納米納米納米復(fù)合材料的生物安全性

納米納米納米復(fù)合材料的生物安全性

納米是在20世紀(jì)80年代中期發(fā)展起來(lái)的一種新材料。它的納米結(jié)構(gòu)顯示了它獨(dú)特、優(yōu)秀的性能和創(chuàng)新性。它在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景，可以作為生物醫(yī)療材料的主要材料。納米材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已應(yīng)用于藥物載體、癌癥治療、基因治療、抗菌材料、組織工程、醫(yī)學(xué)診斷等方面,給人類帶來(lái)了許多好處。然而,同時(shí)我們也注意到,有關(guān)納米材料的毒理學(xué)報(bào)道也很多,由于納米材料的納米特性,如小尺寸效應(yīng)、表面和界面效應(yīng)以及量子尺寸效應(yīng)等,可能引發(fā)特殊的生物學(xué)效應(yīng),帶來(lái)負(fù)面影響,給人類健康造成威脅。1采用納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的方法1.1提高藥物的穩(wěn)定性納米材料作為藥物輸送載體,載藥納米微粒可緩釋藥物,從而延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間;可達(dá)到靶向輸送目的;可增強(qiáng)藥物效應(yīng),減輕毒副反應(yīng);可提高藥物的穩(wěn)定性;可保護(hù)核酸類藥物,防止其被核酸酶降解;可幫助核苷酸分子高效轉(zhuǎn)染細(xì)胞,并起到靶向定位作用;可建立一些新的給藥途徑。目前,用于研究藥物載體的材料有金屬納米顆粒、生物降解性高分子納米顆粒及生物活性納米顆粒等1.2藥物基因治療癌癥治療方面:臨床使用的抗癌藥物,大多利用高毒性殺死細(xì)胞,在殺死癌細(xì)胞的同時(shí),也嚴(yán)重?fù)p害了正常細(xì)胞,同時(shí)不可避免地殺死人體正常細(xì)胞和破壞免疫系統(tǒng)。納米載藥系統(tǒng)將納米技術(shù)與現(xiàn)代藥劑學(xué)結(jié)合,具有的藥物緩、控釋性和靶向性等特性,可以大幅度提高藥物的生物利用率、降低用藥量、減少毒副作用,已成為國(guó)際腫瘤藥物研制中的熱點(diǎn)和前沿?；蛑委煼矫?基因治療的關(guān)鍵是基因?qū)胂到y(tǒng)、基因表達(dá)的可控性以及更多更好的治療基因。常規(guī)病毒載體的使用常伴隨著對(duì)宿主產(chǎn)生免疫、炎癥反應(yīng)和引起疾病等負(fù)面影響。采用納米材料作為基因傳遞系統(tǒng)具有顯著優(yōu)勢(shì),如脂質(zhì)體、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙二醇(PEG)、殼聚糖等,由于具有良好的生物安全性,可方便有效地實(shí)現(xiàn)基因靶向性及高效表達(dá)和緩釋,成為制備高效、靶向基因治療載體系統(tǒng)的良好介質(zhì),日益在基因治療載體系統(tǒng)中受到廣泛重視。1.3抗菌劑的使用抗菌材料是指具有抗菌或殺菌功能的材料,抗菌機(jī)理主要有以下幾點(diǎn):(1)干擾細(xì)胞壁的合成;(2)損傷細(xì)胞膜;(3)抑制蛋白質(zhì)的合成;(4)干擾核酸的合成。目前,材料領(lǐng)域使用的方法主要是通過(guò)添加抗菌劑的辦法達(dá)到抗菌的效果。王瀟婕等人,對(duì)納米二氧化鈦樹(shù)脂基托材料抗菌性能進(jìn)行了研究,結(jié)果表明樹(shù)脂基托在體外表現(xiàn)了一定的抗變形鏈球菌和抗白色念珠菌的效果,當(dāng)樹(shù)脂基托中抗菌劑的濃度達(dá)到3%時(shí),即可達(dá)到滿意抗菌效果。三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院的郭春蘭報(bào)道,對(duì)142例患者進(jìn)行納米銀醫(yī)用抗菌敷料護(hù)理手術(shù)切口,效果十分顯著,所有切口均無(wú)感染并Ⅰ期愈合,同常規(guī)使用普通無(wú)菌敷貼覆蓋切口的方法相比,平均每例的愈合時(shí)間提前1.69d。1.4納米骨材料填充材料臨床上各種原因造成的骨缺損(包括牙槽骨的缺損),以往采取自體骨如髂骨、腓骨、肋骨來(lái)填充,但是難以滿足大的骨缺損的需求。研制的納米骨材料可注射和自成型,填充各種類型的骨缺損,具有很好的重塑型,而且無(wú)毒、組織相容性好,能促進(jìn)骨組織生長(zhǎng)和功能恢復(fù)。植入體內(nèi)數(shù)周后,充填的納米骨材料的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)可生長(zhǎng)出很多新生的骨細(xì)胞,而充填的納米骨材料完全降解消失,骨缺損部完全被新生骨取代。在器官移植領(lǐng)域,只要在人工器官外面涂上納米粒子,就可預(yù)防人工器官移植的排斥反應(yīng)。1.5納米技術(shù)的診斷疾病診斷是臨床醫(yī)學(xué)中非常重要的一部分,準(zhǔn)確、高精度的診斷是高效治療的重要前提。在最近的幾年中,納米技術(shù)的研究大大推動(dòng)了疾病診斷技術(shù)的快速發(fā)展,主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:(1)影像學(xué)診斷。1997年12月,清華大學(xué)研制成功一種新型的納米影像學(xué)診斷工具——光學(xué)相干層析術(shù)(OCT)。其分辨率可達(dá)1個(gè)微米級(jí),較CT和核磁共振的精密度高出上千倍,但卻不會(huì)像X線、CT、磁共振那樣損害活細(xì)胞。據(jù)此可以對(duì)疾病進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)、早治療。(2)實(shí)驗(yàn)室診斷。微小探針技術(shù)據(jù)不同的診斷和檢測(cè)目的,將納米探針植入并定位于體內(nèi)不同部位,或隨血液在體內(nèi)運(yùn)行,隨時(shí)將體內(nèi)各種生物信息反饋于體外的記錄裝置。此項(xiàng)技術(shù)有可能成為21世紀(jì)醫(yī)學(xué)界常用的手段。(3)遺傳病診斷:為判斷胎兒是否具有遺傳缺陷,以前常采用價(jià)格昂貴并對(duì)人體有損害的羊水診斷技術(shù),如今應(yīng)用納米技術(shù),可簡(jiǎn)便安全地達(dá)到目的。婦女懷孕8周左右,在血液中開(kāi)始出現(xiàn)非常少量的胎兒細(xì)胞,用納米微粒很容易將這些胎兒細(xì)胞分離出來(lái)進(jìn)行診斷。(4)腫瘤早期診斷:中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研制了超順磁性氧化鐵超微顆粒脂質(zhì)體,通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,可診斷直徑3mm以下的肝臟腫瘤,開(kāi)創(chuàng)了納米技術(shù)在肝癌診斷方面的應(yīng)用。納米生物傳感器,通過(guò)靶向分子與腫瘤細(xì)胞表面標(biāo)志物分子結(jié)合,利用物理方法來(lái)測(cè)量傳感器中的磁信號(hào)、光信號(hào)等,可實(shí)現(xiàn)腫瘤的定位和顯象,有利于腫瘤的早期診斷。2原料的安全性目前,雖然納米材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,但是由于納米材料具有特異的性能(表面效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)),原本無(wú)毒或毒性不強(qiáng)的物質(zhì)或材料,在生物體內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)毒性或毒性明顯加強(qiáng),其安全性問(wèn)題大大限制了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。2.1組織液的內(nèi)循環(huán)進(jìn)入組織的自由當(dāng)納米材料進(jìn)入生物體后首先是通過(guò)體液流動(dòng)滲透進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng),通過(guò)內(nèi)循環(huán)進(jìn)入組織液,淋巴等。隨著體液的流動(dòng),納米材料將進(jìn)入其它的器官或在組織中蓄積,而納米粒子十分微小,可以穿過(guò)血腦屏障、血眼屏障,極有可能在這些地方蓄積并起破壞作用。2.1.1小鼠肺功能優(yōu)化納米顆粒在肺部吸收、轉(zhuǎn)移、分布,可能引起嚴(yán)重的肺部炎癥、上皮細(xì)胞增生、肺部纖維化及肺部腫瘤,以及死亡。Shvedova等使用含少量雜質(zhì)的SWCNTs在10~40g/kg劑量時(shí),觀察到隨著小鼠肺功能降低,肺纖維化產(chǎn)生,出現(xiàn)急性炎癥反應(yīng)。病理學(xué)觀察表明,納米TiO2可以引起炎癥、肺細(xì)胞增生等病理改變。2.1.2評(píng)估還原型谷胱甘肽含量Oberdorster研究發(fā)現(xiàn),幼年大嘴黑鱸魚在接觸0.5ppm無(wú)涂層C60水溶懸膠體48h后,出現(xiàn)大腦脂質(zhì)過(guò)氧化損傷;同時(shí),腮中的還原型谷胱甘肽含量降低。這與C60具有氧化還原活性和親脂性有關(guān),說(shuō)明一定濃度的C60可能對(duì)水生魚類大腦造成損傷。王江雪等用50mg/Kg的劑量給CD雌性小鼠隔天鼻腔滴注TiO2水懸浮液,同時(shí)顆粒設(shè)立對(duì)照組,測(cè)量TiO2在小腦中的蓄積和對(duì)小腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響,結(jié)果表明TiO2顆粒可以經(jīng)鼻黏膜吸收入腦并蓄積于腦組織,影響腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。2.1.3樣品濃度的影響Hussain等研究了不同粒徑的多種金屬或金屬氧化物顆粒對(duì)BRL3A大鼠肝細(xì)胞的毒性作用,包括Ag(15,100nm)、MoO3(150nm)、Al(103nm)、Fe3O4(30,47nm)、TiO2(40nm)、CdO(1m)、MnO2(1~2m)、W(27m)。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)試驗(yàn)樣品濃度≥100g/ml時(shí)各組肝細(xì)胞均出現(xiàn)萎縮或其他形態(tài)異常改變,而劑量低于10g/ml時(shí)并無(wú)毒性表現(xiàn);濃度相同時(shí),不同種類的金屬納米顆粒毒性不同。2.2納米材料的影響納米材料在體液中游動(dòng)時(shí),有可能會(huì)與細(xì)胞表面的載體通道、各種受體等結(jié)合,使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)象發(fā)生轉(zhuǎn)變,活性體等變性,在分子水平上引起細(xì)胞功能的受阻,這種情況下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的納米粒子的破壞作用則更加強(qiáng)烈。納米材料對(duì)細(xì)胞的影響是多方面的,能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,擾亂細(xì)胞周期(G1期阻滯、G2PM期阻滯),誘導(dǎo)炎性因子(TNF2、IL28)的釋放,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,降低細(xì)胞黏附力等。龐小峰等用MTT比色分析技術(shù)研究了納米氧化鈦(100和1000nm)對(duì)人肝細(xì)胞(L02細(xì)胞株)的影響,發(fā)現(xiàn)納米氧化鈦游離于細(xì)胞之間,阻礙了胞間通信,降低細(xì)胞的生長(zhǎng)速度。Hussain等研究了不同粒徑的多種金屬或金屬氧化物顆粒對(duì)BRL3A大鼠肝細(xì)胞的毒性作用,發(fā)現(xiàn)Ag納米顆粒使細(xì)胞線粒體功能顯著下降、GSH減少,線粒體膜電位下降和活性氧(ROS)水平升高,表明氧化應(yīng)激可能是Ag納米材料導(dǎo)致細(xì)胞損傷的主要機(jī)制。3鈉米材料的安全性評(píng)價(jià)納米材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景,為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開(kāi)辟了一個(gè)巨大的市場(chǎng),但是一