一期臨床試驗設計方案詳解課件

一期臨床試驗設計方案詳解56、極端的法規(guī)，就是極端的不公。——西塞羅57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了?！呥_哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強制，一部分靠榜樣的效力。——格老秀斯59、假如沒有法律他們會更快樂的話，那么法律作為一件無用之物自己就會消滅?！蹇?0、人民的幸福是至高無個的法?！魅_I期臨床試驗10/21/20236初步的臨床藥理學及人體安全性評價階段，新藥人體試驗的起始期研究內(nèi)容：(1)耐受性試驗

是安全性，不是有效性! (2)藥代動力學研究研究目的：(1)人體對藥物的耐受程度(2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。臨床試驗前的研究資料10/21/20237臨床前動物實驗已證明安全性、有效性報請省、國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，經(jīng)批準后方可進行臨床試驗I

、

II

、

III

期臨床試驗的批準件常應嚴格執(zhí)行I期在先的原則一同下達 ，但

不可同時一、耐受性試驗10/21/20238試

驗

程

序10/21/20239國家SFDA批件臨床研究方案設計，記錄表編制，SOP制定倫理委員會審定臨床研究方案、知情同意書研究人員培訓，I期病房的準備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選者：知情同意、志愿受試，簽署知情同意書單次耐受性試驗累積性耐受性試驗數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析總結(jié)報告入

選

標

準10/21/202310健康志愿者（必要時為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細胞毒藥物）年齡在18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重：標準體重的±10%范圍內(nèi)，或體重指數(shù)為24~27； 同一批試驗受試者體重應相近標準體重(kg)=0.7×(身高cm-80)例：身高180cm者，標準體重為70.0kg，入選范圍為63.0~77.0kg體重指數(shù)(BMI)=體重kg/(身高m)2血液生化檢驗，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標：均在正常范圍排

除

標

準10/21/202311妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾?。ㄈ鏓D患者參加西地那非類藥物試驗）研究者認為不能入組的其他受試者退

出

標

準10/21/202312受試者依從性差，不能按時按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，主動提出退出者失訪剔

除

標

準10/21/202313不符合入選標準者符合排除標準者未藥用者無任何記錄者單次給藥耐受性試驗設計10/21/202314總數(shù)20-40人，每人只用1個劑量預先確定起始劑量、最大耐受量(MTD)在起始劑量

~最大耐受量范圍內(nèi)，預設6~8個劑量組每個劑量組人數(shù)低劑量：2~3人/組；接近治療量：6~8人/組給藥途徑：推薦用于臨床的給藥途徑起始劑量應用后如無ADRs，可逐步遞增劑量(低劑量→高劑量)，以找出MTD第一個劑量組試驗完畢后，方可進行下一個劑量組試驗確定最大耐受量–試驗終止10/21/202315在某劑量組試驗中出現(xiàn)了不良反應，此前的較低劑量為最大耐受量

→

試驗終止出現(xiàn)嚴重不良反應（影響正常工作，學習，生活等）半數(shù)受試者（如3/6，4/8

）出現(xiàn)輕度不良反應抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應達到預先設定的最大耐受量仍無毒副反應時，不再增加劑量→試驗終止單次給藥試驗起始劑量的估計10/21/202316有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文獻）：取其起始劑量的1/2有同類藥臨床耐受性試驗參考：取其起始劑量的1/4同類藥臨床有效量：取該劑量的1/10，作為起始劑量無參考時：根據(jù)臨床前動物試驗結(jié)果，推算起始劑量由臨床前資料估算單次給藥起始劑量10/21/202317Blachwell法敏感動物LD50的1/600或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考慮安全性)兩種動物急毒試驗LD50的1/600及兩種動物長毒的有毒量的1/60以其中最低者為起始劑量Dollry法(考慮有效性)最敏感動物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥) 小鼠急毒LD10的1/100或大動物最低毒性劑量的1/40-1/30起始劑量估算10/21/202318例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗結(jié)果小鼠急毒LD50＝3000

mg/kgLD10＝1900

mg/kg最小有效量MED＝200mg/kg大鼠急毒LD50＝1000mg/kg最小有效量MED＝100mg/kg長毒最低有毒量＝360

mg/kg家犬長毒最低有毒量＝180

mg/kg長毒最大耐受量＝60mg/kg同類藥物，人體治療量＝10mg/kg

＝

600mg起始劑量估算（mg/kg）10/21/202319mg/kgBlachwellDolleryFibonacciLD50長毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000/600=5.0200/100=2.01900/100=19大鼠1000/600=1.7360/60=6.0100/100=1.0家犬180/60=3.0180/40=4.5人體10/10=1.0取最小值1.71.0-2.04.5-19起始劑量以Blachwell法定為1.7

mg/kg

(96-102

mg/人，取100mg/人)注意：安全范圍很大的藥物可取最大值單次給藥最大劑量的估計10/21/202320同樣藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：單次最大劑量動物長毒試驗：引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的1/10動物長毒試驗：最大耐受量的1/5~1/2最大劑量范圍內(nèi)應包括預期的有效劑量注意可操作性最大劑量估算(mg/kg)10/21/202321mg/kg長毒最低中毒量1/10長毒最大耐受量1/5~1/2臨床有效量家

犬180/10＝1860/5＝12人

體10取最大值181210最大劑量定為18

mg/kg(1000

mg/人)比起始量1.7mg/kg大10倍，故遞增6-7次即可單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗）10/21/202322費氏遞增法(改良Fibonacci

法): 開始遞增快，以后按+1/3遞增：+100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按+1/3

遞增)定比遞增法：+1/1危險，+1/3太慢，+1/2也少用I期臨床試驗的劑量遞增方案試驗次數(shù)123456789101112費氏遞增123.356.79121621283850+1/1

遞增1248163264128+1/2

遞增11.52.23.457.6111726385887+1/3

遞增11.31.82.43.245.67.510131824試驗安排(爬坡試驗)固定例數(shù)法

2

4

6

6起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次100mg

100

200

330

500

670

900

1200遞增返回法

2人

2人

2人

2人

2人

2人

/第一輪

(輕1人)第二輪

/

/ 4人

4人

4人

1人(輕1人 重1人)6

6*遞增返回法：第一輪900mg有一人重度反應，故不做1200mg；用該量重復一人出現(xiàn)輕度反應，故第二輪用330、500、670mg組，各加做4人；本次試驗共25人。*固定例數(shù)法：人數(shù)稍多，但進行速度快，常用10/21/202323本例單次用藥各組遞增劑量示意圖10/21/202324本例單次用藥各組遞增比例示意圖10/21/20232510/21/202326多次給藥試驗設計10/21/202327預做2個劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應的次大耐受量進行如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應，則下降一個劑量進行另一組試驗如試驗中未見明顯的不良反應，則上升一個劑量進行另一組試驗每天單次，體積過大可多次用藥用藥時間：原則同預期療程；健康志愿者5-10天，4-6周續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗確定)10/21/202328組別第1組第2組(備選)第2組(備選)劑量/日500mg670mg330mg劑量說明選次大耐受量最大耐受量治療量范圍人數(shù)6-8人6-8人6-8人用藥次數(shù)每日1次每日1次每日1次用藥時間7天7天7天備注第1組無ADR時選用第1組有ADR時選用耐受性試驗10/21/202329急性試驗：常用；單次給藥后觀察24～48h(有不良反應觀察至消失)亞急性試驗：根據(jù)需要觀察多日觀

察

指

標主觀指標：受試者描述用藥前后的癥狀客觀指標：試驗前后的體征、檢驗檢查重要生命體征：不同時間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG等三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗，乙肝全項、胸透、B超(肝、膽、脾、胰)耐受反應觀察表不適主訴□無□有用藥局部反應□無□有皮疹□無□有瘙癢□無□有鞏膜黃染□無□有皮下出血□無□有鼻衄□無□有鼻塞□無□有牙齦出血□無□有頭暈□無□有心悸□無□有胸悶□無□有失眠□無□有…….（如填寫“有”，則需要再記錄至不良事件表）10/21/202330嚴重不良事件記錄10/21/202331臨床研究批準號 醫(yī)療機構(gòu)及專業(yè)名稱藥物名稱、類別、劑型病人姓名、性別、年齡、民族、疾病診斷報告單位名稱臨床研究類別報告時間SAE情況：□導致住院

□延長住院時間

□傷殘

□功能障礙□導致先天畸形 □危及生命或死亡 □其它發(fā)生時間：嚴重程度：□輕度年試驗藥物：□繼續(xù)用藥月

日□中度 □重度□減小劑量 □藥物暫停后又恢復□停用藥物SAE轉(zhuǎn)歸：□癥狀消失(后遺癥□有□無)

□癥狀持續(xù)日)□可能無關□死亡(死亡時間：與試驗藥物關系：□肯定有關□無關年

月□可能有關□無法判定破盲情況：□未破盲 □已破盲（破盲時間： 年

月

日）SAE報道情況：國內(nèi)：□有

□無

□不詳 國外：□有□無□不詳發(fā)生及處理的詳細情況：癥狀定量：評價受試者的自我感覺、副作用問卷(questionnaire)：所用工具為量表(scales)-根據(jù)測驗的性質(zhì)、用途而編制，經(jīng)過標準化的統(tǒng)計學處理(信度、效度及項目分析)量表結(jié)構(gòu)明確，包括很多具體問題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。自陳量表(self-report

inventory)是非式：對問題回答“是”或“否”二擇一式：對兩個內(nèi)容相反的問題，讓受試者選擇其一等級式：對某一問題分為不同等級作答10/21/202332癥狀定量：目視模擬標尺(visual

analogue

scale,VAS)：視覺模擬評分法試驗前向受試者說明填表目的、方法等事先將某種主觀感覺分出等級(如0~3級，共4級)，由受試者自己選擇由受試者于用藥前、后的不同時間，在事先給定的帶有刻度的標尺上劃一記號來表達某種感覺的程度10/21/202333疼痛指標

疼

無痛

輕分

中級

重跳痛刺痛刀割樣痛銳痛痙攣牽扯痛絞痛熱灼痛持續(xù)性固痛脹痛觸痛

撕裂痛01230123感012301230123覺012301230123性012301230123情軟弱無力麻煩害怕受罪、懲罰感0123緒0123性01230123感覺評分：情緒評分：總分：10/21/202334無痛 劇痛?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 100mm時間(h)××××0.0

×0.51.01.5

×

2.0

×2.53.03.5×4.0

×

4.5

×

5.0

× 圖 目視模擬標尺及疼痛程度記錄10/21/202335統(tǒng)計分析兩種方法均可使疼痛的程度量化可計算相應的均數(shù)和標準差計量資料的統(tǒng)計分析10/21/202336對于疼痛，兩種方法可單用或合并使用可反映疼痛性質(zhì)、程度及其與時間的關系，還可觀察心理因素的影響等，有一定的使用價值。若要觀察其它指標，可以此為參考重新設計項目，但應注意客觀指標的標準化。質(zhì)量控制（各種SOP）10/21/202337I期病房內(nèi)搶救設備齊全，無故障搶救藥品齊全人員資格：醫(yī)師、護師、檢驗師、藥師培訓標準餐，飲水血壓測定：臥位活動限定：輕微運動，不出汗為宜實驗室：質(zhì)控藥品管理：保存、發(fā)放與服用時間、試驗后處理數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄統(tǒng)計與分析10/21/202338體重入組的隨機號統(tǒng)計受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計學和其他基線特征及安全性分析描述性統(tǒng)計分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比，標準差，或最大值、最小值、中位數(shù)，正/異列表推斷性統(tǒng)計分析：僅供臨床專家考慮設計與定量計算涉及：量效關系，LD10,ED50,PD-PK統(tǒng)計表達（圖、表），統(tǒng)計軟件完成統(tǒng)計后提交統(tǒng)計報告書不良反應逐一分析詳表10/21/202339名稱劑量嚴重程度處理出現(xiàn)時間消失時間最后結(jié)果與藥物相關備注頭暈670mg輕未處理03-5-603-5-6恢復可能有關血壓下降670mg輕未處理03-5-6未恢復可能無關正常波動范圍………………………試驗總結(jié)10/21/202340Ⅰ期臨床試驗的安全劑量推薦Ⅱ期臨床研究的劑量和理由未發(fā)生不良反應的劑量發(fā)生不良反應的劑量發(fā)生中度不良反應的劑量不良反應分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個例的結(jié)果應結(jié)合專業(yè)分析注意事項10/21/202341注意設計合理性、可操作性不宜從假想的II期試驗反推I期用藥量設置安慰劑組的價值有限僅是耐受性探索，II期單次用藥量的參考中藥注射液過敏反應在極低劑量即可出現(xiàn)1/3至2/3的毒性反應不能從動物試驗中反應，動物試驗安全時人體試驗仍應小心安全第一，一旦受試者致死，將會對整個試驗研究過程徹底調(diào)查二、藥代動力學試驗10/21/202342一、研究目的與要求10/21/202343了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的規(guī)律，為制定合理的給藥方案提供依據(jù)按臨床給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量、測定用藥后12~72小時內(nèi)（視具體藥物而定）的血藥濃度，并計算藥物動力學參數(shù)一般要求作單劑給藥的藥物動力學；有條件時可研究多次給藥后的藥物動力學二、藥代動力學參數(shù)及其意義10/21/202344人體藥物動力學研究，一般要求提供以下藥動學參數(shù)：Cmax：給藥后達到的最高血藥濃度Tmax：給藥后達到最高血藥濃度的時間t1/2：半衰期dV

：表觀分布容積，表示藥物在體內(nèi)分布的廣窄程度，其數(shù)值并不代表真正的生理空間或身體容積ke：消除速率常數(shù)，表示單位時間內(nèi)藥物從體內(nèi)消除的分數(shù)Cl

：清除率，表示單位時間內(nèi)清除的藥量容積，其值與

k

e

及

V

d有關(Cl=ke?Vd)AUC：藥物-時間曲線下面積，反映藥物的吸收總量三、藥代動力學基本知識10/21/202345動力學模型藥物的體內(nèi)過程是隨時間不斷變化的動態(tài)過程。為了定量地分析這些動力學過程，必須采用適當?shù)哪Ｐ鸵院喕瘡碗s的生物系統(tǒng)，進而用數(shù)學公式對其模型進行描述。動力學模型的建立是把身體看作一個系統(tǒng)，內(nèi)部又分若干房室。房室的劃分與解剖或生理功能無關，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運速率相同，均可歸為一個房室。在多數(shù)藥物動力學模型中，藥物可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(open

systems)。(1)開放性一室模型：最簡單的模型給藥后藥物可立即均勻地分布在整個房室，并以一定速率從該室消除。若將屬于該室模型的藥物單次靜注，用血藥濃度的對數(shù)對時間作圖可得一條直線，即藥-時曲線呈單指數(shù)衰減。其藥-時曲線的計算式為：C=

C0·e-ke

t10/21/202346Vd

=

D/C0ke

=斜率·(-2.303)t1/2=0.693/keCl

=

Vd·ke開放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室T:周邊室lgC:血藥濃度的對數(shù)t:時間

K10：藥物由中央室轉(zhuǎn)運到周邊室的一級速率常數(shù)

K12：藥物由周邊室轉(zhuǎn)運到中央室的一級速率常數(shù)K21或Ke：藥物由中央室消除的一級速率常數(shù)10/21/202347(2)

開放性二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，把機體視為由中央室和周邊室兩個房室組成。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況。將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線：初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相(主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程)血漿半衰期t1/2

α

=0.693/α分布平衡后，曲線進入較慢衰落的β相或消除相(主要反映藥物從中央室的消除過程)血漿半衰期t1/2

β

=0.693/βt1/2

β代表總消除特征的半衰期，有重要的臨床意義。10/21/202348開放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室T:周邊室lgC:血藥濃度的對數(shù)