知損害不僅與膽堿能功能低下有關，也涉及腦灌注的減少和代謝降低。Ap可累及軟腦膜血管、腦實質內小動脈和微血管。研究發(fā)現(xiàn)AD患者較老年對照組有明顯的毛細血管直徑和密度改變。常用藥物包括：西坦類、麥角堿類、鈣通道阻滯劑等。其他治療方法包括維生素E、司來吉蘭(selegiline)和銀杏制劑(Ginkgobiloba)等。AD的治療藥物種類繁多，但目前還沒有確實能逆轉認知缺損的藥物。針對淀粉樣前體蛋白和Ap的藥物的開發(fā)被認為是一條新的有希望的途徑。病程早期，患者通常能繼續(xù)保持其家居