神藥還是安慰劑細(xì)數(shù)神經(jīng)節(jié)苷脂的前世今生

「神藥」還是「安慰劑」？細(xì)數(shù)神經(jīng)節(jié)苷脂的前世今生作為神經(jīng)內(nèi)外科慣用的臨床輔助用藥之一，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（英文名簡稱GM1）能夠說猶如神普通的存在。不僅是由于其在臨床上使用范疇之廣（神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、外科、骨科、心血管科、老干部科、兒科、急診科等全覆蓋），更是由于這個價格不菲的「神藥」在屢屢被責(zé)令修改闡明書、增加警示語的同時，卻總是能登上國內(nèi)暢銷藥品排行榜首。這終究是個什么藥？為什么會如此之「神」？讓我們來細(xì)數(shù)一下GM1的前世今生：使用量驚人，卻屢屢上「黑名單」GM1的重要成分為豬腦中提取制得的一種鞘糖脂。是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中存在的眾多神經(jīng)節(jié)苷脂的一種。GM1在中國最初使用來自進(jìn)口，由巴西TrbPharmaIndQuimicaEFarmaceuticaLtda.生產(chǎn)，商品名為「重塑杰」。但世界范疇內(nèi)，該產(chǎn)品僅在中國、巴西和阿根廷上市，而中國的銷量占該產(chǎn)品在全球銷量的99%。因此，即使GM1本身只是一種臨床輔助用藥，但幾乎每年銷售排行榜前三。在年國內(nèi)等級醫(yī)院生物制品銷售額排行中甚至名列第一，銷售額突破百億元，占生物制品藥品整體銷售額的十分之一！但是，事實上卻是，這個藥沒有國家統(tǒng)一的質(zhì)量原則、各廠家產(chǎn)品的含量測定和有關(guān)物質(zhì)檢查原則也不一致。在年版及年版的《中國藥典》中，GM1注射劑都未被收錄，亦沒有在年新版國家醫(yī)保目錄中收錄。并且，從年開始，GM1屢屢出現(xiàn)在CFDA的「黑名單」上。年11月，CFDA規(guī)定國內(nèi)國外全部GM1生產(chǎn)公司修改產(chǎn)品闡明書，增加皮膚損害、全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害及精神障礙、胃腸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害等不良反映。并增加警示語，提示其存在嚴(yán)重不良反映風(fēng)險。年10月，由阿根廷TRBPharmaS.A.生產(chǎn)進(jìn)口的GM1再次被CFDA因產(chǎn)品存在質(zhì)量安全風(fēng)險而通報，并暫停銷售使用。由于療效、安全性的不擬定以及單價較高，GM1還被多省市納入「輔助與重點監(jiān)控用藥目錄」，被監(jiān)控次數(shù)高達(dá)14次。用藥指征終究有哪些？GM1同意適應(yīng)證僅為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、帕金森這兩類疾病，但由于用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的描述比較籠統(tǒng)，造成臨床使用范疇較廣。不僅如此，查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)會發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)中涉及臨床治療的疾病遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了藥品闡明書規(guī)定的適應(yīng)證范疇，涉及：新生兒缺氧缺血性腦病、突發(fā)性耳聾、糖尿病周邊神經(jīng)病變、頭昏、眩暈、椎-基底動脈供血局限性、缺血性腦卒中、重型顱腦外傷等幾十種疾病。年《單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽注射液—治療腦、脊髓損傷患者的中國專家共識》中將GM1適應(yīng)證具體描述為急性腦、脊髓損傷，也用于其它因素造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，涉及：腦卒中、缺氧缺血性腦病、腦脊髓手術(shù)和腦脊髓放療等造成的腦、脊髓神經(jīng)損傷。但這樣用真的對么？01顱腦損傷年《中國顱腦創(chuàng)傷病人腦保護(hù)藥品治療指南》未提到GM1，對神經(jīng)營養(yǎng)藥品評價為未行嚴(yán)格隨機(jī)雙盲多中心前瞻性對照研究，療效尚無法判斷。指導(dǎo)中國顱腦創(chuàng)傷病人合理的藥品治療的專家意見指出：多個肽類神經(jīng)營養(yǎng)藥品治療顱腦創(chuàng)傷病人的療效缺少I級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議謹(jǐn)慎使用。即使GM1《治療腦、脊髓損傷患者的中國專家共識》規(guī)定了GM1的適應(yīng)證，但治療顱腦損傷證據(jù)來源為德國Horman60例急性閉合性顱腦損傷患者隨機(jī)雙盲對照前瞻性臨床研究。但該共識也認(rèn)為該組循證醫(yī)學(xué)研究的病例數(shù)有限，仍有必要進(jìn)行大樣本GM1治療急性顱腦損傷患者前瞻性臨床循證醫(yī)學(xué)研究（RCT），以得出更確切結(jié)論。且專家共識證據(jù)級別低（C級）。而年美國《嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷的管理指南（第4版）》未提到GM1的神經(jīng)保護(hù)治療。因此，GM1在急性顱腦損傷的應(yīng)用缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。02腦出血《中國腦出血診治指南》對神經(jīng)保護(hù)劑推薦意見為尚需開展更多高質(zhì)量臨床實驗進(jìn)一步證明（II級推薦，C級證據(jù)），未提及GM1。《中國腦出血診療指導(dǎo)規(guī)范》指出：腦出血后與否使用神經(jīng)保護(hù)劑尚存爭議，有臨床報道顯示神經(jīng)保護(hù)劑安全、可耐受的，對臨床預(yù)后有改善作用，但未列舉證據(jù)?！蹲园l(fā)性腦出血診療治療中國多學(xué)科專家共識》對神經(jīng)保護(hù)劑的評價：在腦出血領(lǐng)域，不少文獻(xiàn)報道神經(jīng)保護(hù)劑有助于疾病恢復(fù)，但現(xiàn)在神經(jīng)保護(hù)劑在腦出血治療中有確切獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍局限性。另外，美國AHA/ASA《自發(fā)性腦出血管理指南》及《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南》均未提及神經(jīng)保護(hù)治療。03缺血性腦卒中《中國急性缺血性腦卒中診治指南》指出：針對急性缺血或再灌注后細(xì)胞損傷，神經(jīng)保護(hù)劑從理論上可保護(hù)腦細(xì)胞，提高對缺血缺氧的耐受性。但近20數(shù)年來國際上進(jìn)行的多項臨床實驗均未獲得滿意成果?，F(xiàn)在的推薦意見：神經(jīng)保護(hù)劑療效與安全性需更多高質(zhì)量臨床實驗進(jìn)一步證明（I級推薦，B級證據(jù)）；缺血性腦卒中起病前已服用他汀的患者，可繼續(xù)使用他汀治療(Ⅱ級推薦，B級證據(jù))。依達(dá)拉奉經(jīng)國內(nèi)外多個隨機(jī)雙盲對照實驗證明能改善急性腦梗死的功效結(jié)局并安全，但未提及GM1。04突發(fā)性聾年3月美國耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會公布了《臨床實用指南：突發(fā)性聾》，這是美國公布的第一份有關(guān)突發(fā)性感音神經(jīng)性聾的臨床指南，指南不推薦給特發(fā)性突發(fā)性感音神經(jīng)性聾患者常規(guī)使用抗病毒藥品、溶栓藥品、血管擴(kuò)張劑或抗氧化劑。該指南也未提及神經(jīng)營養(yǎng)藥品治療。中國《突發(fā)性聾診療和治療指南》提及對于聽神經(jīng)繼發(fā)性損傷在急性期及急性期后可予以營養(yǎng)神經(jīng)藥品（如甲鈷胺、神經(jīng)營養(yǎng)因子等）和抗氧化劑（如硫辛酸、銀杏葉提取物等），全聾型、高頻下降型或平坦下降型的藥品治療均未提及GM1。因此GM1用于突發(fā)性聾缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。05小朋友患者GM1臨床用藥狀況年美國《嬰兒、小朋友及青少年嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷急性期治療指南(第二版)》未提及神經(jīng)保護(hù)藥品治療?！蹲阍聝喝毖跞毖阅X病循證治療指南(-原則版)》不建議GM1用于足月兒缺氧缺血性腦?。℉IE），針對足月兒HIE的治療，歐美等發(fā)達(dá)國家多僅推薦予以對癥支持治療，不主張過多的特殊神經(jīng)保護(hù)治療。事實上中國大陸對新生兒HIE在支持對癥治療下，同時采用特殊神經(jīng)保護(hù)治療進(jìn)行了非常多的臨床觀察，其成果絕大部分發(fā)表在中文醫(yī)學(xué)期刊上，在未全方面進(jìn)一步評價這些臨床觀察質(zhì)量的前提下，認(rèn)為在支持對癥治療下采用特殊神經(jīng)保護(hù)治療是有效的，與系統(tǒng)綜述推薦意見相悖。分析因素可能與下列3點有關(guān)：①這些臨床觀察存在設(shè)計缺點；②臨床觀察前沒有通過嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審查；③存在證據(jù)發(fā)表偏倚。因此，神經(jīng)節(jié)苷脂GM1在顱腦損傷、腦卒中、新生兒缺氧缺血性腦病、突發(fā)性聾、腦損傷綜合征的應(yīng)用均缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。嚴(yán)重的不良反映GM1屬生物提取物，純化過程較為復(fù)雜，高分子物質(zhì)和殘留溶劑可能引發(fā)過敏反映。臨床報道其可造成高熱、寒戰(zhàn)、重癥皮疹、冷汗、瘙癢、心悸、胸悶、呼吸急促、惡心、嘔吐、頭暈、神志淡漠、嗜睡、眼球運動受限、復(fù)視、血壓下降、格林巴利綜合征、多發(fā)性神經(jīng)根炎甚至死亡等。特別值得關(guān)注的是，注射外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可誘導(dǎo)患者體內(nèi)產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，可引發(fā)本身免疫性脫髓鞘病變或軸突變性，出現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂有關(guān)性格林-巴利綜合征體現(xiàn)。年CFDA規(guī)定修改GM1的闡明書，增加皮膚損害、全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害及精神障礙、胃腸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害等不良反映。國內(nèi)王秀玲等檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，31例GM1致新的/嚴(yán)重藥品不良反映病例的原發(fā)疾病中，7例為外傷所致顱腦損傷，4例為帕金森綜合征，8例為腦梗死、腦萎縮、腦膿腫，7例為腦出血或腦出血術(shù)后，5例為突發(fā)性耳聾、腰椎脫落、頸椎骨折、面神經(jīng)炎、脊髓血管畸形等。無循證根據(jù)超闡明書應(yīng)用GM1面臨誘發(fā)嚴(yán)重不良反映的可能性，再次予以我們警示?？偨Y(jié)1.GM1來源于動物組織，成分復(fù)雜，屬于高風(fēng)險類藥品。2.FDA未同意GM1在美國上市，全世界范疇內(nèi)，GM1僅在中國和巴西、阿根廷上市，在中國市場銷售火爆，原研藥品已經(jīng)由于存在重大安全風(fēng)險停止進(jìn)口。3.GM1沒有國家統(tǒng)一的質(zhì)量原則，未被年新版國家醫(yī)保目錄收錄，現(xiàn)在僅被5個省份的新版醫(yī)保目錄收錄。4.GM1存在療效不確切和不良反映嚴(yán)重的問題，被CFDA責(zé)令修改闡明書。5.為了貫徹臨床途徑、加強(qiáng)合理用藥、有效控制醫(yī)藥費用不合理增加、減少藥占比，GM1進(jìn)入多個省份重點藥品監(jiān)控（輔助藥品）目錄。輔助用藥的不合理使用不僅妨礙臨床醫(yī)療質(zhì)量的提高，并且還造成醫(yī)藥資源的浪費，甚至還會造成嚴(yán)重的臨床不良反映——大佬「神藥」，是時候走下神壇了！你對于「神藥」怎么看？點擊文末閱讀原文，留下你的觀點閱讀推薦：患者嚴(yán)重低鉀：書都翻爛了也沒想到因素竟是它急診必備：最易「漏診」的7種頭顱CT征象假性「耳石癥」？這類發(fā)作性眩暈癥需警惕編輯|陳珂楠投稿及合作|題圖來源于網(wǎng)絡(luò)參考文獻(xiàn)[1]中華醫(yī)學(xué)會床上學(xué)分會神經(jīng)損傷專業(yè)組.單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽注射液——治療腦、脊髓損傷患者的中國專家共識[J].中華創(chuàng)傷雜志,,26(1):6-8.[2]中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科醫(yī)師分會,中國神經(jīng)創(chuàng)傷專家委員會.中國顱腦創(chuàng)傷病人腦保護(hù)藥品治療指南[J].中華神經(jīng)外科雜志,,24(10):723-724.[3]HormanM.EfficacyandsafetyofgangliosideGM1treatmentintheehabilitationofpatientsfollowingclosedtraumaticbraininjury.Resultsofaninterimevaluation//LedeenRW,HoganEL,TettamantiG.etaleds.Newtrendsingangliosideresearch:neurccbemicalandneuroregenerativeaspeetg.Fidiaresearchsedes.14thEd.Padova:LivianaPress.1988:595-604．[4]CarneyN,TottenAM,O’reillyC,etal.GuidelinesfortheManagementofSevereTraumaticBrainInjury,FourthEdition[J].Neurosurgery,Sep20.[5]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國腦出血診治指南()[J].中華神經(jīng)科雜志,,48(6):435-444.[6]YangJ,LiuM,ZhouJ,etal.Edaravoneforacuteintracerebralhaemorrhage[J].CochraneDatabaseSystRev,Feb16;(2):CD007755.[7]國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會.中國腦出血診療指導(dǎo)規(guī)范.年5月.[8]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)分會,中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會,國家衛(wèi)生和計劃生育委員會腦卒中篩查與防治工程委員會.自發(fā)性腦出血診療治療中國多學(xué)科專家共識[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,,24(12):1321-1326.[9]SelimM,YeattsS,GoldsteinJN,etal.Safetyandtolerabilityofdeferoxaminemesylateinpatientswithacuteintracerebralhemorrhage[J].Stroke,,42(11):3067-3074.[10]KellnerCP,ConnollyESJr.Neuroprotectivestrategiesforintracerebralhemorrhage:trialsandtranslation[J].Stroke,,41(10Suppl):S99-102.[11]HemphillJC3rd,GreenbergSM,AndersonCS,etal.GuidelinesfortheManagementofSpontaneousIntracerebralHemorrhage:AGuidelineforHealthcareProfessionalsFromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation[J].Stroke,,46(7):2032-2060.[12]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志,,49(3):182-191.[13]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志,,48(4):246-257.[14]EdaravoneAcuteInfarctionStudyGroup.Effectofanovelfreeradicalscavenger,edaravone(MCI-186),onacutebraininfarction.Randomized,placebo-controlled,double-blindstudyatmulticenters[J].CerebrovascDis,,15(3):222-229.[15]張明,徐麗君,鄧麗影,等.依達(dá)拉奉注射液治療急性腦梗死療效及安全性隨機(jī)雙盲多中心研究[J].中國新藥與臨床雜志,,26(2):105-108.[16]衛(wèi)生部新生兒疾病重點