大黃有效成分的藥理作用研究進(jìn)展

大黃有效成分的藥理作用研究進(jìn)展

大黃是一種多年生草本植物。我國有大黃45個品種和兩個亞種,但載入《藥典》可以藥用的只有3種,即正品大黃、唐古特大黃及藥用大黃的干燥根及根莖?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記述:大黃,味苦寒,歸胃、肝大腸經(jīng)。主下淤血、血閉寒熱、破癥、積聚、留飲宿食、蕩滌腸胃、推陳致新、通利水谷、調(diào)中化食、安合五臟。目前對大黃有效成分的藥理作用研究主要集中在蒽醌類化合物,包括大黃酸、大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等。大黃傳統(tǒng)用于抗菌、瀉下,20世紀(jì)80年代以來,國內(nèi)外對中藥大黃,尤其是其有效成分的藥理作用進(jìn)行了深入研究,現(xiàn)將研究進(jìn)展綜述如下。1番瀉苷類化藥大黃具有瀉下作用,用于治療大便燥結(jié)、熱結(jié)便秘,大黃瀉下作用確切,一般在用藥后6~19h可排便。大黃致瀉作用主要成分為蒽醌類化合物,其中以番瀉苷的作用最強(qiáng),游離型蒽醌瀉下作用較弱。周氏等認(rèn)為番瀉苷水解后生成大黃酸蒽酮,有以下藥理作用:具有膽堿樣作用,可興奮腸道平滑肌上的M受體,使腸蠕動增加;抑制腸細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶,阻礙Na+轉(zhuǎn)運(yùn)吸收,使腸內(nèi)滲透壓增高,保留大量水份,促進(jìn)腸蠕動而排便。此外,部分蒽甙自小腸吸收后,經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為甙元,再刺激盆經(jīng)叢,增加腸蠕動致瀉。雖然瀉下作用的直接因素游離的甙元,但結(jié)合蒽甙的葡萄糖能保護(hù)甙元,使在胃腸不被水解和破壞。因此,結(jié)合型蒽甙才能發(fā)生致瀉作用。2沿線最保護(hù)的藥物大黃對多種細(xì)菌均有不同程度的抑制作用,主要的抗菌成分為:3-羧基大黃酸、羥基蘆薈大黃素、羥基大黃素,它們對葡萄球菌、淋病雙球菌最敏感。目前已知的抗菌藥理為:抑制菌體糖及糖代謝中間產(chǎn)物的氧化、脫氫、脫氨,并能抑制蛋白質(zhì)和核酸的合成。錢氏用大黃醇提片治療急性腸炎54例、急性細(xì)菌性痢疾110例,總有效率95%。3血中游離氨基酸大黃治療慢性腎衰的機(jī)理:減少腸道中的氨基氮的重吸收,阻斷尿素的合成原料;抑制肝、腎組織中尿素的合成;提高血中游離必需氨基酸的水平,后者可促進(jìn)機(jī)體利用體內(nèi)尿素氮合成體蛋白;抑制體蛋白分解,使尿素氮和肌酐值降低;尿中尿素和肌酐排泄量有增加傾向;明顯降低胍類毒素的蓄積。研究還發(fā)現(xiàn):大黃改善氮質(zhì)血癥;影響殘余腎組織代償性肥大;降低殘余腎的高代謝狀態(tài);糾正脂代謝紊亂;減少蛋白尿,抑制腎小球系膜細(xì)胞的增值。4對肝臟功能的影響大黃能促進(jìn)膽汁分泌、膽囊收縮、膽道括約肌松弛,而起利膽、退黃作用,為治療濕熱黃疸之要藥。大黃制劑治療急慢性肝炎除具有清熱解毒、活血化瘀和通里攻下等綜合作用外,還可能與改善肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu),影響細(xì)胞酶活性及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度有關(guān):大黃素有促進(jìn)外鈣向肝細(xì)胞內(nèi)流及內(nèi)鈣釋放的作用,而番瀉苷及大黃多糖具有阻滯外鈣內(nèi)流和降低肝細(xì)胞內(nèi)鈣水平的作用,大黃的不同成分對細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平的不同影響提示大黃對肝細(xì)胞的功能具有多種調(diào)節(jié)作用。大黃對實(shí)驗(yàn)性肝損傷有明顯保護(hù)作用,使CI4所致肝損傷大鼠ALT下降,減輕肝細(xì)胞變性與壞死,肝細(xì)胞內(nèi)糖原含量顯著上升,RNA含量增加或恢復(fù)正常。體外試驗(yàn)證明,大黃煎劑對乙型肝炎表面抗原(HBsAg)有明顯抑制作用,體內(nèi)可激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生干擾素,提高抗病毒能力。此外,大黃還可促進(jìn)肝臟合成白蛋白和谷氨酰胺合成酶,使氨與谷氨酸結(jié)合生成谷氨酰胺而起到解毒作用。大黃的利膽保肝、解毒,促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù),以及促進(jìn)腸道對毒物的排除等作用,為治療膽道疾患、病毒性肝炎等病癥提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)。5抗凝血酶原-藥物活性的影響大黃苦寒沉降,常用于治療血熱妄行引起的吐血、衄血,多在復(fù)方中使用,使用單味大黃也可。其特點(diǎn)是止血作用確切,見效快。止血有效成分是a-兒茶素及沒食子酸。這兩種成分止血作用機(jī)理是:促進(jìn)血小板的粘附和聚積功能,有利于血栓形成;使血小板數(shù)纖維蛋白的原含量增加,凝血時間縮短;降低抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的活性,已知AT-Ⅲ是活性最強(qiáng)的生理性抗凝物質(zhì),其活性降低,可促進(jìn)血凝。另外,沒食子酸能增高a2-巨球蛋白(a2-MG)含量,降低纖溶酶活性,加速血凝;大黃還能使損傷局部的血管收縮,血管通透性降低,出血時間縮短。6ge含量的影響大黃具有清熱瀉火作用,其作用機(jī)理為:大黃可以降低感染家兔第三腦室灌流液中PGE含量,影響中樞環(huán)核苷酸的水平,從而達(dá)到降溫作用。夏氏應(yīng)用大黃治療17例急性胰腺炎高熱患者,取大黃30~60g,加開水120~200ml,浸泡15~30min,分3次口服,治療3~5d,均于3~7d體溫恢復(fù)正常。7促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)游離鈣和細(xì)胞保養(yǎng)的藥物倪氏等以小鼠腹腔巨噬細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)材料,分別采用高效液相色譜法(HPLC),放射免疫分析法(RIA)和熒光分光光度法測定巨噬細(xì)胞內(nèi)白三烯(LTs)、環(huán)-磷酸腺苷(cAMP)和細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平。結(jié)果顯示大黃酸可顯著抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)白三烯B4、白三烯C4的生物合成,其IC50值分別為0.44和2.78mol/L;大黃酸還可顯著抑制內(nèi)毒素激發(fā)的巨噬細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高,并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平提高。因此認(rèn)為大黃酸顯著影響巨噬細(xì)胞脂類炎性介質(zhì)活化過程,可能是大黃的抗炎作用機(jī)制之一。8免疫調(diào)節(jié)作用李氏等在大鼠小腸缺血再灌注(IIR)模型上,探討大黃防治腸源性肺損傷的機(jī)理,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃可明顯抑制再灌注導(dǎo)致的肺MPO活性升高及腸缺血期和再灌注期血清、肺及小腸組織磷脂酶A2(PLA2)活性升高,降低肺毛細(xì)血管通透性;明顯改善IIR導(dǎo)致的低血壓狀態(tài),抑制血漿、肺及小腸組織內(nèi)源性一氧化氮(NO)的釋放,降低肺毛細(xì)血管通透性;明顯抑制腸缺血期和再灌流早期出現(xiàn)的血漿及肺組織腫瘤壞死因子(TNF)水平升高。因此可以認(rèn)為早期應(yīng)用大黃能明顯防治大鼠IIR所致的肺損傷,這種作用是通過抑制PLA2活性、抑制IIR誘導(dǎo)的TNF釋放和抑制內(nèi)源性NO大量釋放共同實(shí)現(xiàn)的。9大黃素及其產(chǎn)物桑氏等對大黃的抗衰老效果和作用機(jī)理進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃可增強(qiáng)小鼠血中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性,使過氧化脂質(zhì)(LPO)含量降低,其中尤以中、高劑量給藥組作用明顯。因此認(rèn)為大黃可能具有延緩衰老的作用。陳氏等對大黃素-8-0-D-吡喃葡萄糖苷(PMEG)的促智活性以及作用機(jī)制進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔灌注PMEG后,正常小鼠及東莨菪堿所致學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠錯誤次數(shù)顯著減少;離體實(shí)驗(yàn)和整體實(shí)驗(yàn)中PMEG對酶活力具可逆性抑制作用,體內(nèi)外酶活力恢復(fù)50%所需時間分別為T1/2=115min,T1/2=165min。結(jié)論:PMEG能提高正常小鼠學(xué)習(xí)記憶功能,對東莨菪堿所致學(xué)習(xí)記憶障礙具防護(hù)作用;初步認(rèn)為PMEG的作用機(jī)制是對膽堿酯酶可逆性的抑制。10素西葉片生長大黃蒽酮衍生物,大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素有明顯抗腫瘤作用,對小鼠黑色素瘤乳腺癌、艾氏腹水癌均有抑制作用,兒茶素能抑制淋巴肉瘤生長,抗腫瘤機(jī)理是對癌細(xì)胞代謝的多個環(huán)節(jié)有影響,既能抑制癌細(xì)胞的呼吸及氨基酸糖代謝中間產(chǎn)物的氧化和脫氫過程,又能抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成,而對宿主正常組織無明顯影響?？沽鰴C(jī)制:主要通過抑制腫瘤細(xì)胞的增生、促進(jìn)細(xì)胞凋亡,抑制細(xì)胞色素P4501A1(CYP1A1)和抗突變作用,以及抑制N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性實(shí)現(xiàn)的。11大黃素對lps的調(diào)節(jié)作用利用脂多糖(LPS)刺激的大鼠腹腔巨噬細(xì)胞作為人體過度炎性反應(yīng)的體外模型,用MTT法和熒光法測定了大黃素對不同狀態(tài)下的巨噬細(xì)胞分泌TNF-A,NO的影響,結(jié)果表明,大黃素可通過抑制LPS刺激的大鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌的TNF-A,抑制過度的炎癥反應(yīng),而對于未經(jīng)LPS刺激的大鼠,大黃素可促進(jìn)TNF-A的分泌,且大黃素也能抑制炎癥反應(yīng)中的NO的大量合成和釋放,提示大黃素對機(jī)體的免疫功能,可能具有雙向調(diào)節(jié)作用。12急性胰腺并發(fā)癥的預(yù)防急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制至今未能完全闡明,除傳統(tǒng)的胰酶在胰腺內(nèi)被激活,引起自身消化外,胰腺缺血再灌注后自由基水平升高,鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流動,多種細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)對胰腺細(xì)胞的損傷等均參與該病的發(fā)生、發(fā)展。研究表明,急性胰腺炎可以出現(xiàn)SIRS,不及時有效治療可引發(fā)多器官功能障礙綜合征。促進(jìn)腸道正常蠕動,消除腹脹,減輕腸道瘀積,增加腸道黏膜的抵抗力,減少腸道細(xì)菌移位,保證膽汁、胰液的引流通暢,控制腸道、膽道炎性反應(yīng)及防止并發(fā)癥等,已成為治療急性胰腺炎的另一重要措施。大黃除了能抑制胰酶的分泌外,還具有導(dǎo)瀉的作用。研究表明,在治療胰腺炎時,大黃可提高腸道跨膜電位,興奮胃腸道平滑肌,促進(jìn)胃腸蠕動,解除腸麻痹,達(dá)到清除腸道內(nèi)毒素和腐敗物質(zhì)的作用。急性胰腺炎時,腸道屏障功能受損導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素的移位,成為全身炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子大量表達(dá)、釋放的始動因素,從而誘發(fā)SIRS,嚴(yán)重者可導(dǎo)致MODS。而大黃具有抑酶、抑菌、導(dǎo)瀉、改善胰腺微循環(huán)、降低內(nèi)毒素的產(chǎn)生、保護(hù)胃腸粘膜屏障、抑制腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素的易位、降低胃腸粘膜和腸血管的通