一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案詳解課件

一期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案詳解56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！魅_57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了?！呥_(dá)哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強(qiáng)制，一部分靠榜樣的效力?！窭闲闼?9、假如沒有法律他們會(huì)更快樂的話，那么法律作為一件無(wú)用之物自己就會(huì)消滅。——洛克60、人民的幸福是至高無(wú)個(gè)的法?！魅_I期臨床試驗(yàn)10/21/20236初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)階段，新藥人體試驗(yàn)的起始期研究?jī)?nèi)容：(1)耐受性試驗(yàn)

是安全性，不是有效性! (2)藥代動(dòng)力學(xué)研究研究目的：(1)人體對(duì)藥物的耐受程度(2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。臨床試驗(yàn)前的研究資料10/21/20237臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明安全性、有效性報(bào)請(qǐng)省、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)I

、

II

、

III

期臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)件常應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行I期在先的原則一同下達(dá) ，但

不可同時(shí)一、耐受性試驗(yàn)10/21/20238試

驗(yàn)

程

序10/21/20239國(guó)家SFDA批件臨床研究方案設(shè)計(jì)，記錄表編制，SOP制定倫理委員會(huì)審定臨床研究方案、知情同意書研究人員培訓(xùn)，I期病房的準(zhǔn)備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選者：知情同意、志愿受試，簽署知情同意書單次耐受性試驗(yàn)累積性耐受性試驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告入

選

標(biāo)

準(zhǔn)10/21/202310健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細(xì)胞毒藥物）年齡在18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重：標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍內(nèi)，或體重指數(shù)為24~27； 同一批試驗(yàn)受試者體重應(yīng)相近標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)=0.7×(身高cm-80)例：身高180cm者，標(biāo)準(zhǔn)體重為70.0kg，入選范圍為63.0~77.0kg體重指數(shù)(BMI)=體重kg/(身高m)2血液生化檢驗(yàn)，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標(biāo)：均在正常范圍排

除

標(biāo)

準(zhǔn)10/21/202311妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾病（如ED患者參加西地那非類藥物試驗(yàn)）研究者認(rèn)為不能入組的其他受試者退

出

標(biāo)

準(zhǔn)10/21/202312受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主動(dòng)提出退出者失訪剔

除

標(biāo)

準(zhǔn)10/21/202313不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者符合排除標(biāo)準(zhǔn)者未藥用者無(wú)任何記錄者單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)10/21/202314總數(shù)20-40人，每人只用1個(gè)劑量預(yù)先確定起始劑量、最大耐受量(MTD)在起始劑量

~最大耐受量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6~8個(gè)劑量組每個(gè)劑量組人數(shù)低劑量：2~3人/組；接近治療量：6~8人/組給藥途徑：推薦用于臨床的給藥途徑起始劑量應(yīng)用后如無(wú)ADRs，可逐步遞增劑量(低劑量→高劑量)，以找出MTD第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試驗(yàn)確定最大耐受量–試驗(yàn)終止10/21/202315在某劑量組試驗(yàn)中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前的較低劑量為最大耐受量

→

試驗(yàn)終止出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6，4/8

）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)達(dá)到預(yù)先設(shè)定的最大耐受量仍無(wú)毒副反應(yīng)時(shí)，不再增加劑量→試驗(yàn)終止單次給藥試驗(yàn)起始劑量的估計(jì)10/21/202316有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)）：取其起始劑量的1/2有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)參考：取其起始劑量的1/4同類藥臨床有效量：取該劑量的1/10，作為起始劑量無(wú)參考時(shí)：根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，推算起始劑量由臨床前資料估算單次給藥起始劑量10/21/202317Blachwell法敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考慮安全性)兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn)LD50的1/600及兩種動(dòng)物長(zhǎng)毒的有毒量的1/60以其中最低者為起始劑量Dollry法(考慮有效性)最敏感動(dòng)物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥) 小鼠急毒LD10的1/100或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40-1/30起始劑量估算10/21/202318例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗(yàn)結(jié)果小鼠急毒LD50＝3000

mg/kgLD10＝1900

mg/kg最小有效量MED＝200mg/kg大鼠急毒LD50＝1000mg/kg最小有效量MED＝100mg/kg長(zhǎng)毒最低有毒量＝360

mg/kg家犬長(zhǎng)毒最低有毒量＝180

mg/kg長(zhǎng)毒最大耐受量＝60mg/kg同類藥物，人體治療量＝10mg/kg

＝

600mg起始劑量估算（mg/kg）10/21/202319mg/kgBlachwellDolleryFibonacciLD50長(zhǎng)毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000/600=5.0200/100=2.01900/100=19大鼠1000/600=1.7360/60=6.0100/100=1.0家犬180/60=3.0180/40=4.5人體10/10=1.0取最小值1.71.0-2.04.5-19起始劑量以Blachwell法定為1.7

mg/kg

(96-102

mg/人，取100mg/人)注意：安全范圍很大的藥物可取最大值單次給藥最大劑量的估計(jì)10/21/202320同樣藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：?jiǎn)未巫畲髣┝縿?dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)：引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的1/10動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)：最大耐受量的1/5~1/2最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量注意可操作性最大劑量估算(mg/kg)10/21/202321mg/kg長(zhǎng)毒最低中毒量1/10長(zhǎng)毒最大耐受量1/5~1/2臨床有效量家

犬180/10＝1860/5＝12人

體10取最大值181210最大劑量定為18

mg/kg(1000

mg/人)比起始量1.7mg/kg大10倍，故遞增6-7次即可單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗(yàn)）10/21/202322費(fèi)氏遞增法(改良Fibonacci

法): 開始遞增快，以后按+1/3遞增：+100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按+1/3

遞增)定比遞增法：+1/1危險(xiǎn)，+1/3太慢，+1/2也少用I期臨床試驗(yàn)的劑量遞增方案試驗(yàn)次數(shù)123456789101112費(fèi)氏遞增123.356.79121621283850+1/1

遞增1248163264128+1/2

遞增11.52.23.457.6111726385887+1/3

遞增11.31.82.43.245.67.510131824試驗(yàn)安排(爬坡試驗(yàn))固定例數(shù)法

2

4

6

6起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次100mg

100

200

330

500

670

900

1200遞增返回法

2人

2人

2人

2人

2人

2人

/第一輪

(輕1人)第二輪

/

/ 4人

4人

4人

1人(輕1人 重1人)6

6*遞增返回法：第一輪900mg有一人重度反應(yīng)，故不做1200mg；用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng)，故第二輪用330、500、670mg組，各加做4人；本次試驗(yàn)共25人。*固定例數(shù)法：人數(shù)稍多，但進(jìn)行速度快，常用10/21/202323本例單次用藥各組遞增劑量示意圖10/21/202324本例單次用藥各組遞增比例示意圖10/21/20232510/21/202326多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)10/21/202327預(yù)做2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)如試驗(yàn)中未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)每天單次，體積過大可多次用藥用藥時(shí)間：原則同預(yù)期療程；健康志愿者5-10天，4-6周續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗(yàn)確定)10/21/202328組別第1組第2組(備選)第2組(備選)劑量/日500mg670mg330mg劑量說(shuō)明選次大耐受量最大耐受量治療量范圍人數(shù)6-8人6-8人6-8人用藥次數(shù)每日1次每日1次每日1次用藥時(shí)間7天7天7天備注第1組無(wú)ADR時(shí)選用第1組有ADR時(shí)選用耐受性試驗(yàn)10/21/202329急性試驗(yàn)：常用；單次給藥后觀察24～48h(有不良反應(yīng)觀察至消失)亞急性試驗(yàn)：根據(jù)需要觀察多日觀

察

指

標(biāo)主觀指標(biāo)：受試者描述用藥前后的癥狀客觀指標(biāo)：試驗(yàn)前后的體征、檢驗(yàn)檢查重要生命體征：不同時(shí)間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG等三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗(yàn)，乙肝全項(xiàng)、胸透、B超(肝、膽、脾、胰)耐受反應(yīng)觀察表不適主訴□無(wú)□有用藥局部反應(yīng)□無(wú)□有皮疹□無(wú)□有瘙癢□無(wú)□有鞏膜黃染□無(wú)□有皮下出血□無(wú)□有鼻衄□無(wú)□有鼻塞□無(wú)□有牙齦出血□無(wú)□有頭暈□無(wú)□有心悸□無(wú)□有胸悶□無(wú)□有失眠□無(wú)□有…….（如填寫“有”，則需要再記錄至不良事件表）10/21/202330嚴(yán)重不良事件記錄10/21/202331臨床研究批準(zhǔn)號(hào) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專業(yè)名稱藥物名稱、類別、劑型病人姓名、性別、年齡、民族、疾病診斷報(bào)告單位名稱臨床研究類別報(bào)告時(shí)間SAE情況：□導(dǎo)致住院

□延長(zhǎng)住院時(shí)間

□傷殘

□功能障礙□導(dǎo)致先天畸形 □危及生命或死亡 □其它發(fā)生時(shí)間：嚴(yán)重程度：□輕度年試驗(yàn)藥物：□繼續(xù)用藥月

日□中度 □重度□減小劑量 □藥物暫停后又恢復(fù)□停用藥物SAE轉(zhuǎn)歸：□癥狀消失(后遺癥□有□無(wú))

□癥狀持續(xù)日)□可能無(wú)關(guān)□死亡(死亡時(shí)間：與試驗(yàn)藥物關(guān)系：□肯定有關(guān)□無(wú)關(guān)年

月□可能有關(guān)□無(wú)法判定破盲情況：□未破盲 □已破盲（破盲時(shí)間： 年

月

日）SAE報(bào)道情況：國(guó)內(nèi)：□有

□無(wú)

□不詳 國(guó)外：□有□無(wú)□不詳發(fā)生及處理的詳細(xì)情況：癥狀定量：評(píng)價(jià)受試者的自我感覺、副作用問卷(questionnaire)：所用工具為量表(scales)-根據(jù)測(cè)驗(yàn)的性質(zhì)、用途而編制，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(信度、效度及項(xiàng)目分析)量表結(jié)構(gòu)明確，包括很多具體問題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。自陳量表(self-report

inventory)是非式：對(duì)問題回答“是”或“否”二擇一式：對(duì)兩個(gè)內(nèi)容相反的問題，讓受試者選擇其一等級(jí)式：對(duì)某一問題分為不同等級(jí)作答10/21/202332癥狀定量：目視模擬標(biāo)尺(visual

analogue

scale,VAS)：視覺模擬評(píng)分法試驗(yàn)前向受試者說(shuō)明填表目的、方法等事先將某種主觀感覺分出等級(jí)(如0~3級(jí)，共4級(jí))，由受試者自己選擇由受試者于用藥前、后的不同時(shí)間，在事先給定的帶有刻度的標(biāo)尺上劃一記號(hào)來(lái)表達(dá)某種感覺的程度10/21/202333疼痛指標(biāo)

疼

無(wú)痛

輕分

中級(jí)

重跳痛刺痛刀割樣痛銳痛痙攣牽扯痛絞痛熱灼痛持續(xù)性固痛脹痛觸痛

撕裂痛01230123感012301230123覺012301230123性012301230123情軟弱無(wú)力麻煩害怕受罪、懲罰感0123緒0123性01230123感覺評(píng)分：情緒評(píng)分：總分：10/21/202334無(wú)痛 劇痛?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 100mm時(shí)間(h)××××0.0

×0.51.01.5

×

2.0

×2.53.03.5×4.0

×

4.5

×

5.0

× 圖 目視模擬標(biāo)尺及疼痛程度記錄10/21/202335統(tǒng)計(jì)分析兩種方法均可使疼痛的程度量化可計(jì)算相應(yīng)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)分析10/21/202336對(duì)于疼痛，兩種方法可單用或合并使用可反映疼痛性質(zhì)、程度及其與時(shí)間的關(guān)系，還可觀察心理因素的影響等，有一定的使用價(jià)值。若要觀察其它指標(biāo)，可以此為參考重新設(shè)計(jì)項(xiàng)目，但應(yīng)注意客觀指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化。質(zhì)量控制（各種SOP）10/21/202337I期病房?jī)?nèi)搶救設(shè)備齊全，無(wú)故障搶救藥品齊全人員資格：醫(yī)師、護(hù)師、檢驗(yàn)師、藥師培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)餐，飲水血壓測(cè)定：臥位活動(dòng)限定：輕微運(yùn)動(dòng)，不出汗為宜實(shí)驗(yàn)室：質(zhì)控藥品管理：保存、發(fā)放與服用時(shí)間、試驗(yàn)后處理數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄統(tǒng)計(jì)與分析10/21/202338體重入組的隨機(jī)號(hào)統(tǒng)計(jì)受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征及安全性分析描述性統(tǒng)計(jì)分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比，標(biāo)準(zhǔn)差，或最大值、最小值、中位數(shù)，正/異列表推斷性統(tǒng)計(jì)分析：僅供臨床專家考慮設(shè)計(jì)與定量計(jì)算涉及：量效關(guān)系，LD10,ED50,PD-PK統(tǒng)計(jì)表達(dá)（圖、表），統(tǒng)計(jì)軟件完成統(tǒng)計(jì)后提交統(tǒng)計(jì)報(bào)告書不良反應(yīng)逐一分析詳表10/21/202339名稱劑量嚴(yán)重程度處理出現(xiàn)時(shí)間消失時(shí)間最后結(jié)果與藥物相關(guān)備注頭暈670mg輕未處理03-5-603-5-6恢復(fù)可能有關(guān)血壓下降670mg輕未處理03-5-6未恢復(fù)可能無(wú)關(guān)正常波動(dòng)范圍………………………試驗(yàn)總結(jié)10/21/202340Ⅰ期臨床試驗(yàn)的安全劑量推薦Ⅱ期臨床研究的劑量和理由未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量不良反應(yīng)分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個(gè)例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)分析注意事項(xiàng)10/21/202341注意設(shè)計(jì)合理性、可操作性不宜從假想的II期試驗(yàn)反推I期用藥量設(shè)置安慰劑組的價(jià)值有限僅是耐受性探索，II期單次用藥量的參考中藥注射液過敏反應(yīng)在極低劑量即可出現(xiàn)1/3至2/3的毒性反應(yīng)不能從動(dòng)物試驗(yàn)中反應(yīng)，動(dòng)物試驗(yàn)安全時(shí)人體試驗(yàn)仍應(yīng)小心安全第一，一旦受試者致死，將會(huì)對(duì)整個(gè)試驗(yàn)研究過程徹底調(diào)查二、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)10/21/202342一、研究目的與要求10/21/202343了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的規(guī)律，為制定合理的給藥方案提供依據(jù)按臨床給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量、測(cè)定用藥后12~72小時(shí)內(nèi)（視具體藥物而定）的血藥濃度，并計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)一般要求作單劑給藥的藥物動(dòng)力學(xué)；有條件時(shí)可研究多次給藥后的藥物動(dòng)力學(xué)二、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義10/21/202344人體藥物動(dòng)力學(xué)研究，一般要求提供以下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：Cmax：給藥后達(dá)到的最高血藥濃度Tmax：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間t1/2：半衰期dV

：表觀分布容積，表示藥物在體內(nèi)分布的廣窄程度，其數(shù)值并不代表真正的生理空間或身體容積ke：消除速率常數(shù)，表示單位時(shí)間內(nèi)藥物從體內(nèi)消除的分?jǐn)?shù)Cl

：清除率，表示單位時(shí)間內(nèi)清除的藥量容積，其值與

k

e

及

V

d有關(guān)(Cl=ke?Vd)AUC：藥物-時(shí)間曲線下面積，反映藥物的吸收總量三、藥代動(dòng)力學(xué)基本知識(shí)10/21/202345動(dòng)力學(xué)模型藥物的體內(nèi)過程是隨時(shí)間不斷變化的動(dòng)態(tài)過程。為了定量地分析這些動(dòng)力學(xué)過程，必須采用適當(dāng)?shù)哪Ｐ鸵院?jiǎn)化復(fù)雜的生物系統(tǒng)，進(jìn)而用數(shù)學(xué)公式對(duì)其模型進(jìn)行描述。動(dòng)力學(xué)模型的建立是把身體看作一個(gè)系統(tǒng)，內(nèi)部又分若干房室。房室的劃分與解剖或生理功能無(wú)關(guān)，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室。在多數(shù)藥物動(dòng)力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(open

systems)。(1)開放性一室模型：最簡(jiǎn)單的模型給藥后藥物可立即均勻地分布在整個(gè)房室，并以一定速率從該室消除。若將屬于該室模型的藥物單次靜注，用血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖可得一條直線，即藥-時(shí)曲線呈單指數(shù)衰減。其藥-時(shí)曲線的計(jì)算式為：C=

C0·e-ke

t10/21/202346Vd

=

D/C0ke

=斜率·(-2.303)t1/2=0.693/keCl

=

Vd·ke開放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室T:周邊室lgC:血藥濃度的對(duì)數(shù)t:時(shí)間

K10：藥物由中央室轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的一級(jí)速率常數(shù)

K12：藥物由周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)到中央室的一級(jí)速率常數(shù)K21或Ke：藥物由中央室消除的一級(jí)速率常數(shù)10/21/202347(2)

開放性二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，把機(jī)體視為由中央室和周邊室兩個(gè)房室組成。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況。將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線：初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相(主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程)血漿半衰期t1/2

α

=0.693/α分布平衡后，曲線進(jìn)入較慢衰落的β相或消除相(主要反映藥物從中央室的消除過程)血漿半衰期t1/2

β

=0.693/βt1/2

β代表總消除特征的半衰期，有重要的臨床意義。10/21/202348開放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室T:周邊室lgC:血藥濃度的對(duì)數(shù)