晚期非小細(xì)胞肺癌化療

晚期非小細(xì)胞肺癌化療1整理ppt循證醫(yī)學(xué)〔evidence-basedmedicine，EBM〕又稱求證醫(yī)學(xué)、實(shí)證醫(yī)學(xué)。1996年Sackett將循證醫(yī)學(xué)定義為“自覺(jué)的、準(zhǔn)確的、公正的根據(jù)現(xiàn)有最好的證據(jù)來(lái)決定對(duì)每一個(gè)病人的治療選擇〞循證醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵在于證據(jù)，2整理ppt循證醫(yī)學(xué)和Meta－分析Meta分析III期臨床試驗(yàn)隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)

II期臨床試驗(yàn)個(gè)例報(bào)道體內(nèi)/體外試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)國(guó)際公認(rèn)的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果是證明某種療法的有效性和平安性最可靠的依據(jù)〔金標(biāo)準(zhǔn)〕3整理ppt1995年的一項(xiàng)薈萃分析顯示,化療聯(lián)合支持治療給NSCLC患者帶來(lái)的生存益處大于單純支持治療，但化療的緩解率為10-15%，中位生存僅延長(zhǎng)6周。同時(shí)奠定了DDP在化療中的地位。4整理pptCAP、MAP、MOP、CAO對(duì)于大多數(shù)患者的生存期沒(méi)有明顯影響也無(wú)助于防止腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移NSCLC第一代聯(lián)合方案5整理pptNSCLC第二代聯(lián)合方案

NP

NVB25~30mg/m2/d1,d8IVDDP80~100mg/m2/d1VD

MVPDDP30mg/m2/d1~3VDVDS2.5~3.5mg/m2/d1,8IVMMC6~8mg/m2/d1IV

NIP

NVB25~30mg/m2/d1,d8IVIFO1~1.2g/m2/d3~4IVDDP80~100mg/m2/d1VD每3~4周重復(fù)有效率55~66%33~48%38~56%6整理ppt1994-1999FDA批準(zhǔn)NVB、PTX、DOC、GEM用于NSCLC治療，新藥方案與支持治療比較，可延長(zhǎng)生存3-4月，接受至少4個(gè)周期化療的中位生存期8-10月，不接受化療的4-5月，化療與未化療的1年生存率分別是40%比18%〔SchillerJ,HarringtonD,BelaniC,etal.Comparisonoffourchemotherapyregimensforadvancednon-small-celllungcancer.NEnglJMed2002;346:92-8〕7整理ppt一線治療最常用的為第三代方案

NP：NVB25mg/m2d1,8DDP80mg/m2d1q21d*4TP:PTX135(24h)-175(3h)mg/m2d1

DDP75mg/m2d1或CBPAUC=5-6d1q21d*4GP:GEM1250mg/m2d1,8DDP75mg/m2d1或CBPAUC=5-6d1q21d*4DP:DOC75mg/m2d1DDP75mg/m2d1或CBPAUC=5-6d1q21d*4

——2007年中國(guó)肺癌臨床指南8整理ppt分層:病程PS評(píng)分體重下降腦轉(zhuǎn)移泰素135mg/m2d1

順鉑75mg/m2d2泰素

225mg/m2d1

卡鉑AUC=6d1泰索帝75mg/m2d1

順鉑

75mg/m2d1順鉑

100mg/m2d1

健擇1,000mg/m2

d1,8,15ArmA*q3wkArmDq3wkArmCq3wkArmBq4wk*ControlArmECOG1594:治療

IIIB期orIV期NSCLC病人Schilleretal.ProcAmSocClinOncol2000;19:1a.Abstract2.隨機(jī)9整理ppt

ABCD療效21.3%17.3%21%15.3%中位生存期7.8月7.4月8.1月8.2月1年生存率36%31%38%35%IV毒性69%66%70%57%

ECOG1594

ASCO2000Ab210整理pptECOG1594結(jié)論研究組〔三個(gè)方案〕與泰素順鉑標(biāo)準(zhǔn)方案相比，無(wú)明顯差異。GP方案組的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)于其他組GP方案：較高的腎毒性；IV血小板下降和貧血；較少粒缺性發(fā)熱。DP方案：較多的過(guò)敏反響。TC方案：較多的神經(jīng)毒性〔無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〕，較少的胃腸道反響和粒缺性發(fā)熱?？偟?-5級(jí)毒性反響較少發(fā)生。11整理pptJMDB:力比泰/順鉑Vs.吉西他濱/順鉑一線治療NSCLC的研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、III期、非劣效性設(shè)計(jì)試驗(yàn)隨機(jī)因素ECOGPS分期腦轉(zhuǎn)移史性別病理學(xué)類型(組織學(xué)Vs.細(xì)胞學(xué))兩組均接受葉酸、維生素B12以及地塞米松ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2021(28).隨機(jī)分組力比泰(n=862)500mg/m2

IV每3周+順鉑75mg/m2

第1天吉西他濱(n=863)

1250mg/m2

第1/8天+順鉑75mg/m2

第1天主要研究終點(diǎn)：總生存期〔HR<1.176〕---特定的組織學(xué)亞型分析次要研究重點(diǎn)：PFS與緩解率---報(bào)道了毒性分析的比較12整理ppt無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間總的生存時(shí)間13整理pptJMDB研究：組織學(xué)類型與結(jié)果MST，月中位PFS，月緩解率，%力比泰順鉑吉西他濱順鉑Adj.p-valueHR(95%CI)力比泰順鉑吉西他濱順鉑Adj.p-valueHR(95%CI)力比泰順鉑吉西他濱順鉑Adj.p-value腺癌n=84712.610.9p=0.033

0.84(0.71,0.99)5.55.0p=0.125

0.90(0.78,1.03)31.924.50.024大細(xì)胞癌

n=15310.46.7p=0.027

0.67(0.48,0.96)4.54.2p=0.499

0.89(0.65,1.24)31.330.90.954其他*n=2528.69.2p=0.586

1.08(0.81,1.45)4.55.6p=0.064

1.28(0.99,1.67)33.024.20.156鱗癌n=4739.410.8p=0.050

1.23(1.00,1.51)4.45.5p=0.002

1.36(1.12,1.65)26.936.70.033ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2021(inpress).*指未明確為腺癌、鱗癌或大細(xì)胞癌的患者14整理ppt結(jié)論該研究完成首要研究目的，順鉑/力比泰不劣于健擇/順鉑〔HR=0.94〕2組方案的次要研究目的結(jié)果類似亞組分析提示：腺癌與大細(xì)胞癌組中，接受順鉑/力比泰治療的患者生存情況較優(yōu)〔P=0.03〕鱗癌組中，接受順鉑/健擇治療的患者生存情況較優(yōu)〔P=0.05〕15整理pptECOG4599

貝伐單抗治療非鱗癌NSCLC的III期臨床試驗(yàn)A.B.Sandler.ASCO2005,Abstract7004主要終點(diǎn):總生存期次要終點(diǎn)：緩解率，至腫瘤進(jìn)展時(shí)間耐受性初治、非鱗癌

IIIB期(惡性胸腔積液)或IV期(無(wú)腦轉(zhuǎn)移)NSCLC無(wú)咯血PS：0或1(PC)PTX200mg/m2,d1CBPAUC=6,d121天/周期，6

周期(PCB)PC6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1,21天/周期)

至進(jìn)展＋16整理pptECOG4599:緩解率PCPCBP值例數(shù)350357CR(%)

0(0)5(1.4)PR(%)

35(10.0)92(25.8)RR(%)

35(10.0)97(27.2)<0.000117整理pptE4599試驗(yàn):血液學(xué)毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度4度P值中性粒細(xì)胞減少

(%)16.4240.006血小板減少(%)01.40.01貧血(%)0.70NS中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(%)1.9*1.3*NS*兩組各有一例因中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱死亡18整理pptE4599試驗(yàn):非血液學(xué)毒性

PC(%)PCB(%)≥3度≥3度

P值

咯血1(0.2)8(1.9)0.04

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

04(1.0)0.03

消化道2(0.5)5(1.2)NS

其他1(0.2)4(1.0)NS靜脈血栓形成13(3.0)16(3.8)NS動(dòng)脈血栓形成4(1.0)8(1.9)NS出血3(0.7)19(4.5)<0.01高血壓3(0.7)19(4.5)<0.0119整理ppt延緩進(jìn)展時(shí)間確診CR/PR/SDPDPD維持治療新模式確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療

(4–6周期)‘觀察并等待’PD二線或后續(xù)治療PD維持治療：NSCLC新的治療模式20整理pptStudyPhaseNofptsinductionrandomi-zationInductionregimenMaintenanceregimenMediansurvival(mo)1-yrOS(%)MedianTTP(mo)Majorgrade?toxicitiesBelanietalIII401/130

(CR,PR,SD)CBDCA+PTXPTXvs.OBS18.8vs.1572vs.609.5vs.7.345%reportedatleastonegradeIIIorIVtoxicityBrodowiczetal.III354/215(CR,PR,SD)CDDP+GEMGEMvs.OBS13vs11NR6.6vs5Neutropenia,15%

Leukopenia,2%Anemia,3%Westeeletal.III573/181

(CR,PR)MICorMIC/thoracicradiotherapyVNRvs.OBS12.3vs12.342vs515vs3Leukopenia,46%Infection,13%Neuropathy,7%FidiasPetalIII552/307(CR,PR,SD)Gem+CrbImmeDocvs.DelayDoc11.9vs.9.148vs.386.5vs2.8Neutropenia,29%/26%晚期NSCLC維持化療III期臨床研究第三代化療藥物單藥維持的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)21整理pptIIIB/IV期NSCLCECOGPS0-1既往4周期健擇,泰索帝,活泰素+順鉑或卡鉑,緩解率為CR,PR,或SD隨機(jī)分層因素:性別PS分期最正確緩解不含鉑藥物腦轉(zhuǎn)移*兩組均給予B12,葉酸,地塞米松雙盲,撫慰劑對(duì)照,多中心,III期臨床研究首要研究終點(diǎn)=PFS2:1隨機(jī)培美曲塞500mg/m2(d1,q21d)+最佳支持治療

(N=441)*安慰劑

(d1,q21d)+最佳支持治療

(N=222)*力比泰聯(lián)合BSC對(duì)照撫慰劑聯(lián)合BSC維持治療的III期臨床研究22整理ppt不同組織學(xué)類型的生存期培美曲塞

15.5月培美曲塞

9.9月安慰劑10.3月安慰劑10.8月非鱗癌(n=481)鱗癌(n=182)HR=0.70(95%CI:0.56-0.88)P=0.002HR=1.07(95%CI:0.49–0.73)P=0.678SurvivalProbabilityTime(months)Time(months)23整理ppt這是第一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，撫慰劑對(duì)照的III期臨床研究提示培美曲塞維持治療可以為晚期NSCLC患者帶來(lái)生存獲益晚期非鱗型NSCLC患者接受培美曲塞療效較好培美曲塞作為維持治療耐受性較好，累積毒性不大小結(jié)24整理pptTITANoroffstudy(n=889)既往未化療的IIIB/IVNSCLCn=1,949CR,PR,SD1:14周期一線含鉑兩藥標(biāo)準(zhǔn)化療*PD安慰劑PDOffstudy特羅凱150mg/dPDOffstudy腫瘤樣本(強(qiáng)制性)根據(jù)EGFR免疫組化蛋白表達(dá)分層F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2021(suppl;abstr8001)*含鉑方案可以為以下任何之一：紫杉醇，吉西他賓，多西他賽+順鉑或卡鉑；長(zhǎng)春瑞賓+順鉑主要終點(diǎn):PFSinallpatientsPFSinEGFRIHC+SATURN:

不可手術(shù)的

NSCLC患者中序貫使用Tarceva的III期臨床研究25整理ppt主要終點(diǎn)PFS*:所有患者(ITT)PFSprobability1.00.80.60.40.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)ErlotinibPlaceboPFSat12wks(%)5340PFSat24wks(%)3117*PFS從隨機(jī)化開(kāi)始接受維持治療計(jì)算；每6周評(píng)估一次F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2021(suppl;abstr8001)26整理pptPFS和EGFR狀態(tài)的關(guān)系PFS

probabilityLog-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20Time(weeks)Erlotinib(n=22)Placebo(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20Time(weeks) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96EGFRmutation+EGFRwild-typeInteractionp<0.001Erlotinib(n=199)Placebo(n=189)W.Brugger.etal,JClinOncol27:7s,2021(suppl;abstr8020)27整理pptOS:所有患者(ITT)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)OSprobability1.00.80.60.40.20Erlotinib(n=438)Placebo(n=451)11.012.0HR=0.81(0.70–0.95)Log-rankp=0.0088F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2021(suppl;abstr8001)28整理pptTAX317

鉑類治療失敗的NSCLC204例ShepherdFA,JClinOncoVol18:2095,2000RB組：BSCA組：Taxotere100mg/M2D1Q3W

或Taxotere75mg/M2D1Q3W29整理pptTAX317

ShepherdFA,JClinOncoVol18:2095,200030整理ppt泰索帝二線治療非小細(xì)胞肺癌在含鉑方案化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療中，泰索帝是最有活性的單藥之一在含鉑方案化療失敗的NSCLC中，泰索帝可改善TTP、1-年生存率和QOL泰索帝二線治療的療效與一線是否使用紫杉類藥物無(wú)關(guān)在復(fù)治NSCLC患者中，泰索帝75mg/m2是目前治療的標(biāo)準(zhǔn)------FrancesAShepherd泰索帝FDA批準(zhǔn)為NSCLC二線標(biāo)準(zhǔn)用藥31整理ppt

晚期NSCLC的化學(xué)治療ASCO2003Ab250332整理ppt

晚期NSCLC的化學(xué)治療ASCO2003Ab250333整理pptINTEREST研究設(shè)計(jì)多西他賽75mg/m2

每三周方案易瑞沙

250mg/day1:1隨機(jī)分組入組病例年齡≥18歲生存預(yù)期≥8周既往化療進(jìn)展或復(fù)發(fā)可繼續(xù)接受多西他賽治療既往1或2次化療

(至少1次含鉑方案)體力評(píng)分PS0-2研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)總生存期協(xié)同分析所有人群非劣效EGFR基因復(fù)制高表達(dá)(FISH陽(yáng)性)人群優(yōu)效性次要終點(diǎn)無(wú)疾病進(jìn)展生存期客觀有效率生活質(zhì)量改善率疾病相關(guān)病癥平安性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物KimES,etal.Lancet.2021;372(9652):1809-18.34整理pptINTEREST第一次證實(shí)易瑞沙總生存期與標(biāo)準(zhǔn)二線化療相當(dāng)預(yù)先設(shè)定的非劣效性統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性界值是96%可信區(qū)間上限值<1.154723593(82.0%)710576(81.1%)N事件數(shù)主要終點(diǎn)的單因素Cox分析HR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)中位生存期(月)1年生存率7.632%8.034%易瑞沙多西他賽在PP人群中到達(dá)非劣效性723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0月易瑞沙組人數(shù)多西他賽組人數(shù)生存率KimES,etal.Lancet.2021;372(9652):1809-18.35整理pptINTEREST第一次證實(shí)易瑞沙無(wú)進(jìn)展生存期與標(biāo)準(zhǔn)二線化療相當(dāng)HR(95%CI)=1.04(0.93,1.18),p=0.4658N事件多因素Cox分析中位PFS(月)4個(gè)月無(wú)進(jìn)展率6個(gè)月無(wú)進(jìn)展率659593(90.0%)657544(82.8%)2.232%19%2.738%18%易瑞沙多西他賽0.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存率659773418953000657421642100001942080481216202428323640月易瑞沙組人數(shù)多西他賽組人數(shù)KimES,etal.Lancet.2021;372(9652):1809-18.36整理pptINTEREST第一個(gè)也是唯一一個(gè)證明靶向藥物與標(biāo)準(zhǔn)二線化療等效的III期臨床研究37整理ppt易瑞沙藥物不良事件顯著低于多西他賽80%60%40%20%0%不良反響發(fā)生率*3.2%35.5%6.7%23.9%4.7%11.7%10.1%10.2%49.4%1.2%脫發(fā)神經(jīng)毒性貧血發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少皮疹痤瘡*按研究者報(bào)告的不良事件計(jì)易瑞沙平安性顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療KimES,etal.Lancet.2021;372(9652):1809-18.易瑞沙多西他賽38整理pptISTANA研究設(shè)計(jì)ISTANA研究是一項(xiàng)韓國(guó)的隨機(jī)對(duì)照研究，以PFS為主要終點(diǎn)，全部都是二線治療的患者1:1隨機(jī)分組多西他賽75mg/m2每三周方案易瑞沙

250mg/day研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期次要終點(diǎn)緩解率總生存生活質(zhì)量平安性入組病例年齡18歲生存預(yù)期至少12周前期一個(gè)化療方案失敗(腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā))可以耐受多西他賽進(jìn)一步化療前期化療方案〔必須包括鉑類〕PS評(píng)分0–2LeeD,etal.JClinOncol.2021;26:Abstr8025.39整理pptISTANA第一次證實(shí)易瑞沙在亞裔人群中，PFS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)二線化療無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)P=0.0441HR=0.72990%CI(0.533-0.998)LeeD,etal.JClinOncol.2021;26:Abstr8025.N事件中位PFS(月)6個(gè)月無(wú)進(jìn)展率8261(74.4%)7959(74.7%)3.332%3.413%易瑞沙多西他賽無(wú)進(jìn)展生存率40整理ppt兩項(xiàng)臨床研究一致證實(shí)，易瑞沙在亞裔患者的有效率顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)二線化療KimES,etal.Lancet.2021;372(9652):1809-18.LeeD,etal.JClinOncol.2021;26:Abstr8025.P=0.008P=0.0007INTEREST亞裔亞組ISTANA有效率%有效率%41整理ppt初治的IIIB/IVNSCLC患者

腺癌

無(wú)吸煙者

少量吸煙者

PS0~2，>18歲IPASS(IressaPan-AsianStudy)

n=608紫杉醇+卡鉑隨機(jī)化吉非替尼

n=609-

無(wú)吸煙者：≤100/年支-少量吸煙者：≤10包/年并且戒煙15年以上

~由AstraZeneca資助的亞洲合作研究~入組病例目標(biāo)

N=1212(日本:200,中國(guó):300,其他:712)主要終點(diǎn)