米非司酮治療功能失調(diào)性子宮出血的mea分析

米非司酮治療功能失調(diào)性子宮出血的mea分析

子宮出血（以下簡稱功能血）是指月經(jīng)期間女性因卵巢功能逐漸降低，無法正常生長，子宮內(nèi)缺乏激素，導(dǎo)致分裂的內(nèi)膜無法成熟，導(dǎo)致內(nèi)膜異常生長，導(dǎo)致月經(jīng)紊亂，但不是由自身器官疾病或全身性疾病引起的子宮異常出血，通常為45-55歲。其主要表現(xiàn)為無規(guī)律的子宮出血,常導(dǎo)致不同程度的貧血,繼發(fā)感染,甚至休克。目前治療原則包括采用止血,調(diào)整月經(jīng)或誘導(dǎo)閉經(jīng),及改善全身狀況。診斷性刮宮對止血雖然有效,但易導(dǎo)致功血反復(fù)發(fā)作,最終導(dǎo)致以子宮切除為代價。用于調(diào)整周期的主要藥物是性激素。其使用方法繁瑣,且雌、孕激素副作用較多:雌激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長,長期服用可誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌,加速子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌進(jìn)展;孕激素對肝臟有損害,其臨床應(yīng)用有一定局限性。近年來,以診斷性刮宮聯(lián)合米非司酮治療功血的臨床研究較多。米非司酮是一種合成類固醇,其結(jié)構(gòu)類似炔諾酮,具有抗孕酮的特性,但其治療功血的相關(guān)理論尚不清楚,臨床應(yīng)用尚不成熟,如:沒有公認(rèn)的米非司酮使用劑量,聯(lián)合診刮和/或性激素等干預(yù)措施的療效尚無定論,且大部分臨床試驗為小樣本,不足以大范圍指導(dǎo)臨床實踐。本研究對已發(fā)表的米非司酮治療功血的臨床隨機對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價,以期為其治療功血提供依據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1包括和排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1研究類型1.1.2分類及排除標(biāo)準(zhǔn)患者均符合當(dāng)時《婦產(chǎn)科學(xué)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn):有不同程度的月經(jīng)過多、周期縮短或陰道不規(guī)則流血及經(jīng)期延長,伴有不同程度貧血,診斷性刮宮病理報告為子宮內(nèi)膜呈增生期變化。排除:(1)子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜息肉、生殖道惡性腫瘤等器質(zhì)性病變患者;(2)血液系統(tǒng)疾病,凝血功能障礙及自身免疫性疾病患者;(3)有心、腦、肝、腎等疾病者;(4)有米非司酮服用禁忌癥者;(5)用藥前3個月內(nèi)接受過其他激素治療者。1.2結(jié)局指標(biāo)1.2.1癥狀及體征評定治療后陰道出血的臨床癥狀和體征改善的總有效率和復(fù)發(fā)率。治療2~6月后,由醫(yī)生對患者癥狀和體征進(jìn)行評定,擬定(1)治愈:治療后子宮無出血或僅有少量子宮周期性出血;(2)好轉(zhuǎn):月經(jīng)量明顯減少,經(jīng)期縮短;(3)無效:治療前后陰道出血量及時間無明顯改變;(4)復(fù)發(fā):停藥后再次出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血。治療有效包括治愈和好轉(zhuǎn)。1.2.2黃us(1)治療前后性激素水平的變化:卵泡刺激素(FSH)(U/L),黃體生成素(LH)(U/L),雌二醇(E2)(pmol/L),孕酮(P)(nmol/L);(2)不良反應(yīng)的種類和發(fā)生率。1.3文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和檢索時限計算機檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM),檢索時限從各數(shù)據(jù)庫建庫至2011年5月。檢索詞組配:(宮血or功血or功能性子宮出血)and(圍絕經(jīng)期or更年期)and(米非司酮)。方法采用主題檢索結(jié)合自由檢索。1.4偏倚風(fēng)險評估根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),并按預(yù)先確定的表格提取資料。利用Cochrane手冊5.0推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具對納入研究的隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性和選擇性報告偏倚等方面進(jìn)行質(zhì)量評價。針對每一個研究,對上述6條作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的評價。1.5統(tǒng)計學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為療效分析統(tǒng)計量,計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為療效分析統(tǒng)計量,各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性。當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1,I2≥50%)時,采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。2結(jié)果2.1納入不同文獻(xiàn)的情況結(jié)果見圖1。檢出文獻(xiàn)1083篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)620篇,以及病例報告、綜述及其他不相關(guān)文獻(xiàn)等385篇后,初篩出隨機對照試驗78篇。進(jìn)一步排除分組不均衡、干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)36篇,復(fù)篩納入42篇[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47]隨機對照試驗。但由于資料提取時發(fā)現(xiàn)2篇文獻(xiàn)大部分指標(biāo)數(shù)值完全相同,其真實性值得懷疑,故剔除這兩篇文獻(xiàn),最終納入40篇文獻(xiàn)[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47]。共納入3850例圍絕經(jīng)期功能性子宮出血患者,各研究例數(shù)從38例到210例不等。2.2納入研究文獻(xiàn)的基本特征結(jié)果見表1、表2。我們提取了各納入研究的基本資料,包括:作者、發(fā)表年限、納入病例數(shù)、具體干預(yù)措施、療程、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)和組間基線特征(平均年齡、病程、子宮內(nèi)膜病理類型)。大部分研究均提及試驗組與對照組基線相似,具有可比性,但較少給出體重、治療前貧血程度、子宮內(nèi)膜厚度及性激素水平等資料。療程2~6月不等。納入的40篇文獻(xiàn)中,均提及隨機字樣,但只有1篇給出其隨機方法為序貫法,其余研究隨機方法不清楚。所有文獻(xiàn)均未采用盲法,亦未采用分配隱藏。9篇文獻(xiàn)[6,10,17,23,24,25,28,42,44]報道門診隨訪。選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源均不清楚。2.3丙酸血清中丸素和三苯氧胺的作用機理納入研究的對照組均在診斷性刮宮術(shù)后服用其他性激素,主要包括雌、孕激素,此外還有丙酸睪酮、甲基睪丸素和三苯氧胺。因雌、孕激素同屬于女性激素,兩者調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜增生機理一致,故我們將對照組采用雌、孕激素治療視為一類治療。而丙酸睪酮、甲基睪丸素和三苯氧胺可對抗雌激素的作用,減少充血和激素撤退后出血量,其作用機理與雌孕激素不同,故我們將其作為另一個亞組進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果見表3。2.3.1藥物療效檢測米非司酮vs.雌、孕激素:共納入35個研究[6,7,8,9,11,12,13,15,17,18,19,20,21,22,23,24,26,27,28,29,30,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,45,46,47]。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=80%),故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,診斷性刮宮后使用米非司酮組對圍絕經(jīng)期功能性子宮出血癥狀和體征改善的總有效率優(yōu)于雌、孕激素組,其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.11,95%CI(1.06,1.16),P<0.00001]。米非司酮vs.丙酸睪酮、甲基睪丸素和三苯氧胺:共納入4個研究,各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.009,I2=52%),故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.19,95%CI(1.04,1.35),P=0.10]。2.3.2固定效應(yīng)模型結(jié)果米非司酮vs.雌、孕激素:共納入30個研究[7,8,9,11,12,13,15,17,20,21,22,23,26,27,28,29,30,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,45,46,47]。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=30%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,診刮+米非司酮組復(fù)發(fā)率低于診刮+雌、孕激素組,其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.44,95%CI(0.36,0.52),P<0.00001]。米非司酮vs.丙酸睪酮和甲基睪丸素:共納入3個研究。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,診刮+米非司酮組復(fù)發(fā)率低于診刮+丙酸睪酮和甲基睪丸素,其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.09,95%CI(0.03,0.33),P=0.0002]。2.3.3不同性別子宮出血單次給藥后fsh、lh、e、p的變化分別有12[7,9,12,22,28,30,36,37,38,39,41,44]、11[7,9,12,22,30,36,37,38,39,41,44]、11[7,9,12,22,30,36,37,38,39,41,44]、11[7,9,12,22,30,36,37,38,39,41,44]個研究比較了診斷性刮宮聯(lián)合米非司酮與聯(lián)合雌、孕激素對圍絕經(jīng)期功能性子宮出血的FSH、LH、E2、P分泌的影響。在該4個指標(biāo)上,各研究結(jié)果間均存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%),故均采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:FSH、LH、E2、P的水平在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其RR(95%CI)分別為:0.26(–0.01,0.54)、–0.61(–1.42,0.21)、1.03(–0.24,2.31)、0.33(–0.18,0.84)。2.3.4毒性指標(biāo)的統(tǒng)計與分析有7個研究[9,26,35,39,41,42,44]共743例,診刮+米非司酮組379例,診刮+雌孕激素組364例。比較了診斷性刮宮分別聯(lián)合米非司酮與雌孕激素治療圍絕經(jīng)期功能性子宮出血對子宮內(nèi)膜的影響。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=97%),故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.26,95%CI(–0.65,1.17),P=0.58]。2.3.5性刮宮聯(lián)合米非司酮治療圍絕經(jīng)期特殊功能子宮出血對血紅蛋白的影響有3個研究共430例,診刮+米非司酮組221例,診刮+雌孕激素組209例。比較了診斷性刮宮聯(lián)合米非司酮與雌孕激素治療圍絕經(jīng)期功能性子宮出血對血紅蛋白的影響。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=97%),故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.85,95%CI(–0.28,1.98),P=0.14]。2.4不良反應(yīng)不良反應(yīng)觀察納入文獻(xiàn)中,25篇報道不良反應(yīng);9篇[13,16,20,21,22,23,26,28,30,35]只報道了試驗組有輕度惡心、潮熱等不良反應(yīng),停藥后消失;13篇[14,17,18,22,27,28,29,33,34,36,38,40,45]報道兩組出現(xiàn)輕度皮疹、潮熱、惡心、厭食、嘔吐、乳脹等不良反應(yīng),但均無肝腎損害。3米非司酮的臨床作用主要在于抑制蓮子保肝作用功血的病理基礎(chǔ)是下丘腦-垂體-卵巢軸神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控失常,也是卵巢或子宮局部調(diào)控機制異常所致。米非司酮具有抗孕酮的特性。有研究報道,米非司酮可使子宮內(nèi)膜明顯變薄,組織形態(tài)出現(xiàn)退行性改變。推測米非司酮在對抗孕激素的同時,可有效拮抗雌激素的高水平影響,非競爭性地抗雌激素作用,又可使體內(nèi)E2處于較低水平,內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡增加,內(nèi)膜間質(zhì)致密化等多環(huán)節(jié)的綜合作用,可能是其抑制子宮內(nèi)膜增生,使子宮內(nèi)膜不能過度生長的主要原因。另外,米非司酮還可通過直接和/或間接作用于下丘腦垂體系統(tǒng),導(dǎo)致促性腺激素分泌減少,負(fù)性影響卵泡發(fā)育,增加閉鎖卵泡數(shù),使排卵延遲,結(jié)合其誘導(dǎo)黃體溶解作用,使體內(nèi)孕激素和雌激素水平下降,誘發(fā)一種無周期性的激素模式。因此,米非司酮不僅可單純拮抗雌孕激素,也對下丘腦、垂體、卵巢、子宮均有影響。其能有效抑制子宮內(nèi)膜過度增生;通過對月經(jīng)諸多方面的影響,服藥閉經(jīng),機體得到休整;停藥后月經(jīng)尚能重建平衡,聯(lián)合用藥促發(fā)絕經(jīng),對圍絕經(jīng)期功血發(fā)揮綜合治療作用。3.1研究的基本特征本系統(tǒng)評價納入的40個隨機對照試驗(共3850例圍絕經(jīng)期功能性子宮出血患者),研究質(zhì)量均較低。所有研究均有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn),均提及基線具有可比性,但關(guān)于組間基線特征描述不詳細(xì)。控制偏倚的方法學(xué)質(zhì)量低,所有研究提及隨機字樣,但只有1篇給出其隨機方法為序貫法,其余研究隨機方法不清楚。所有研究均未提及分配隱藏,故存在選擇性偏倚的高度可能性。所有納入研究均未使用盲法,存在較大的實施偏倚和測量偏倚,且陰道出血量的多少和經(jīng)期長短的判斷受主觀因素影響較大,因此測量總有效率和復(fù)發(fā)率等主觀指標(biāo)時,不使用盲法還會產(chǎn)生較大的測量偏倚。選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源均不清楚。故綜合考量上述因素,我們認(rèn)為納入研究的方法學(xué)質(zhì)量低,影響結(jié)果的可靠性。3.2血紅蛋白數(shù)量及分布本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示:診刮聯(lián)合米非司酮組對圍絕經(jīng)期功能性子宮出血癥狀和體征改善的總有效率高于診刮聯(lián)合雌孕激素組,且復(fù)發(fā)率低,而在FSH、LH、E2、P水平及子宮內(nèi)膜厚度,血紅蛋白數(shù)量方面兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示診刮聯(lián)合米非司酮對圍絕經(jīng)期功能性子宮出血具有一定的治療優(yōu)勢,但在調(diào)節(jié)性激素水平、抑制子宮內(nèi)膜增殖和改善貧血方面,和傳統(tǒng)診刮聯(lián)合雌孕激素相比無差異。診刮聯(lián)合米非司酮與診刮聯(lián)合丙酸睪酮、甲基睪丸素和三苯氧胺等抗雌激素作用比較的研究較少,尚不能得出米非司酮與該類藥物療效比較的結(jié)論。3.3不良反應(yīng)消失有25個研究報告不良反應(yīng)。兩組出現(xiàn)不同程度皮疹、潮熱、惡心、厭食、嘔吐、乳脹等不良反應(yīng),對癥治療或停藥后,不良反應(yīng)消失。上述不良反應(yīng)也可能是圍絕經(jīng)期綜合征的表現(xiàn)。兩組均無肝腎損害。試驗組亦未提及體重變化、關(guān)節(jié)疼痛等抗糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)。但由于納入研究用藥療程一般為2~6個月,門診隨訪時間也較短,對其長期使用導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生的副作用沒有報道,故本系統(tǒng)評價尚不能認(rèn)為米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能性子宮出血是安全的。3.4納入文獻(xiàn)的質(zhì)量與臨床意義目前有關(guān)米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能性子宮出血的臨床隨機對照試驗均未估算樣本含量,納入研究的樣本量普遍較小,檢驗效能較低。對納入研究作深入分析,發(fā)現(xiàn)納入試驗在臨床隨機方法、分配隱藏、盲法運用及失訪率的報道等方面均有較大缺陷。因此,本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示診刮聯(lián)合米非司酮可明顯改善圍絕經(jīng)期功能性子