胃腸道間質(zhì)瘤

胃腸道間質(zhì)瘤〔GIST〕1整理ppt卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞AND酪氨酸激酶受體胃腸道間質(zhì)瘤產(chǎn)生于卡哈爾間〔Cajal〕質(zhì)細(xì)胞或共同的前體細(xì)胞，兩者均表達(dá)III型酪氨酸激酶受體。酪氨酸激酶受體c-KIT〔CD117〕或相關(guān)的酪氨酸激酶受體的突變導(dǎo)致細(xì)胞生長失控和間質(zhì)瘤形成。胃腸道間質(zhì)瘤屬于非上皮、間葉細(xì)胞腫瘤。是最常見的腹部軟組織惡性腫瘤。2整理ppt發(fā)病率和病理分型美國，年發(fā)病率3~7/百萬人；歐洲、韓國和香港15~20/百萬人最常見于胃〔50%~60%〕、小腸〔30%~35%〕、結(jié)腸和直腸〔5%〕、食道〔<1%〕，以及少局部消化道外〔腸系膜，大網(wǎng)膜和腹膜后；<5%〕平均診斷年齡為63歲。未滿20歲的患者不到1%。家族性病癥如Carney三聯(lián)征、家族性胃腸道間質(zhì)瘤病癥或胃腸道間質(zhì)瘤相關(guān)的神經(jīng)纖維瘤病類型，通常在20歲以內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤。3整理ppt胃腸道間質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)、診斷和影像早期表現(xiàn):非特異性的，如模糊的腹部不適和腹脹最常見病癥：消化道出血、腹痛、類似于潰瘍的病癥、腫塊、腸梗阻或少數(shù)因巨大腫瘤腹腔內(nèi)游離破裂的急性腹腔積血。高達(dá)25%的病人是行影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的文獻報道的平均直徑在10~13cm，且大于5cm的胃腸道間質(zhì)瘤更可能引起病癥。4整理ppt腫瘤位與腫瘤病理學(xué)和預(yù)后變化相關(guān)食管和胃間質(zhì)瘤與小腸間質(zhì)瘤相比，在被發(fā)現(xiàn)時大小通常較小且平均有絲分裂數(shù)更小。他們通常也有更好的總生存率。然而，小腸間質(zhì)瘤也許對伊馬替尼反響更好大多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤在腹腔內(nèi)。先前的研究證明，在發(fā)現(xiàn)時，有50%的患者已經(jīng)有轉(zhuǎn)移。肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位，但很少侵犯區(qū)域淋巴結(jié)或腹腔外器官。切除標(biāo)本的病理淋巴結(jié)受累通常被認(rèn)為是種植性轉(zhuǎn)移而不是真的淋巴結(jié)播散。行切除手術(shù)的原發(fā)性胃腸道間質(zhì)瘤患者總復(fù)發(fā)風(fēng)險約為30%。無復(fù)發(fā)生存率在R0和R1切除間無差異。中位復(fù)發(fā)時間為12~16個月。80%的復(fù)發(fā)出現(xiàn)在術(shù)后兩年內(nèi)。然而，術(shù)中腫瘤破裂或腹腔內(nèi)出血顯著降低了無瘤生存時間。5整理ppt診斷方法由于大局部轉(zhuǎn)移在腹腔內(nèi)，腹部CT掃描足以捕捉大局部的轉(zhuǎn)移性病灶。由于在粘膜下生長，直視下上消化道內(nèi)鏡具有挑戰(zhàn)性且無法準(zhǔn)確定位活檢標(biāo)本。造影后，如果高度疑心是間葉細(xì)胞腫瘤且可以切除，術(shù)前活檢很大程度上是不必要的。然而，在明顯轉(zhuǎn)移的病例或手術(shù)切除邊緣，組織活檢是定位特定突變和系統(tǒng)分子治療的關(guān)鍵。在許多醫(yī)療中心，超聲內(nèi)鏡活檢比經(jīng)皮CT引導(dǎo)活檢更多。對于組織活檢，也可以考慮腹腔鏡檢查。獲得的組織可以用于免疫組化和有絲分裂計數(shù)分析。細(xì)針穿刺也可以用于細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查。后續(xù)免疫組化染色可用KIT、PDGFRA、CDKN2A、PI3K和DOG1標(biāo)記。6整理pptPET/CT檢查評估療效PET可用于最初的評估和疾病進展趨勢分析。胃腸道間質(zhì)瘤對伊馬替尼的反響最早可以在治療1周后在PET掃描上看到。由于代謝反響先于解剖反響。PET掃描可以先于常規(guī)三期CT腹部和盆腔掃描幾個月發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性分子治療的反響。例如，肝轉(zhuǎn)移灶在CT掃描呈現(xiàn)等密度而在疾病評估時被遺漏，PET掃描那么能看到。7整理ppt胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)病機理兩個突變：KIT基因〔及其相關(guān)酪氨酸激酶KIT受體的過表達(dá)〕和PDGFRA基因。80-85%表現(xiàn)為KIT或PDGFRA突變陽性。后者是跨膜酪氨酸激酶受體，被認(rèn)為傳導(dǎo)下游多種信號通路包括PI3K/AKT/mTOR和MAPK/STAT3最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖、血管生成和抗凋亡。KIT和PDGFRA的突變是相互獨立的，患者不會同時陽性。C-KIT突變通常發(fā)現(xiàn)于外顯子9、11、13或17。家族性胃腸道間質(zhì)瘤最常見的是c-KIT外顯子11突變。SDHcomplexII8整理ppt更多的胃腸道間質(zhì)瘤標(biāo)記-DOG1DOG1、FLJ10261基因，其廣泛表達(dá)于所有突變類型的胃腸道間質(zhì)瘤中。在免疫細(xì)胞化學(xué)中，DOG1與鈣離子門控蛋白anoctinin-1的表達(dá)有關(guān)。其在97%的胃腸道間質(zhì)瘤中為陽性，與c-KIT一起在檢測胃腸道間質(zhì)瘤的敏感性可達(dá)100%。DOG1突變的意義和臨床應(yīng)用包括：DOG1抗體比KIT抗體更敏感，尤其是在檢測胃間質(zhì)瘤和PDGFRA突變的間質(zhì)瘤。DOG1免疫反響未見于其他間葉細(xì)胞腫瘤，使其對胃腸道間質(zhì)瘤高度特異。這些數(shù)據(jù)使得許多醫(yī)療中心將DOG1作為診斷胃腸道間質(zhì)瘤的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。在廣泛使用DOG1作為診斷前應(yīng)確定其在其他肉瘤中的免疫反響。9整理ppt“〞胃腸道間質(zhì)瘤的治療1.局限性病灶手術(shù)切除在發(fā)現(xiàn)c-KIT和PDGFRA突變以前，手術(shù)切除是唯一可能治愈胃腸道間質(zhì)瘤的方式對于原發(fā)灶行R0切除的無轉(zhuǎn)移病人，局部復(fù)發(fā)率為35%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)到肝的有44%，總體而言，5年生存率僅為54%。10整理ppt“〞腹腔鏡楔形切除對于小于5cm的胃間質(zhì)瘤行腹腔鏡楔形切除是平安有效的。11整理ppt治療要點總結(jié)1．腫瘤大體切緣陰性〔無論R0/R1〕的胃腸道間質(zhì)瘤患者最有時機長期生存。2．腹腔鏡切除術(shù)和腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率與開腹手術(shù)相當(dāng)。3．轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤。a.一線治療藥為伊馬替尼400或800毫克每天；b.KIT外顯子9突變陽性患者可用伊馬替尼起始劑量800毫克每天；c.用藥中斷會導(dǎo)致生存期減少，伊馬替尼應(yīng)持續(xù)應(yīng)用至疾病進展或手術(shù)切除。12整理ppt胃腸道間質(zhì)瘤治療要點4．胃腸道間質(zhì)瘤輔助化療a.胃腸道間質(zhì)瘤患者行R0或R1切除后應(yīng)用伊馬替尼能提高生存時間；b.突變分析顯示外顯子11缺失的患者預(yù)后最好。5．胃腸道間質(zhì)瘤耐藥a.二線治療藥：舒尼替尼，一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，在野生型胃腸道間質(zhì)瘤及KIT外顯子9突變病人中預(yù)后最好；b.三線治療藥：瑞格菲尼160毫克每天用于二線治療藥如舒尼替尼治療腫瘤進展的患者。尼洛替尼13整理ppt胃腸道間質(zhì)瘤的治療6．新輔助治療用于有切除可能的胃腸道間質(zhì)瘤a.術(shù)前應(yīng)用伊馬替尼8-10周能增加手術(shù)切除可能性及長期生存時間。胃腸道間質(zhì)瘤的分子鑒別顯著提高了診斷的準(zhǔn)確性。雖然手術(shù)治療是目前唯一潛在的治愈方法，在過去十年中，持續(xù)應(yīng)用伊馬替尼和舒尼替尼已顯著降低本病死亡率并延長患者生存期。轉(zhuǎn)移灶的完整切除也提高了長期生存的可能性。突變表型鑒定持續(xù)提高胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后。同時，更加深入的大型前瞻性隨機試驗也在開展，以確定這種疾病更好的個體化治療方法。14整理ppt預(yù)后部位：食管、胃、十二指腸、小腸、胃腸外及結(jié)直腸腫瘤根治度、是否破裂及伴發(fā)轉(zhuǎn)移一般認(rèn)為，GIST的生物學(xué)行為是決定其預(yù)后的最重要因素。目前關(guān)于GIST預(yù)后的影響因素中，以綜合考慮腫瘤部位、大小、以及核分裂像數(shù)目最為常用。但現(xiàn)有的評估GIST預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，或多或少都有一定的局限性，相比之下，等高熱線圖可較為全面的評估病人預(yù)后，以指導(dǎo)個體化治療，其他的有關(guān)指標(biāo)，包括基因突變類型、手術(shù)方式、腫瘤免疫組化標(biāo)記物等尚需大型臨床研究來證實。15整理ppt基因突變類型和高熱線圖Joensuu等［2］通過10項研究對2560例局限性GIST完全切除后未接受伊馬替尼輔助治療的病人進行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、核分裂像數(shù)目與術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險存在非線性關(guān)系。因此，開發(fā)出一種新的預(yù)測GIST病人預(yù)后的〔圖1〕，對于KIT外顯子11突變者，密碼子缺失>3個是腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素〔≤3vs.>3；HR=7.970，1.774~35.803；P=0.004〕。而在其他研究中也發(fā)現(xiàn)，基因替換預(yù)后最正確，其次是基因復(fù)制和缺失，KIT外顯子11突變者中，密碼子557或558缺失者侵襲性更高，最易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移；而點突變和基因復(fù)制者，預(yù)后較好［15-17］。一項1056例手術(shù)切除的原發(fā)性胃腸間質(zhì)瘤的歐洲多中心研究顯示基因突變類型是獨立的預(yù)后危險因素，中位隨訪52個月結(jié)果顯示，外顯子11和9突變是原發(fā)GIST術(shù)后無復(fù)發(fā)生存的重要影響因素，PDGFRA外顯子18突變者，預(yù)后最好，K