2024-2030年阿爾茨海默病(AD)診斷和治療市場調(diào)研及前景預(yù)測報(bào)告

盛世華研·2008-2010年鋼行業(yè)調(diào)研報(bào)告2024-2030年阿爾茨海默?。ˋD）診斷和治療市場深度調(diào)研及前景預(yù)測報(bào)告PAGE2服務(wù)熱線圳市盛世華研企業(yè)管理有限公司數(shù)據(jù)權(quán)威·全面·系統(tǒng)·深度+可落地執(zhí)行實(shí)戰(zhàn)解決方案2030年阿爾茨海默?。ˋD）診斷和治療市場深度調(diào)研及前景預(yù)測報(bào)告2024-2030年阿爾茨海默?。ˋD）診斷和治療市場深度調(diào)研及前景預(yù)測報(bào)告

報(bào)告目錄TOC\o"1-3"\u第一章2023年全球阿爾茨海默病治療市場分析 15第一節(jié)龐大剛需+研發(fā)絕地，廣闊市場待開發(fā) 17一、疾病負(fù)擔(dān)漸重，潛在近千億市場 17二、致病機(jī)理不明，新藥開發(fā)絕地 24第二節(jié)2023年海外捷報(bào)頻傳，Aβ率先打破僵局 29一、Aducanumab：全球首款A(yù)β單抗，商業(yè)化不及預(yù)期 30二、Lecanemab：首個(gè)完全獲批的Aβ單抗，療效獲得認(rèn)可 34三、Donanemab：療效再度升級，重新遞交上市申請 37四、Remternetug：禮來新一代N3pG單抗，值得期待 39五、Aβ單抗藥物小結(jié)： 41六、Tau：靶點(diǎn)仍需驗(yàn)證，氫甲硫堇值得關(guān)注 41七、GLP-1：癡呆發(fā)生率降低53%，司美開展III期臨床 43第二章2023年中國阿爾茨海默病治療市場分析 45第一節(jié)國內(nèi)亟待追趕，關(guān)注產(chǎn)業(yè)鏈投資機(jī)會 45一、藥物：偶有突破，但Aβ開發(fā)明顯滯后 45二、GV-971：首個(gè)國產(chǎn)AD新藥，國內(nèi)銷售將破億 45三、琥珀八氫氨吖啶：老樹開新花，優(yōu)效性尚未可知 47四、中藥：復(fù)雜機(jī)制或具優(yōu)勢，國內(nèi)最快到II期 48五、Aβ：國內(nèi)研發(fā)明顯滯后，僅兩款進(jìn)入臨床 48六、診斷：早診價(jià)值凸顯，國產(chǎn)參與者稀缺 49七、新藥催生CDMO需求，關(guān)注上游產(chǎn)業(yè)鏈 52第二節(jié)阿爾茨海默病藥物研發(fā)市場競爭格局 53一、中國AD治療藍(lán)海市場，主要玩家為跨國藥企 53二、在研靶點(diǎn)單一，本土藥物尚處于臨床早期階段，主要參與者為先聲、新華制藥、恒瑞 54三、先聲藥業(yè)licensein兩款A(yù)D創(chuàng)新藥，目前在國內(nèi)AD研發(fā)上進(jìn)展靠前 55第三節(jié)阿爾茨海默病非藥物治療 56一、腦刺激裝置 56二、聲光刺激 57第四節(jié)阿爾茨海默病行業(yè)市場空間 57一、AD治療市場 58（1）在重磅新藥推動下，AD治療市場有望成長為百億美元市場 58（2）中國、美國看百億美金AB年銷售空間 59二、AD檢測市場 60第五節(jié)相關(guān)公司 61一、恒瑞醫(yī)藥 61二、新華制藥 62三、先聲藥業(yè) 63四、藥明生物 64第三章阿爾茨海默病早期診斷及干預(yù)市場空間廣闊 66第一節(jié)阿爾茨海默病為重大慢病，相關(guān)診療市場前景廣闊 68一、隱襲漸進(jìn)型退行性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確 68二、發(fā)病病程通常較長，早期干預(yù)為有效防治手段 77第二節(jié)海外新藥獲批，帶來阿爾茨海默癥治療新契機(jī) 82一、Lecanemab有望年內(nèi)國內(nèi)獲批，皮下注射市場需求擴(kuò)容 82二、Donanemab促進(jìn)Aβ蛋白沉積清除，有望年底FDA獲批 89第三節(jié)阿爾茨海默癥治療藥物研發(fā)進(jìn)度 94第四節(jié)藥物獲批驅(qū)動AD診斷需求，相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈有望充分受益 98一、技術(shù)進(jìn)步推動檢驗(yàn)手段升級，AD診斷由主觀評估邁向精準(zhǔn)檢測 98二、神經(jīng)影像學(xué)：高端影像技術(shù)輔助區(qū)分及評估AD病程 102三、體外診斷：生物標(biāo)志物精準(zhǔn)檢測標(biāo)準(zhǔn)較高，高端診斷試劑市場格局良好 113第五節(jié)主要上市公司及相關(guān)診斷產(chǎn)品 117一、金域醫(yī)學(xué)（603882.SH）：已形成完整AD全病程檢測服務(wù)，協(xié)助臨床實(shí)現(xiàn)AD全病程管理。 117二、迪安診斷（300244.SZ）：圍繞IP-MS等平臺，組合Aβ/P-tau/APOE形成精準(zhǔn)解決方案。 118三、熱景生物（688068.SH）：布局AD治療藥物及差異性檢測試劑盒，已在臨床前研究和開發(fā)取得較大進(jìn)展。 119四、諾唯贊（688105.SH）：基于化學(xué)發(fā)光法的AD檢測項(xiàng)目進(jìn)展順利 120五、亞輝龍（688575.SH）：全新阿爾茨海默癥檢測指標(biāo)開發(fā)中 120第四章2023-2030年行業(yè)發(fā)展前景預(yù)測 121第一節(jié)核心觀點(diǎn) 121第二節(jié)AD治療出現(xiàn)曙光，靶向Aβ抗體獲FDA批準(zhǔn)上市 123一、中國有983萬AD患者，3877萬MCI患者，就診率極低 123二、早期AD新藥Lecanemab獲FDA批準(zhǔn)上市，Donanemab已提交申請 124三、Donanemab獲FDA批準(zhǔn)上市確定性較高 124四、Donanemab獲FDA批準(zhǔn)上市確定性較高 126五、國內(nèi)AD抗體藥物研發(fā)由外企主導(dǎo)，兩款A(yù)β抗體均已在國內(nèi)申報(bào)上市 127第三節(jié)早期AD診斷行業(yè)方興未艾，如何判斷未來主流檢查手段？ 128一、CSF和PET是目前早期AD診斷金標(biāo)準(zhǔn)，Tau-PET可預(yù)測認(rèn)知能力下降速度 128二、質(zhì)譜檢測、Simoa技術(shù)和基于化學(xué)發(fā)光的檢測方法是主要技術(shù)路線 130三、血液檢測可作為PET/CSF前的分流檢測，約20%的患者可能需進(jìn)一步診斷 132四、美國公司正以LDT模式進(jìn)行臨床檢測服務(wù)，2026年有希望用于處方 134第四節(jié)新藥國內(nèi)獲批后，如何判斷國內(nèi)AD診斷行業(yè)空間？ 136一、需求端 136（一）低Tau組和MCI患者的療效更優(yōu)，驅(qū)動AD患者早期診斷和治療 136（二）患者年經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約8-12萬元，延緩病情發(fā)展即減輕家庭負(fù)擔(dān) 137二、供給端 139（一）國內(nèi)Aβ-PET示蹤劑已獲批，TauPET示蹤劑處在III期臨床 139（二）2024年可能出現(xiàn)PET/CSF檢查前的分流血液檢測服務(wù) 141三、支付端 143（一）PET/CT費(fèi)用暫不納入國家醫(yī)保，部分省份已納入醫(yī)保范圍 143（二）預(yù)計(jì)高、中等偏上收入家庭患者是早期AD診療的主要人群 144四、假設(shè)2027年血液檢查產(chǎn)品上市，2030年國內(nèi)AD診斷市場空間超240億元 146第五節(jié)風(fēng)險(xiǎn)提示 147一、新藥研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn) 147二、商業(yè)化不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn) 147三、國內(nèi)市場增長不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn) 148四、市場競爭與專利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn) 148五、Lecanemab或Donanemab醫(yī)保談判失敗未能納入國家醫(yī)保目錄的風(fēng)險(xiǎn) 148六、AD源性MCI和輕癥患者就診滲透率不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn) 148七、血液檢測方法研發(fā)進(jìn)度不及預(yù)期或研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn) 149第五章阿爾茨海默病領(lǐng)域?qū)⒂瓉須v史性飛躍與多重突破？ 150第一節(jié)阿爾茨海默癥治療領(lǐng)域取得了哪些重大的進(jìn)展 151第二節(jié)現(xiàn)有阿爾茨海默病療法存在哪些安全性問題？該如何應(yīng)對？ 153第三節(jié)阿爾茨海默病療法開發(fā)的下一步該怎么走？ 154第四節(jié)展望 155第六章2023-2030年企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略建議 157第一節(jié)企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略建議 157一、加大研發(fā)投入 157二、關(guān)注法規(guī)政策 157三、建設(shè)生產(chǎn)能力 157四、拓展市場空間 158五、加強(qiáng)技術(shù)交流合作 158六、做好財(cái)務(wù)管理 158七、擴(kuò)大市場份額 159八、加強(qiáng)國際化戰(zhàn)略 159九、加強(qiáng)合作伙伴關(guān)系 159十、提高產(chǎn)品質(zhì)量和安全性 159十一、加強(qiáng)人才培養(yǎng) 160第二節(jié)企業(yè)市場開發(fā)戰(zhàn)略 160一、確定目標(biāo)市場 160二、產(chǎn)品研發(fā) 161三、知識產(chǎn)權(quán)保護(hù) 161四、臨床試驗(yàn)與注冊 161五、加強(qiáng)宣傳推廣 161六、拓展銷售渠道 162七、營銷策略 162八、市場推廣與售后服務(wù) 162九、開展合作伙伴關(guān)系 162十、加強(qiáng)市場監(jiān)測和分析 163十一、提高產(chǎn)品質(zhì)量和安全性 163十二、加強(qiáng)人才培養(yǎng) 163第三節(jié)企業(yè)市場競爭戰(zhàn)略 164一、產(chǎn)品差異化 164二、提升產(chǎn)品質(zhì)量 164三、降低成本 164四、加強(qiáng)品牌建設(shè) 165五、與競爭對手合作 165六、拓展市場 165七、加強(qiáng)售后服務(wù) 165八、技術(shù)創(chuàng)新 166九、價(jià)格策略 166十、服務(wù)質(zhì)量 166十一、加強(qiáng)人才培養(yǎng) 166第四節(jié)市場營銷策略 167一、建立品牌知名度 167二、精準(zhǔn)目標(biāo)市場 167三、制定市場營銷策略 168四、加強(qiáng)市場推廣 168五、拓展銷售渠道 168六、提供優(yōu)質(zhì)服務(wù) 168七、加強(qiáng)與醫(yī)生的合作 169八、關(guān)注政策法規(guī) 169九、加強(qiáng)市場監(jiān)測 169十、建立良好客戶關(guān)系 169十一、拓展國際市場 170第五節(jié)產(chǎn)品開發(fā)策略 170一、聚焦市場需求 170二、合作研發(fā) 171三、加強(qiáng)臨床研究 171四、提高產(chǎn)品質(zhì)量 171五、加強(qiáng)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù) 171六、關(guān)注政策環(huán)境 172七、加強(qiáng)研發(fā)投入 172八、提升技術(shù)水平 172九、加強(qiáng)合作交流 173第六節(jié)品牌發(fā)展戰(zhàn)略 173一、建立品牌形象 173二、建立品牌知名度 174三、建立品牌信任 174四、提高產(chǎn)品質(zhì)量 174五、加強(qiáng)科研創(chuàng)新能力 175六、提供差異化的產(chǎn)品 175七、建立良好的客戶關(guān)系 175八、針對不同患者需求進(jìn)行差異化營銷 175九、利用數(shù)字營銷 176十、加強(qiáng)內(nèi)部管理 176十一、加強(qiáng)合作伙伴關(guān)系 176十二、與專業(yè)機(jī)構(gòu)合作認(rèn)證品牌 176十三、做好社會責(zé)任 177第七節(jié)轉(zhuǎn)型升級戰(zhàn)略 177一、加強(qiáng)研發(fā)投入 177二、向生物藥領(lǐng)域轉(zhuǎn)型 178三、推進(jìn)創(chuàng)新研發(fā) 178四、拓展市場份額 178五、提高產(chǎn)品附加值 178六、加強(qiáng)數(shù)字化轉(zhuǎn)型 179七、拓展海外市場 179八、與其他行業(yè)合作 179九、優(yōu)化生產(chǎn)工藝 180十、加強(qiáng)質(zhì)量管理 180圖表目錄TOC\c"圖表"圖表1阿爾茨海默癥的臨床分期 17圖表2全球阿爾茨海默和其他癡呆新發(fā)數(shù)量/萬例 18圖表3全球阿爾茨海默和其他癡呆患病數(shù)量/萬例 19圖表42019年我國AD以及其他癡呆患病情況 19圖表5不同嚴(yán)重程度的AD不同國家的人均年花費(fèi)/美元 21圖表6AD患者入住養(yǎng)老機(jī)構(gòu)或?qū)I(yè)醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)每月意愿承擔(dān)費(fèi)用 21圖表72012-2022年國內(nèi)癡呆治療藥物PDB樣本醫(yī)院銷售額/億元 22圖表8國內(nèi)AD藥物市場測算（2019-2035） 23圖表9Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)假說示意圖 25圖表10Tau蛋白假說示意圖 26圖表11臨床上可用AD傳統(tǒng)治療藥物 27圖表12全球AD藥物在研靶點(diǎn)開展臨床試驗(yàn)數(shù)量（單位：個(gè)） 28圖表13針對阿爾茨海默病不同靶點(diǎn)的藥物臨床試驗(yàn)終止原因 29圖表14靶向Aβ的AD創(chuàng)新藥物研發(fā)格局與進(jìn)展 30圖表15Aducanumab作用機(jī)制示意圖 31圖表16Aducanumab治療輕中度AD的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果 32圖表17EMERGE試驗(yàn)中淀粉樣蛋白相對于基線的調(diào)整后平均變化 33圖表18ENGAGE試驗(yàn)中淀粉樣蛋白相對于基線的調(diào)整后平均變化 33圖表192021-2022年Aducanumab全球銷售額/萬美元 34圖表20Lecanemab與安慰劑相較于基線的CDR-SB評分變化 36圖表21Lecanemab與安慰劑相對于基線的平均淀粉樣蛋白水平變化 37圖表22ClarityAD研究中Lecanemab與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率對比 37圖表23Donanemab與安慰劑治療早期AD在76周時(shí)主要終點(diǎn)以及次要終點(diǎn)變化 39圖表24Remternetug不同劑量組以及安慰劑組的淀粉樣蛋白水平相較于基線變化 40圖表25Aβ單抗藥物治療AD臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總 41圖表26全球針對Tau靶點(diǎn)的AD創(chuàng)新藥物研發(fā)格局與進(jìn)展 42圖表27與安慰劑相比GLP-1RA受試者發(fā)生癡呆的患者數(shù)量以及時(shí)間 44圖表28GV-971與安慰劑在治療輕中度AD在36周內(nèi)ADAS-cog12較基線改善情況 46圖表29GV-971國內(nèi)PDB樣本醫(yī)院銷售額/百萬元 47圖表30國內(nèi)針對AD的中藥創(chuàng)新藥物格局與進(jìn)展 48圖表31中國區(qū)Aβ單抗藥物研發(fā)格局與進(jìn)展 49圖表32AD病理生理改變與疾病進(jìn)程關(guān)系 50圖表33三種核心AD診斷方法優(yōu)劣勢對比分析 51圖表34全球AD診斷用生物標(biāo)記物顯影劑開發(fā)格局與進(jìn)展（Aβ和Tau靶點(diǎn)） 52圖表35國內(nèi)阿爾茨海默行業(yè)投資機(jī)會梳理 53圖表36癡呆癥分型及占比 69圖表37阿爾茨海默病與血管性癡呆鑒別 69圖表38我國65歲以上人口數(shù)量及占比（2021-2050E） 70圖表39未來30年AD患者人數(shù)及患病率預(yù)測 71圖表402019年中國因AD導(dǎo)致死亡人數(shù)及死亡率 71圖表41AD發(fā)病機(jī)制假說圖譜 72圖表42β-淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積學(xué)說示意圖 73圖表43Tau蛋白過度磷酸化學(xué)說示意圖 74圖表44APP淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）和Aβ結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu) 75圖表45AD乙酰膽堿能損傷學(xué)說示意圖 76圖表46阿爾茨海默病病程發(fā)展階段 78圖表47阿爾茨海默病理級聯(lián)反應(yīng)中生物標(biāo)志物動力學(xué) 80圖表48阿爾茨海默病臨床軌跡模型 81圖表49Lecanemab預(yù)計(jì)2023Q4國內(nèi)獲批 82圖表50Lecanemab獨(dú)特的雙重作用機(jī)制 83圖表51Aβ的多種存在形式 84圖表52抑制ELISA分析三種藥物與Aβ不同存在形式的結(jié)合力 85圖表53Leqembi主要終點(diǎn)情況 86圖表54Leqembi次要終點(diǎn)情況 86圖表55Lecanemab皮下注射比靜脈注射清除更多淀粉樣蛋白 87圖表56皮下注射的全身性注射反應(yīng)顯著低于靜脈注射 88圖表57到2024Q1Leqembi將供美國1萬人用藥 88圖表58Leqembi2023財(cái)年收入有望達(dá)到100億日元 89圖表59針對淀粉樣蛋白級聯(lián)的多個(gè)階段進(jìn)行疾病修飾 90圖表60TRAILBLAZER-ALZ2基線到76周時(shí)iADRS和CDR-SB的變化 91圖表61TRAILBLAZER-ALZ2Aβ病理的變化情況 92圖表62TRAILBLAZER-ALZ2不良事件匯總 93圖表63Lilly和Biogen的AD藥物臨床數(shù)據(jù)整理 94圖表64已獲得FDA批準(zhǔn)上市的阿爾茨海默病療法 95圖表652023年全球AD在研藥物管線（截至2023年1月） 96圖表66針對AD的III期藥物分布情況 97圖表67國內(nèi)AD新藥臨床進(jìn)展 98圖表68主要AD臨床評估量表 100圖表69AD診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展歷程 101圖表70主要AD檢測技術(shù)對比 102圖表71AD患者、器質(zhì)性病變患者及正常對照者CT影像 103圖表72通過結(jié)構(gòu)MRI測量的阿爾茨海默病海馬體積減少 104圖表73正常組與AD組顱內(nèi)結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)化體積指標(biāo)比較 105圖表74對照組及AD患者M(jìn)RS影像 106圖表75健康者、AD輕中度者及AD重度者PET-CT影像 107圖表762022年中國CT銷售數(shù)量市場格局 108圖表772022年中國CT銷售金額市場格局 109圖表782022年中國MRI市場格局 109圖表792022年中國MRI市場格局（1.5T） 110圖表802022年中國MRI市場格局（3.0T） 110圖表812022年中國PET-CT市場格局 111圖表82國內(nèi)外PET顯像劑獲批情況 112圖表83東誠藥業(yè)PET-CT及SPECT相關(guān)核素藥物 113圖表84常用體液標(biāo)志物檢測技術(shù)對比 114圖表85國內(nèi)獲批阿爾茨海默早診試劑 116圖表86金域醫(yī)學(xué)AD診斷相關(guān)產(chǎn)品 118圖表87迪安診斷AD檢測相關(guān)項(xiàng)目 119圖表88Donanemab與Lecanemab的入組病人基數(shù)指標(biāo)對比情況 125圖表89Donanemab與Lecanemab的療效和安全性指標(biāo)對比情況 126圖表90國內(nèi)仍在研的治療AD的抗體類藥物研發(fā)進(jìn)展 127圖表91國內(nèi)治療AD的主要仍在研的小分子藥物研發(fā)進(jìn)展 128圖表92阿爾茲海默的PET和CSF檢查生物標(biāo)志物及其優(yōu)缺點(diǎn) 129圖表93從認(rèn)知正常到輕度認(rèn)知障礙最后癡呆的過程中生物標(biāo)志物的變化 130圖表94血液檢查的主要分析平臺以及有前景的生物標(biāo)志物 131圖表95Simoa使用熒光偶聯(lián)的檢測抗體和微孔來檢測蛋白 132圖表96Aβ陽性的二分和三分ALZpathpTau217參考范圍 133圖表97十個(gè)公司血漿P-tau的檢測用于診斷早期AD的性能比較 134圖表98C2N、Quanterix和羅氏診斷與阿爾茲海默癥血液檢測相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)展 135圖表99Donanemab使低Tau的MCI患者iADRS的下降減緩了60% 137圖表100Lecanemab使低Tau患者CDR-SB的下降減緩了37.9% 137圖表101國內(nèi)阿爾茲海默病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相關(guān)研究 139圖表102國內(nèi)用于AD診斷的顯影劑在研情況 140圖表103東誠藥業(yè)核藥生產(chǎn)中心布局 141圖表104國內(nèi)上市企業(yè)阿爾茲海默癥的血液檢查研發(fā)進(jìn)展 142圖表105PET/CT納入省級醫(yī)保支付范圍 144圖表106中國居民五等分分組人均年收入等數(shù)據(jù)（元） 145圖表1072024年藥品費(fèi)用占不同收入分組家庭年收入的比例（萬元） 146圖表108預(yù)計(jì)2030年AD血液檢測的市場約171.93億元，PET檢測市場規(guī)模約71.64億元 147第一章2023年全球阿爾茨海默病治療市場分析龐大剛需+研發(fā)絕地，潛在近千億市場亟待開發(fā)疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)加重，亟需創(chuàng)新機(jī)制藥物。阿爾茨海默癥（AD）是導(dǎo)致癡呆最常見的神經(jīng)變性疾病，2019年我國AD及其他癡呆患病人數(shù)約為1314.4萬例，約占全球數(shù)量的25.5%，國內(nèi)老齡化趨勢下AD疾病負(fù)擔(dān)將日益加重。與此同時(shí)，傳統(tǒng)AD藥物只能短期控制癥狀，療效遠(yuǎn)不能令患者滿意，臨床亟需能夠顯著改善疾病的創(chuàng)新機(jī)制藥物。根據(jù)對國內(nèi)癡呆藥物市場回顧以及對AD用藥市場測算，我們初步判斷國內(nèi)AD藥物的潛在市場接近千億。發(fā)病機(jī)制仍不明確，海外研發(fā)不斷折戟。病因與機(jī)制不明確、疾病進(jìn)程緩慢是AD新藥研發(fā)的最大困境。關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制的主流假說包括Aβ（淀粉樣蛋白）假說、Tau蛋白假說、膽堿能假說三種，近20年來國際MNC圍繞AD投入大量資金研發(fā)新藥，但大都折戟沉沙，開發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，最常見失敗原因是沒有療效或療效不足及安全性問題。海外捷報(bào)頻傳，Aβ單抗打破僵局Aβ單抗不斷突破，Lecanemab與Donanemab全球矚目。Aducanumab是由Biogen&衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的全球首個(gè)Aβ單抗，2021年獲FDA加速批準(zhǔn)上市，但由于療效尚存在爭議，商業(yè)化表現(xiàn)遠(yuǎn)不及預(yù)期。Lecanemab是Biogen&衛(wèi)材開發(fā)的又一款A(yù)β單抗，于2023年7月獲得FDA完全批準(zhǔn)上市，其III期臨床結(jié)果顯示：相較于安慰劑組，Lecanemab治療18個(gè)月后使得AD患者認(rèn)知能力下降減緩了27%，具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Donanemab是禮來研發(fā)的靶向N3pG（Aβ亞型）的單抗，其III期結(jié)果顯示：相比于安慰劑，Donanemab可將患者認(rèn)知能力衰退速度減緩36%，療效再度升級。除此之外，后續(xù)還有多款A(yù)β單抗值得關(guān)注，例如禮來的Remternetug、羅氏的Crenezumab等，號稱研發(fā)絕地的阿爾茨海默領(lǐng)域?qū)⒂瓉砩鷻C(jī)。國內(nèi)亟待追趕，關(guān)注產(chǎn)業(yè)鏈投資機(jī)會我們從藥物、診斷以及上游產(chǎn)業(yè)鏈等角度對國內(nèi)阿爾茨海默病行業(yè)投資機(jī)會進(jìn)行梳理：藥物：1）綠谷制藥的GV-971是NMPA批準(zhǔn)的首個(gè)國產(chǎn)AD新藥，上市以來爭議不斷，但國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售尚可；2）通化金馬的琥珀八氫氨吖啶片是新一代膽堿酯酶抑制劑，III期臨床結(jié)果展現(xiàn)出了相較于安慰劑的療效明顯改善，但與多奈哌齊相比是否達(dá)到優(yōu)效或非劣效還尚未明確；3）中藥方面，康弘藥業(yè)的五加益智顆粒正在國內(nèi)開展“頭對頭”鹽酸多奈哌齊的IIb期臨床試驗(yàn)；4）Aβ靶點(diǎn)方面國內(nèi)僅有恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707和潤佳醫(yī)藥的小分子RP-902進(jìn)入到臨床階段。診斷：國內(nèi)AD生物標(biāo)記物示蹤劑開發(fā)參與者較為稀缺，僅先通醫(yī)藥與東誠藥業(yè)有相關(guān)產(chǎn)品布局。上游產(chǎn)業(yè)鏈：根據(jù)GlobalData預(yù)測，在Lecanemab和Donanemab等Aβ單抗新藥上市推動下，全球AD市場將在2030年達(dá)到137億美元，對應(yīng)地將帶來龐大的CDMO需求。第一節(jié)龐大剛需+研發(fā)絕地，廣闊市場待開發(fā)阿爾茨海默?。ˋD）是導(dǎo)致癡呆最常見的神經(jīng)變性疾病，占所有癡呆患者的63%-70%，臨床上主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶減退、認(rèn)知功能障礙以及其他神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。臨床上將阿爾茨海默病的疾病發(fā)展進(jìn)程分為臨床前AD、AD引起的輕度認(rèn)知障礙（MCI）以及輕、中、重度癡呆這五個(gè)發(fā)展階段。圖表SEQ圖表\*ARABIC1阿爾茨海默癥的臨床分期資料來源：2023ALZHEIMER’SDISEASEFACTSANDFIGURES，長江證券研究所一、疾病負(fù)擔(dān)漸重，潛在近千億市場全球AD以及其他癡呆流行病學(xué)負(fù)擔(dān)持續(xù)加重。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全球阿爾茨海默病和其他癡呆新發(fā)病例數(shù)從1990年的292萬例增長至2019年的724萬例，全球患病人數(shù)由1990年的1979萬人增加到2019年的5162萬人。根據(jù)《TheWorldAlzheimerReport》預(yù)測，2030年全球癡呆患者數(shù)量將達(dá)到7470萬例，到2050年達(dá)到1.3億例，也就是說基本上每隔20年患者數(shù)量將會翻倍。圖表SEQ圖表\*ARABIC2全球阿爾茨海默和其他癡呆新發(fā)數(shù)量/萬例資料來源：FrontiersinAgingNeuroscience，長江證券研究所圖表SEQ圖表\*ARABIC3全球阿爾茨海默和其他癡呆患病數(shù)量/萬例資料來源：FrontiersinAgingNeuroscience，長江證券研究所中國AD及其他癡呆負(fù)擔(dān)高于全球平均水平，老齡化趨勢下負(fù)擔(dān)愈重。據(jù)《中國阿爾茨海默病報(bào)告2021》顯示，2019年我國AD及其他癡呆患病人數(shù)約為1314.4萬例，約占全球數(shù)量的25.5%，其中40歲以上患病人數(shù)和患病率隨著年齡增加不斷上升。總體而言，我國AD以及其他癡呆的患病率、發(fā)病率以及死亡率均高于全球平均水平，在老齡化趨勢下，疾病負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步加重。圖表SEQ圖表\*ARABIC42019年我國AD以及其他癡呆患病情況資料來源：《中國阿爾茨海默報(bào)告2021》，長江證券研究所我國人群AD知曉率較高，但主動就診率較低。根據(jù)一項(xiàng)名為《2022年中國阿爾茨海默病知曉與需求現(xiàn)狀調(diào)查》的線上問卷調(diào)查，20671名成年人調(diào)查樣本中阿爾茨海默病的總知曉率為95.9%，而主動愿意去醫(yī)院就診的比例只有12.9%，其中農(nóng)村居民和低學(xué)歷居民主動就診愿望明顯較低。與此同時(shí)，國內(nèi)AD患者支付意愿跟水平并不低。根據(jù)《TheWorldAlzheimerReport2022》，中低收入國家AD人均年花費(fèi)大概在11000美元，其中輕中度患者花費(fèi)大概在7400-10000美元之間（折合人民幣約為5.4萬-7.3萬元），包括藥物支出和護(hù)理支出。另外，根據(jù)《2022年中國阿爾茨海默病知曉與需求現(xiàn)狀調(diào)查》，接近50%的調(diào)查對象愿意為入住專業(yè)護(hù)理機(jī)構(gòu)付出月費(fèi)用在1000-3999元，年均費(fèi)用在1.2萬-4.8萬元之間。圖表SEQ圖表\*ARABIC5不同嚴(yán)重程度的AD不同國家的人均年花費(fèi)/美元資料來源：《TheWorldAlzheimerReport2022》，長江證券研究所圖表SEQ圖表\*ARABIC6AD患者入住養(yǎng)老機(jī)構(gòu)或?qū)I(yè)醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)每月意愿承擔(dān)費(fèi)用資料來源：《2022年中國阿爾茨海默病知曉與需求現(xiàn)狀調(diào)查》，長江證券研究所（注：圖標(biāo)中數(shù)據(jù)皆來自于一項(xiàng)線上調(diào)查報(bào)告，與現(xiàn)實(shí)可能存在差異）我們對PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中老年癡呆藥的銷售進(jìn)行回顧發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)癡呆藥物樣本醫(yī)院整體銷售額在2016年便超過40億元（放大后預(yù)計(jì)國內(nèi)實(shí)際銷售超過百億），這其中血管性癡呆用藥占據(jù)絕大比例，須知血管性癡呆患者占據(jù)所有癡呆比例不到30%。雖然后來部分藥物被納入國家重點(diǎn)監(jiān)控目錄以及多奈哌齊和美金剛被納入集采導(dǎo)致整體銷售額縮減，但足以窺見國內(nèi)對于癡呆類治療藥物臨床需求的迫切性以及AD潛在藥物市場的爆發(fā)力。圖表SEQ圖表\*ARABIC72012-2022年國內(nèi)癡呆治療藥物PDB樣本醫(yī)院銷售額/億元資料來源：PDB數(shù)據(jù)庫，長江證券研究所（注：奧拉西坦、長春西汀、腦蛋白水解物、曲克蘆丁腦蛋白水解物屬于血管性癡呆治療藥物，于2019年7月被納入國家重點(diǎn)監(jiān)控藥品目錄；多奈哌齊、美金剛、石杉堿甲、卡巴拉汀屬于AD治療藥物，其中多奈哌齊與美金剛分別在第2批和第3批被納入國家集采）根據(jù)以下核心假設(shè)對中國AD藥物市場規(guī)模進(jìn)行粗略測算：1）根據(jù)全球AD患病人數(shù)增長的CAGR，假設(shè)國內(nèi)AD及癡呆患病人數(shù)增長率為3%；2）目前AD創(chuàng)新藥物主要針對早期或輕中度AD，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道輕中度AD患者占比大概為50%；3）隨著國內(nèi)AD防治意識加強(qiáng)以及患者可及性提高，中性假設(shè)患者就診率能夠以每年1.5pct的增長，并逐漸提高至2035年的32.4%；4）中性假設(shè)就診后能夠持續(xù)用藥的患者占比（用藥滲透率）能以每年2.0pct的增長逐漸提高至2035年的76%；5）隨著更多AD可用新藥出現(xiàn)，藥物的人年均花費(fèi)會逐步提高，根據(jù)前文關(guān)于患者支付意愿的調(diào)查，假設(shè)以每年0.3萬元的絕對值增長并逐漸提高至2035年的5.3萬元/年。據(jù)此測算，國內(nèi)AD創(chuàng)新藥市場有望在2035年超過900億人民幣。圖表SEQ圖表\*ARABIC8國內(nèi)AD藥物市場測算（2019-2035）資料來源：長江證券研究所二、致病機(jī)理不明，新藥開發(fā)絕地病因至今未明，存在多種假說。阿爾茨海默病的病因尚未明確,發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,目前主流病因假說包括膽堿能假說、Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)以及Tau蛋白假說這三種：1）Aβ假說認(rèn)為：細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（Aβ蛋白）是由淀粉樣前體蛋白（APP）通過分泌酶（包括β和γ分泌酶）裂解產(chǎn)生，在大腦中沉積和積累，導(dǎo)致淀粉樣斑塊（俗稱老年斑）的形成，從而引起大腦中神經(jīng)元和突觸毒性，這種神經(jīng)元的損傷和死亡會進(jìn)一步影響患者的記憶和認(rèn)知；2）Tau蛋白假說認(rèn)為：Tau是一種高度可溶微管相關(guān)蛋白，主要在大腦部分表達(dá)，當(dāng)其過磷酸化時(shí)會脫落并聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT），阻礙軸突運(yùn)轉(zhuǎn)，損害突觸功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡；3）膽堿能假說認(rèn)為：AD的產(chǎn)生是由于AD患者腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)存在缺陷，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元受到損傷；除以上三種主流學(xué)說之外，還包括氧化應(yīng)激、免疫炎性機(jī)制、微循環(huán)障礙、神經(jīng)遞質(zhì)異常等多種假說。圖表SEQ圖表\*ARABIC9Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)假說示意圖資料來源：Biomedicine&Pharmacotherapy，長江證券研究所（注：正常生理?xiàng)l件下，APP通常被α-分泌酶和γ-分泌酶裂解，產(chǎn)生無毒的碎片并從大腦中清除。然而在極端的病理生理?xiàng)l件下，APP被β-分泌酶和γ-分泌酶裂解，產(chǎn)生Aβ肽片段，具有高度淀粉樣蛋白生成性，其錯誤折疊導(dǎo)致AD疾病進(jìn)程）圖表SEQ圖表\*ARABIC10Tau蛋白假說示意圖資料來源：Front.Neurosci.，長江證券研究所已批準(zhǔn)藥物以膽堿酯酶抑制劑為主。1993年FDA批準(zhǔn)全球首個(gè)用于治療中重度AD的藥物他克林，但由于其肝毒性太大而后退市，隨后的10年內(nèi)FDA又連續(xù)批準(zhǔn)了多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏與鹽酸美金剛這四種新化學(xué)實(shí)體。其中,除美金剛為NMDA抑制劑外，其余幾款產(chǎn)品均為乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）。已有藥物療效普遍不足，患者亟需新藥。從療效來看，已上市的幾種阿爾茨海默藥物只能短期控制癥狀，難以針對明確病因機(jī)制入手延緩疾病進(jìn)程。根據(jù)《阿爾茨海默病患者需求洞察報(bào)告》，在接受調(diào)查的1000名受訪患者中（75.7%接受了藥物治療），其中有近半數(shù)接受藥物治療患者反饋了對現(xiàn)有藥物治療效果的不滿意。圖表SEQ圖表\*ARABIC11臨床上可用AD傳統(tǒng)治療藥物資料來源：《中國阿爾茨海默報(bào)告2021》，CFAN官網(wǎng)，長江證券研究所Aβ淀粉樣蛋白研發(fā)最為熱門。從研發(fā)端來看，目前全球AD藥物開發(fā)靶點(diǎn)集中在Aβ淀粉樣蛋白、Tau蛋白以及膽堿酯酶（及其受體）等靶點(diǎn)，其中Aβ淀粉樣蛋白為目前在研項(xiàng)目最多、最為前沿的創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)。圖表SEQ圖表\*ARABIC12全球AD藥物在研靶點(diǎn)開展臨床試驗(yàn)數(shù)量（單位：個(gè)）資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所研發(fā)不斷折戟，療效與安全性常難兼顧。發(fā)病機(jī)制不明確、發(fā)病原因復(fù)雜、病程長且持續(xù)進(jìn)展等是AD新藥研發(fā)的主要困境。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，AD新藥開發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，高于癌癥藥物研發(fā)失敗率92%。以目前研究最為熱門的Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)通路以及Tau蛋白兩個(gè)開發(fā)路徑為例，近20年來不少國際MNC都紛紛折戟，最常見的失敗原因包括沒有療效或療效不足、毒副作用等。圖表SEQ圖表\*ARABIC13針對阿爾茨海默病不同靶點(diǎn)的藥物臨床試驗(yàn)終止原因資料來源：《Alzheimer'sdiseasefailedclinicaltrials》，長江證券研究所第二節(jié)2023年海外捷報(bào)頻傳，Aβ率先打破僵局Aβ單抗取得突破，獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可。自2003年美金剛獲批之后，AD疾病領(lǐng)域連續(xù)18年沒有新化學(xué)實(shí)體獲得FDA的批準(zhǔn)。直至2021年，Biogen與衛(wèi)材藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的Aβ單抗藥物Aducanumab首次獲得FDA加速批準(zhǔn)，隨后Lecanemab、Donanemab相繼發(fā)布積極III期臨床數(shù)據(jù)并遞交上市申請，表明監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于Aβ療法的逐步認(rèn)可。針對極具潛力的Aβ單抗，多家MNC藥企都有加速布局，例如禮來、羅氏、諾華、輝瑞等。圖表SEQ圖表\*ARABIC14靶向Aβ的AD創(chuàng)新藥物研發(fā)格局與進(jìn)展資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所（注：只統(tǒng)計(jì)了全球進(jìn)度處于II期及以后的產(chǎn)品，數(shù)據(jù)截止2023.9.28）一、Aducanumab：全球首款A(yù)β單抗，商業(yè)化不及預(yù)期Aducanumab（Aduhelm）是由Biogen和Eisai合作開發(fā)的一種靶向Aβ蛋白的單抗藥物，在2021年6月獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，是18年來FDA首次批準(zhǔn)的AD治療藥物。作用機(jī)制：Aducanumab可選擇性地與大腦中的Aβ聚集物、可溶性寡聚體以及不溶性原纖維發(fā)生反應(yīng)，從而減少大腦中淀粉樣蛋白的負(fù)擔(dān)；同時(shí)，另有文獻(xiàn)報(bào)道在剩余斑塊周圍發(fā)現(xiàn)有腦巨噬細(xì)胞的積累，意味著其吞噬作用可用于去除Aβ斑塊，從而減緩神經(jīng)退行性變和疾病進(jìn)展。圖表SEQ圖表\*ARABIC15Aducanumab作用機(jī)制示意圖資料來源：BrainSci2.，長江證券研究所兩項(xiàng)III期臨床結(jié)果有所出入。Aducanumab開展有301（ENGAGE，n=1638）和302（EMERGE,n=1647）兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)，其中只有試驗(yàn)EMERGE的高劑量組在臨床癡呆總和（CDR-SB）評分以及其他次要終點(diǎn)的實(shí)現(xiàn)了相較于安慰劑組的明顯改善（P值＜0.05），而在ENGAGE試驗(yàn)的任意治療組均未觀察到相對于安慰劑的任何益處。雖然該藥物兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中僅一項(xiàng)達(dá)到了研究主要終點(diǎn)，但在所有相關(guān)評估的研究中均顯示，該藥物能持續(xù)并且顯著降低大腦中淀粉樣蛋白斑塊的含量。圖表SEQ圖表\*ARABIC16Aducanumab治療輕中度AD的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果資料來源：BrainSci，長江證券研究所（注：臨床試驗(yàn)中一般P值<0.05代表兩組間“具有顯著性差異”；CDR-SB即臨床癡呆評分總和量表；MMSE即簡易智力狀態(tài)檢查量表；ADAS-Cog13即13項(xiàng)阿爾茨海默病評估量表-認(rèn)知；ADCS-ADL-MCI即用于輕度認(rèn)知障礙（MCI）的日常生活活動量表）圖表SEQ圖表\*ARABIC17EMERGE試驗(yàn)中淀粉樣蛋白相對于基線的調(diào)整后平均變化資料來源：BrainSci，長江證券研究所圖表SEQ圖表\*ARABIC18ENGAGE試驗(yàn)中淀粉樣蛋白相對于基線的調(diào)整后平均變化資料來源：BrainSci，長江證券研究所療效備受爭議，商業(yè)化遠(yuǎn)不及預(yù)期。Aducanumab由于在療效上具有“不確定性”，美國醫(yī)保與醫(yī)助服務(wù)中心（CMS）將其醫(yī)保覆蓋范圍嚴(yán)格限制為僅用于參加臨床試驗(yàn)的患者，拒絕為普通患者支付醫(yī)保費(fèi)用，2021年與2022年Aducanumab的全球銷售額僅分別為300萬和480萬美元。2022年4月，Biogen宣布撤回Aducanumab在歐洲的上市申請，并于同年5月宣布決定基本取消Aducanumab的商業(yè)化措施。圖表SEQ圖表\*ARABIC192021-2022年Aducanumab全球銷售額/萬美元資料來源：Biogen官網(wǎng)，長江證券研究所二、Lecanemab：首個(gè)完全獲批的Aβ單抗，療效獲得認(rèn)可Lecanemab（Leqemb）同樣是Biogen與衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的一款A(yù)β單抗，2023年1月獲FDA加速批準(zhǔn)用于早期阿爾茨海默病治療，2023年7月獲得完全批準(zhǔn)，成為20年來全球首個(gè)獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD創(chuàng)新藥。III期臨床研究取得陽性結(jié)果，且具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lecanemab的III期臨床ClarityAD研究入組了1795例早期AD患者，被隨機(jī)分配接受Lecanemab或安慰劑，給藥方式為每2周靜脈滴注一次，持續(xù)18個(gè)月，主要終點(diǎn)是基于CDR-SB的經(jīng)典癡呆量表比較兩組患者之間的認(rèn)知能力下降。結(jié)果顯示：相較于安慰劑組，Lecanemab治療18個(gè)月后認(rèn)知能力下降減緩了27%。1）主要終點(diǎn)：18個(gè)月時(shí)，Lecanemab組CDR-SB平均較基線變化（增加）1.21（安慰劑組1.66，差異-0.45），即患者認(rèn)知能力衰退速度減緩了27%；2）關(guān)鍵次要終點(diǎn)：18個(gè)月時(shí)，Lecanemab組相對于基線的平均淀粉樣蛋白（PET評估）水平減少55.48centiloids，安慰劑組為增加3.64centiloids（差異為-59.12centiloids）；除此之外，在ADAS-cog14評分、DCOMS評分以及ADCS-MCI-ADL評分等關(guān)鍵次要終點(diǎn)均實(shí)現(xiàn)了較安慰劑的明顯改善;3）安全性方面：Lecanemab治療組中有26.4%的患者出現(xiàn)了輸注相關(guān)反應(yīng)，僅12.6%出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA3），ARIA-E發(fā)生比率僅有Aducanumab的三分之一左右（此前高劑量組Aducanumab在EMERGE試驗(yàn)中ARIA-E發(fā)生比率為35%）。圖表SEQ圖表\*ARABIC20Lecanemab與安慰劑相較于基線的CDR-SB評分變化資料來源：NEJM4，長江證券研究所圖表SEQ圖表\*ARABIC21Lecanemab與安慰劑相對于基線的平均淀粉樣蛋白水平變化資料來源：NEJM，長江證券研究所圖表SEQ圖表\*ARABIC22ClarityAD研究中Lecanemab與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率對比資料來源：NEJM，長江證券研究所（注：ARIA-E指淀粉樣蛋白相關(guān)性影像學(xué)異常-水腫及腦溝積液）三、Donanemab：療效再度升級，重新遞交上市申請Donanemab是禮來公司研發(fā)的靶向N3pG（修飾化β淀粉樣蛋白斑塊，是Aβ淀粉樣蛋白的一種亞型）的單抗藥物。2021年10月首次向FDA遞交上市申請，不過由于臨床證據(jù)不足被FDA拒絕，2023年7月禮來再次向FDA遞交BLA申請。TRAILBLAZER-ALZ2研究是Donanemab針對早期AD患者的一項(xiàng)III期安慰劑對照試驗(yàn)，1736名早期AD患者根據(jù)tau蛋白水平進(jìn)行分組：基線中68.1%患有低/中tau病理，31.8%患有高tau病理?；颊呙?周一次靜脈注射Donanemab，持續(xù)72周，主要終點(diǎn)是iADRS評分相較于基線的平均變化。結(jié)果顯示：無論疾病基線和病理階段如何，與安慰劑相比Donanemab都能帶來認(rèn)知和功能益處。若與采用與Lecanemab同樣的CDR-SB評價(jià)體系，Donanemab相比于安慰劑將患者認(rèn)知能力衰退速度減緩36%。1）主要終點(diǎn)：76周時(shí)，Donanemab組iADRS評分較基線變化為-6.02（安慰劑組-9.27，差異3.25），相當(dāng)于患者臨床衰退速度減緩了35%；其中低/中tau群體中Donanemab組為-10.2（安慰劑組-13.1，差異2.92）；2）關(guān)鍵次要終點(diǎn)：76周時(shí)，Donanemab組CDR-SB平均較基線變化（增加）1.20（安慰劑組1.88）（差異-0.67），相當(dāng)于患者認(rèn)知能力衰退速度減緩36%；76周時(shí)Donanemab組相對于基線的平均淀粉樣蛋白水平平均減少了84%（安慰劑組減少1%）；3）安全性方面：Donanemab治療組中ARIA-E發(fā)生率為24.0%（安慰劑2.1%），8.7%發(fā)生了輸注相關(guān)反應(yīng)（安慰劑組0.5%）。圖表SEQ圖表\*ARABIC23Donanemab與安慰劑治療早期AD在76周時(shí)主要終點(diǎn)以及次要終點(diǎn)變化資料來源：JAMA5，長江證券研究所四、Remternetug：禮來新一代N3pG單抗，值得期待Remternetug是禮來的又一款靶向N3pG的單抗，目前正在開展治療早期癥狀性阿爾茨海默病的國際多中心（含中國）3期臨床試驗(yàn)，國內(nèi)已獲得CDE突破性療法認(rèn)定。2023年3月，禮來在瑞典阿爾茨海默病和帕金森病（AD/PD）大會上展示了Remternetug的I期研究中期數(shù)據(jù)：41例患有輕度認(rèn)知障礙或輕度至中度癡呆的阿爾茨海默病患者隨機(jī)接受每4周一次不同劑量的Remternetug或安慰劑治療，在第85天和第169天通過PET成像進(jìn)行篩查。結(jié)果顯示：試驗(yàn)中所有Remternetug劑量組都出現(xiàn)了劑量依賴性的淀粉樣蛋白減少，在第169天24例接受治療的患者中有18人實(shí)現(xiàn)了淀粉樣蛋白清除。安全性方面：在35例接受Remternetug治療的患者中發(fā)生了10例ARIA-E，發(fā)生率為28.6%（不包括安慰劑組）；1例因ARIA發(fā)生嚴(yán)重不良事件，在停藥和口服類固醇后癥狀得到緩解。圖表SEQ圖表\*ARABIC24Remternetug不同劑量組以及安慰劑組的淀粉樣蛋白水平相較于基線變化資料來源：禮來官網(wǎng)，長江證券研究所（注：安慰劑組n=7，250mg組n=5，700mg組n=10，1400mg組n=10，2800mg組n=5，700-1400mg組n=4；圖中虛線FlorbetapirPET=24.1CL表示淀粉樣蛋白達(dá)到清除水平）五、Aβ單抗藥物小結(jié)：Aβ單抗作為阿爾茨海默病領(lǐng)域備受矚目的創(chuàng)新藥物，在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)展現(xiàn)出了突破性的療效，但目前仍缺乏Aβ單抗與傳統(tǒng)AD藥物（膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體抑制劑）的頭對頭臨床研究，尚難以直接對比二者療效差異。不過可以明確的是，Aβ單抗基于淀粉樣蛋白假說，是一種全新的治療機(jī)制，與傳統(tǒng)AD藥物并無絕對的替代關(guān)系，未來甚至也可能探索多種不同機(jī)制藥物的聯(lián)用方案。圖表SEQ圖表\*ARABIC25Aβ單抗藥物治療AD臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總資料來源：naturemedicine，長江證券研究所六、Tau：靶點(diǎn)仍需驗(yàn)證，氫甲硫堇值得關(guān)注Tau蛋白研發(fā)同樣活躍，但至今沒有藥物獲批。目前全球仍有多款tau蛋白靶向藥物處于研發(fā)活躍狀態(tài)，但大多處于早期臨床階段，其中全球進(jìn)度最快的是TauRxPharmaceuticals公司開發(fā)的氫甲硫堇，已經(jīng)進(jìn)入到III期臨床階段；而中國區(qū)僅有強(qiáng)生的Tau單抗藥物posdinema進(jìn)入到臨床階段。圖表SEQ圖表\*ARABIC26全球針對Tau靶點(diǎn)的AD創(chuàng)新藥物研發(fā)格局與進(jìn)展資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所甲磺酸氫甲硫堇（HMTM）是TauRxPharmaceuticals開發(fā)的一款口服tau蛋白聚集抑制劑。HMTM的III期臨床試驗(yàn)LUCIDITY研究比較了HMTM（16mg/日）與安慰劑（甲基硫堇氯化物MTC6，4mg每周兩次）對598名從輕度認(rèn)知障礙（MCI）至中度阿爾茨海默?。ˋD）患者的療效，主要終點(diǎn)為52周時(shí)ADAS-cog11和ADCS-ADL23評估較基線變化。結(jié)果顯示：對早期AD患者顯示出認(rèn)知和功能的持續(xù)改善（可超過18個(gè)月），對輕中度AD患者顯示出認(rèn)知和功能的穩(wěn)定。在105名MCI患者（即早期AD患者）中，HMTM組在6個(gè)月時(shí)認(rèn)知能力比治療前基線水平提高了2個(gè)單位；在147名輕度至中度AD患者中，前9個(gè)月認(rèn)知能力僅下降2.5個(gè)單位，并且在接下來的9個(gè)月沒有進(jìn)一步下降。生物標(biāo)記物方面：與對照組相比，HMTM給藥組的NfL7血液濃度在12個(gè)月內(nèi)顯著降低了93%（P=0.0278）。總體而言，靶向Tau蛋白的HMTM在AD疾病相關(guān)生物標(biāo)記物變化以及初步療效方面展現(xiàn)出了潛力，但臨床證據(jù)仍比較缺乏，療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證。七、GLP-1：癡呆發(fā)生率降低53%，司美開展III期臨床GLP-1RA在降糖和減重領(lǐng)域的表現(xiàn)已然靚眼，有文獻(xiàn)表明GLP-1RA對早期AD亦有潛在療效。在基于利拉魯肽或司美格魯肽的三個(gè)CVOTs（LEADER、SUSTAIN6和PIONEER6）匯總數(shù)據(jù)分析中，隨機(jī)接受GLP-1RA治療的15名患者與隨機(jī)接受安慰劑治療的32名患者發(fā)生了癡呆（中位隨訪時(shí)間為3.61年），該數(shù)據(jù)表明：相比于安慰劑，GLP-1RA（司美格魯肽或利拉魯肽）受試者的癡呆發(fā)生率降低了53%。目前諾和諾德正在進(jìn)行兩項(xiàng)關(guān)于口服司美格魯肽的III期安慰劑對照試驗(yàn)，以評估對早期AD（輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆）的療效，GLP-1靶點(diǎn)在AD領(lǐng)域的潛力值得關(guān)注。圖表SEQ圖表\*ARABIC27與安慰劑相比GLP-1RA受試者發(fā)生癡呆的患者數(shù)量以及時(shí)間資料來源：AlzheimersDement8，長江證券研究所第二章2023年中國阿爾茨海默病治療市場分析第一節(jié)國內(nèi)亟待追趕，關(guān)注產(chǎn)業(yè)鏈投資機(jī)會我們認(rèn)為，國內(nèi)阿爾茨海默行業(yè)投資機(jī)會可以從藥物、診斷以及相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈這三方面來分別進(jìn)行梳理。一、藥物：偶有突破，但Aβ開發(fā)明顯滯后國內(nèi)AD創(chuàng)新藥研發(fā)同樣是久旱待甘霖，NMPA僅在2019年附條件批準(zhǔn)了綠葉制藥的GV-971這一款創(chuàng)新藥，不過至今仍未獲得完全批準(zhǔn)。另外，國內(nèi)在創(chuàng)新靶點(diǎn)例如Aβ蛋白、Tau蛋白等領(lǐng)域的新藥開發(fā)上也明顯落后于國際MNC。二、GV-971：首個(gè)國產(chǎn)AD新藥，國內(nèi)銷售將破億甘露特鈉（GV-971）由中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)，是一種由海藻中提取的寡糖類分子。GV-971的III期試驗(yàn)是一項(xiàng)在中國進(jìn)行的隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的36周研究，共818例輕中度AD患者隨機(jī)入組，接受GV-971450mg每日2次口服治療，主要療效指標(biāo)為ADAS-cog12治療36周相對于安慰劑組與基線變化的組間差異。結(jié)果顯示：與安慰劑組相比GV-971能明顯改善AD患者認(rèn)知功能障礙。主要終點(diǎn)ADAS-cog12量表較安慰劑組平均改善2.54（p<0.0001），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在疾病嚴(yán)重程度偏重的亞組中，與安慰劑組相比ADAS-cog12量表平均改善4.55。安全性方面：與安慰劑組相比不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。圖表SEQ圖表\*ARABIC28GV-971與安慰劑在治療輕中度AD在36周內(nèi)ADAS-cog12較基線改善情況資料來源：Alzheimer'sResearch&Therapy，長江證券研究所雖有爭議，但國內(nèi)銷售可圈可點(diǎn)。因其作用機(jī)制尚不明確，加上全球III期臨床中斷，GV-971自上市以來便飽受爭議。拋開學(xué)術(shù)問題，我們從PDB數(shù)據(jù)庫可以看到：GV-971上市以來國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售表現(xiàn)可圈可點(diǎn)，2023年H1樣本銷售達(dá)0.57億元，預(yù)計(jì)全年將實(shí)現(xiàn)破億（實(shí)際終端銷售一般還需放大2-6倍）。圖表SEQ圖表\*ARABIC29GV-971國內(nèi)PDB樣本醫(yī)院銷售額/百萬元資料來源：PDB數(shù)據(jù)庫，長江證券研究所（GV-971在2021年12月年被納入國家醫(yī)保目錄）三、琥珀八氫氨吖啶：老樹開新花，優(yōu)效性尚未可知琥珀八氫氨吖啶片是由通化金馬自主研發(fā)的治療輕中度AD的創(chuàng)新藥物，屬于傳統(tǒng)的膽堿酯酶抑制劑，可以同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶從而發(fā)揮雙重抑制功能。琥珀八氫氨吖啶片在2023年9月完成III期臨床的盲態(tài)數(shù)據(jù)審核，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明：與安慰劑組比較，琥珀八氫氨吖啶片對ADAS-cog的改善具有明顯的臨床意義（結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.001）；在安全性上，試驗(yàn)藥物的不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于兩個(gè)對照組。雖然琥珀八氫氨吖啶片在III期臨床中展現(xiàn)出了相較于安慰劑的療效明顯改善，但與陽性對照藥物（多奈哌齊）相比是否達(dá)到優(yōu)效或非劣效還尚未明確。四、中藥：復(fù)雜機(jī)制或具優(yōu)勢，國內(nèi)最快到II期AD發(fā)病機(jī)制的病理過程十分復(fù)雜，涉及多種機(jī)制參與，而中藥具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，對于具有復(fù)雜病理機(jī)制的AD或許具有獨(dú)特治療潛力。目前國內(nèi)有養(yǎng)血清腦、五加益智以及棉花花總黃酮這幾款產(chǎn)品進(jìn)入到II期臨床研究階段。其中，五加益智顆粒是康弘藥業(yè)子公司濟(jì)生堂自主研發(fā)的6.1類中藥創(chuàng)新藥物，目前正在開展“頭對頭”鹽酸多奈哌齊片的IIb期臨床試驗(yàn)。圖表SEQ圖表\*ARABIC30國內(nèi)針對AD的中藥創(chuàng)新藥物格局與進(jìn)展資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所五、Aβ：國內(nèi)研發(fā)明顯滯后，僅兩款進(jìn)入臨床與MNC形成對比，國內(nèi)針對Aβ單抗的研發(fā)鮮有進(jìn)展。針對創(chuàng)新靶點(diǎn)Aβ,國內(nèi)廠家中僅潤佳醫(yī)藥的小分子RP-902以及恒瑞醫(yī)藥的單抗SHR-1707進(jìn)入到臨床階段。其中，SHR-1707是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化Aβ單抗，2023年3月在國內(nèi)剛剛完成針對早期AD的Ib期臨床試驗(yàn)（NCT05681819）的首例患者入組。圖表SEQ圖表\*ARABIC31中國區(qū)Aβ單抗藥物研發(fā)格局與進(jìn)展資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所六、診斷：早診價(jià)值凸顯，國產(chǎn)參與者稀缺AD尚不能治愈，早診早治是關(guān)鍵。盡管在AD新藥研發(fā)領(lǐng)域有所突破，但所有藥物都只能延緩疾病進(jìn)程，因此最好是在AD的早期階段進(jìn)行干預(yù)（尤其是臨床前AD階段）。臨床前階段是AD疾病進(jìn)程發(fā)生的最早期，此時(shí)還沒有認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)或者僅有極輕微的記憶力減退主訴，不宜用于臨床診斷，但可通過腦脊液或影像學(xué)檢查（如PET淀粉樣蛋白成像）來診斷。此外，現(xiàn)有Aβ藥物開發(fā)也大多是針對AD引起的MCI或者早期AD階段，都需要依托于生物標(biāo)記物的檢查。圖表SEQ圖表\*ARABIC32AD病理生理改變與疾病進(jìn)程關(guān)系資料來源：CFAN官網(wǎng)，長江證券研究所影像學(xué)檢查較為成熟，國內(nèi)應(yīng)用受限。目前AD診斷主要包括PET影像學(xué)診斷、腦脊液穿刺檢查以及血液標(biāo)記物篩查這三種檢測方式。其中，PET生物標(biāo)記物示蹤是臨床上應(yīng)用相對比較成熟的方法，陽性診斷靈敏度較高，但國內(nèi)由于檢查費(fèi)用昂貴、示蹤劑較為稀缺并且醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施不夠完善，整體應(yīng)用還比較局限。腦脊液檢查對MCI階段患者有較好的準(zhǔn)確性和靈敏度，技術(shù)也比較成熟，但由于侵入性導(dǎo)致臨床應(yīng)用同樣受限。圖表SEQ圖表\*ARABIC33三種核心AD診斷方法優(yōu)劣勢對比分析資料來源：NatureAging，中國阿爾茨海默報(bào)告2021，長江證券研究所國內(nèi)AD診斷參與者較為稀少。目前經(jīng)過FDA批準(zhǔn)上市的Aβ示蹤劑主要有氟[18F]洛貝平、氟[18F]貝他苯、flutemetamolF-18這三款，其中先通藥業(yè)的氟[18F]貝他苯于2023年9月份在國內(nèi)首個(gè)獲得NMPA批準(zhǔn)。除此之外，東城藥業(yè)的針對Tau蛋白的示蹤劑florzolotau（18F）目前在國內(nèi)進(jìn)入到III期臨床階段。圖表SEQ圖表\*ARABIC34全球AD診斷用生物標(biāo)記物顯影劑開發(fā)格局與進(jìn)展（Aβ和Tau靶點(diǎn)）資料來源：醫(yī)藥魔方，長江證券研究所七、新藥催生CDMO需求，關(guān)注上游產(chǎn)業(yè)鏈根據(jù)GlobalData預(yù)測，在Aβ單抗等新藥上市推動下，全球AD市場將在2030年達(dá)到137億美元，其中Lecanemab和Donanemab到2030年將分別產(chǎn)生約35億美元和20億美元的全球銷售額，對應(yīng)地將帶來龐大的CDMO需求。我們以已上市的Lecanemab為例測算其對應(yīng)需要的CDMO產(chǎn)能：Lecanemab推薦每兩周靜脈給藥10mg/kg，按照75kg體重計(jì)算，患者人均年治療用量為19.5g。2019年全球擁有5162萬AD患病人數(shù)，假設(shè)2024年Lecanemab滲透率為2%，則每年用藥量為20.13噸，預(yù)計(jì)需要對應(yīng)的CDMO產(chǎn)能約為32.0萬升9。國內(nèi)CDMO相關(guān)標(biāo)的包括藥明生物、凱萊英、博騰股份等。圖表SEQ圖表\*ARABIC35國內(nèi)阿爾茨海默行業(yè)投資機(jī)會梳理資料來源：各公司官網(wǎng)，CDE官網(wǎng)，長江證券研究所第二節(jié)阿爾茨海默病藥物研發(fā)市場競爭格局一、中國AD治療藍(lán)海市場，主要玩家為跨國藥企相較于競爭激烈的癌癥研發(fā)領(lǐng)域，中國AD新藥研發(fā)市場參與者仍較少，而且主要玩家為跨國藥企。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，篩選尚活躍的AD新藥研發(fā)相關(guān)臨床試驗(yàn)，截至2023年6月，我國共有44項(xiàng)臨床研究，大部分集中在I期。10項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)包括禮來的remternetug、lanabecestat、donanemab，羅氏的gantenerumab，衛(wèi)材的多奈哌齊和lecanemab，綠谷制藥的GV-971和神爾洋高的琥珀八氫氨吖啶。在靶點(diǎn)上，14項(xiàng)臨床試驗(yàn)都針對傳統(tǒng)的AChE靶點(diǎn)。10項(xiàng)研究針對Aβ靶點(diǎn)，大多數(shù)為跨國藥企研發(fā)的藥物。相較于中國龐大的AD患者人群，目前本土藥企在AD研發(fā)上的投入還較少，主要源于前期各大跨國藥企均折戟AD藥物研發(fā)，整體研發(fā)難度較大。二、在研靶點(diǎn)單一，本土藥物尚處于臨床早期階段，主要參與者為先聲、新華制藥、恒瑞我國藥企主要集中在傳統(tǒng)靶點(diǎn)（膽堿酯酶相關(guān)）的小分子化藥上，且除了GV-971，大多處于臨床早期階段。先聲從Vivoryon引進(jìn)了小分子藥varoglutamstat，目前處于II期階段。新華制藥與沈陽藥科大學(xué)聯(lián)合開發(fā)的OAB-14是靶向Aβ清除的多靶點(diǎn)小分子抗AD藥物，目前處于I期階段。在生物藥上，我國參與者只有恒瑞醫(yī)藥，針對Aβ的SHR-1707，為自主研發(fā)的單抗，目前處于I期階段，2023年3月完成首例患者給藥。三、先聲藥業(yè)licensein兩款A(yù)D創(chuàng)新藥，目前在國內(nèi)AD研發(fā)上進(jìn)展靠前2021年6月，先聲藥業(yè)與德國Vivoryon達(dá)成戰(zhàn)略性區(qū)域許可合作，在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化兩款靶向pGlu-Aβ的AD治療藥物，分別是目前處于II期的Varoglutamstat和尚處于臨床前階段的靶向N3pE的單抗PBD-C06。Varoglutamstat是一種口服小分子谷氨酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可抑制神經(jīng)毒性N3pE-Aβ的生成，并減少神經(jīng)炎癥。在歐洲開展的IIa期SAPHIR研究（n=120）顯示，在神經(jīng)心理量表（CogstateNTB）中，varoglutamstat（800mgbid，用藥12周）與安慰劑相比具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且AD相關(guān)生物標(biāo)志物研究也顯示使用varoglutamstat有明顯獲益。2023年3月，Vivoryon在AD/PD2023會議上更新了II2b期VIVIAD（n=259）研究數(shù)據(jù)，varoglutamstat（維持劑量600mgbid，用藥48-96周），100名用藥超過48周的患者中尚未觀察到ARIA，安全性良好。2022年2月，先聲藥業(yè)宣布varoglutamstat在中國獲批進(jìn)入臨床II期研究，同時(shí)Vivoryon在歐洲的II2b期VIVIAD和美國的IIa/b期VIVA-MIND也在穩(wěn)步推進(jìn)中。第三節(jié)阿爾茨海默病非藥物治療一、腦刺激裝置神經(jīng)調(diào)控治療應(yīng)用于治療AD是國內(nèi)外近年來發(fā)展較快的領(lǐng)域，其分為侵入性腦刺激和非侵入性腦刺激。腦刺激裝置包括1）DBS：通過立體定位技術(shù)，在大腦內(nèi)特定的靶點(diǎn)植入刺激電極進(jìn)行高頻電刺激，從而調(diào)節(jié)核團(tuán)興奮性以達(dá)到治療目的。前提是需要確定刺激的精確的大腦區(qū)域，才能進(jìn)行安全有效的治療。穹窿和Meynert的基底核（NBM）被認(rèn)為是DBS的目標(biāo)區(qū)域。2）VNS：迷走神經(jīng)刺激分為侵入性（iVNS）和非侵入性方法（nVNS），iVNS治療12個(gè)月后，估計(jì)有70%的患者認(rèn)知表現(xiàn)穩(wěn)定或改善；nVNS在AD治療中的潛力，但臨床證據(jù)仍然缺乏。3）rTMS：左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）刺激似乎是AD治療中最流行最有希望的方案。2周20HzrTMS治療可改善語言表現(xiàn)，4周干預(yù)帶來更大的變化和更持久的效果。rTMS已經(jīng)獲得《阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國專家共識2021》推薦。4）tDCS/tACS：經(jīng)顱直流電刺激是治療AD最常用的經(jīng)顱電刺激選擇。對AD中tDCS的研究集中在幾個(gè)靶向區(qū)域：左DLPFC、左顳葉和顳頂葉。二、聲光刺激由麻省理工學(xué)院的蔡立慧教授和EdBoyden教授開發(fā)的專利γ頻率神經(jīng)調(diào)節(jié)平臺技術(shù)是一種利用視覺和聽覺刺激治療神經(jīng)退行性疾病的非侵入性療法。II期OVERTURE研究（NCT-03556280）采用多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，用于評估γ頻率神經(jīng)調(diào)節(jié)治療輕度至中度AD患者6個(gè)月的安全性和有效性。該研究納入了76例年齡為50歲或以上患者，在治療期間，他們隨機(jī)在家接受40Hz無創(chuàng)視聽刺激或假刺激，每天一小時(shí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，γ頻率神經(jīng)調(diào)節(jié)安全且耐受性良好。與安慰劑組（n=20）相比，在6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，治療組（n=33）患者基于ADCS-ADL評分的日常生活能力下降顯著減緩84%；基于MMSE評分的記憶和認(rèn)知下降顯著減緩83%。此外，與安慰劑組（n=19）患者相比，治療組（n=30）患者在6個(gè)月時(shí)與AD相關(guān)的大腦萎縮和腦容量損失的速度也顯著減少了61%。第四節(jié)阿爾茨海默病行業(yè)市場空間目前國內(nèi)已有至少983萬AD患者和3877萬MCI患者，目前的治療方案仍然以多奈哌齊和美金剛等傳統(tǒng)藥物為主，缺乏有效的藥物治療方案，目前僅有5%左右的患者在用藥過后感到明顯好轉(zhuǎn)。并不如意的療效也伴隨著患者較低的用藥依從性。隨著Lecanemab、Donanemab及其他臨床藥物的審批進(jìn)展，國內(nèi)患者也將獲得更好的醫(yī)療資源。同時(shí)為貫徹落實(shí)健康中國行動提出的“到2022和2030年，65歲及以上人群老年期癡呆患病率增速下降”的目標(biāo)要求，增強(qiáng)全社會的老年期癡呆預(yù)防意識，推動預(yù)防關(guān)口前移，政府部門加大對于老年癡呆病癥的宣傳，強(qiáng)調(diào)預(yù)防的重要性。因此，政策推動疊加藥物的審批進(jìn)展，將開啟國內(nèi)AD治療和診斷的新篇章。行業(yè)上游領(lǐng)域包括頭部企業(yè)如藥明生物；AD治療領(lǐng)域包括恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)、康弘藥業(yè)、天士力、東陽光等；AD診斷領(lǐng)域包括東誠藥業(yè)、金域醫(yī)學(xué)等。一、AD治療市場（1）在重磅新藥推動下，AD治療市場有望成長為百億美元市場根據(jù)GlobalData數(shù)據(jù)，在全球8個(gè)主要國家中（美、英、法、德、意大利、西班牙、中、日），2020年AD和MCI市場規(guī)模為22億美金。2021年之前，AD治療市場由多奈哌齊、美金剛等癥狀緩解類藥物主導(dǎo)，且已過專利期，AD藥物治療市場經(jīng)歷了近20年的空白期。2021年aducanumab打破僵局，但因在有效性和安全性上的爭議，上市后銷量不及預(yù)期。2023年，具有明確可改善認(rèn)知功能，且安全性數(shù)據(jù)更好的lecanemab上市，禮來的donanemab也相繼讀出積極性臨床結(jié)果，預(yù)計(jì)將加快整個(gè)AD新藥研發(fā)賽道進(jìn)程。GlobalData預(yù)測，在新療法的推動下，AD藥物治療市場將以20%的CAGR，到2030年，8個(gè)主要國家的市場規(guī)模預(yù)計(jì)合計(jì)137億美元。（2）中國、美國看百億美金AB年銷售空間考慮到AD治療藥物需長期使用，因此參考目前已上市，且安全性數(shù)據(jù)較好的lecanemab年治療費(fèi)用數(shù)據(jù)，目前衛(wèi)材定價(jià)為2.65萬美元/年?？紤]到后續(xù)會有一定折價(jià)，按中國在美國定價(jià)基礎(chǔ)上打7折進(jìn)行測算。在不同程度Aβ藥物滲透率下，預(yù)計(jì)中國市場Aβ藥物年銷售額約31-102億美金，美國市場年銷售額約35-98億美金。二、AD檢測市場從PET檢測診斷市場來看，經(jīng)過測算我們認(rèn)為阿爾茨海默市場有望近百億。檢測手段方面，國內(nèi)PET-CT方法目前率先有產(chǎn)品上市，生物標(biāo)志物檢測這塊尚未有產(chǎn)品上市，因此未來一段時(shí)間內(nèi)PET示蹤劑檢測將成為診斷主流。此外隨著Leqembi等相關(guān)創(chuàng)新藥2024年逐步在國內(nèi)上市，將會帶動PET影像檢測市場逐步增長，根據(jù)我們的測算，我們認(rèn)為最終阿爾茨海默PET檢測的市場到2030年有望達(dá)到84.7億元。具體測算如下：1）考慮到目前中國AD及其他癡呆人群大概有1324萬人，隨著老齡化進(jìn)程持續(xù)推進(jìn)，我們假設(shè)患病人數(shù)每年增長2%；2）考慮到大環(huán)境下國內(nèi)人口老齡化進(jìn)程持續(xù)加深，市場玩家逐漸增大，行業(yè)逐漸成熟，隨著市場玩家的持續(xù)培育，PET產(chǎn)品認(rèn)可度持續(xù)提高，我們假設(shè)自2016年后市場滲透率每年增加3%；3）目前檢測費(fèi)用在6000元左右，我們認(rèn)為后續(xù)國內(nèi)人口老齡化進(jìn)程持續(xù)加深，未來有望納入醫(yī)保，預(yù)計(jì)價(jià)格降到3000元左右，后續(xù)受到市場競爭加劇影響，費(fèi)用進(jìn)一步下滑，預(yù)計(jì)2030年單次檢測費(fèi)用穩(wěn)定在2000元左右。第五節(jié)相關(guān)公司一、恒瑞醫(yī)藥恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)立于1970年，于2000年在上海證券交易所上市，是一家專注研發(fā)、生產(chǎn)及推廣高品質(zhì)藥物的創(chuàng)新型國際化制藥企業(yè)，聚焦抗腫瘤、手術(shù)用藥、自身免疫疾病、代謝性疾病、心血管疾病等領(lǐng)域進(jìn)行新藥研發(fā)，是國內(nèi)最具創(chuàng)新能力的制藥龍頭企業(yè)之一。恒瑞醫(yī)藥始終把科技創(chuàng)新作為第一發(fā)展戰(zhàn)略，持續(xù)加碼研發(fā)，自2011年公司首款創(chuàng)新藥獲批上市以來，累計(jì)研發(fā)投入超330億元，位居全國醫(yī)藥行業(yè)前列。公司在連云港、上海、美國和歐洲等地設(shè)立14個(gè)研發(fā)中心，全球研發(fā)團(tuán)隊(duì)達(dá)5000余人。研發(fā)投入催生豐碩創(chuàng)新成果，瑞維魯胺、卡瑞利珠單抗等13款自研1類創(chuàng)新藥、1款自研2類新藥和2款引進(jìn)創(chuàng)新藥在國內(nèi)上市，另有80多個(gè)自主創(chuàng)新產(chǎn)品正在臨床開發(fā)，270多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在國內(nèi)外開展，形成了上市一批、臨床一批、開發(fā)一批的良性循環(huán)。公司還自主建立了蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、分子膠、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙/多特異性抗體、AI分子設(shè)計(jì)、耐藥、體內(nèi)藥理、分子動力學(xué)、生物信息等一批國際領(lǐng)先的技術(shù)平臺，為創(chuàng)新研發(fā)提供強(qiáng)大基礎(chǔ)保障。在阿爾茨海默病藥物治療領(lǐng)域，目前恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗Aβ的單克隆抗體“SHR-1707”進(jìn)入1期臨床階段，這亦是目前唯一一款已進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)Aβ單抗藥物。二、新華制藥山東新華制藥股份有限公司成立于1943年的膠東抗日根據(jù)地，是新中國第一家化學(xué)合成制藥企業(yè)，是全球重要的解熱鎮(zhèn)痛藥生產(chǎn)和出口基地，國內(nèi)重要的心腦血管類、抗感染類、神經(jīng)系統(tǒng)類、甾體激素類藥物等生產(chǎn)企業(yè)。擁有化學(xué)原料藥、醫(yī)藥制劑、醫(yī)藥中間體、電商業(yè)務(wù)四大業(yè)務(wù)板塊，5個(gè)產(chǎn)業(yè)園區(qū)，14家子公司?；瘜W(xué)原料藥年生產(chǎn)能力5萬噸，醫(yī)藥中間體50萬噸，固體制劑320億片（粒），注射劑15億支。擁有阿司匹林、布洛芬、左旋多巴、乙氧苯柳胺、三苯雙脒、馬藺子素、吡哌酸等26個(gè)市場占有率第一或獨(dú)家品種，年出口額近4億美元，與羅氏、拜耳、百利高等200多家知名跨國企業(yè)建立了長期戰(zhàn)略合作關(guān)系。企業(yè)總資產(chǎn)83億元，為全國制藥工業(yè)百強(qiáng)企業(yè)、原料藥出口五強(qiáng)企業(yè)、制劑出口十強(qiáng)企業(yè)。新華制藥是H股、A股上市公司，新華牌商標(biāo)被國家商務(wù)部和山東省列為重點(diǎn)培育和發(fā)展的出口品牌。公司治療阿爾茨海默病的一類創(chuàng)新藥OAB-14正在按要求進(jìn)行臨床1期試驗(yàn)。三、先聲藥業(yè)江蘇先聲藥業(yè)于1995年成立，隨后12年內(nèi)通過多次收購實(shí)現(xiàn)公司規(guī)模不斷成長，并于2020年在香港交易所上市。先聲藥業(yè)作為傳統(tǒng)綜合性制藥龍頭企業(yè)，現(xiàn)專注于向創(chuàng)新研發(fā)轉(zhuǎn)型，聚焦腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自身免疫三大疾病領(lǐng)域以及新冠治療等存在顯著臨床未滿足需求的疾病領(lǐng)域，專注差異化靶點(diǎn)，合理布局不同臨床階段的項(xiàng)目。截至2022年12月31日，集團(tuán)共有研發(fā)人員約1100人，銷售人員約5000人分布于31個(gè)省、市及自治區(qū)，覆蓋超過2700家三級醫(yī)院，約17，000家其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及超過200家全國性或區(qū)域性連鎖藥店。依靠強(qiáng)大的研發(fā)、商業(yè)化能力以及覆蓋全國的營銷網(wǎng)絡(luò)，先聲藥業(yè)主要產(chǎn)品在相應(yīng)市場領(lǐng)域中均保持領(lǐng)先的份額地位，產(chǎn)品總收入在2022年達(dá)到63.19億元，在疫情影響下仍保持了26.4%的增幅。公司獲科技部批準(zhǔn)建設(shè)“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”，同時(shí)在上海、南京、北京和波士頓均設(shè)立創(chuàng)新研發(fā)中心。此外，公司目前擁有五個(gè)藥品生產(chǎn)基地（分別位于海南、山東、安徽、江蘇），均通過了中國GMP認(rèn)證，為藥物生產(chǎn)提供了良好的保障。連續(xù)多年公司位居“中國創(chuàng)新力醫(yī)藥企業(yè)十強(qiáng)”和“中國制藥工業(yè)百強(qiáng)”。2022年2月，先聲藥業(yè)在研口服小分子藥物SIM0408（PQ912、varoglutamstat）的臨床試驗(yàn)申請獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療阿爾茨海默?。ˋD）導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙（MCI）或輕度癡呆。這款口服藥是2021年6月先聲藥業(yè)從Vivoryon獲取的，這項(xiàng)超5億美元的合作，讓先聲藥業(yè)獲得該藥在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化包括SIM0408在內(nèi)的2款針對具有神經(jīng)毒性的淀粉樣蛋白N3pE（pGlu-Abeta）阿爾茨海默病治療藥物的權(quán)益。四、藥明生物藥明生物成立于2010年，是一家全球領(lǐng)先的合同研究、開發(fā)與生產(chǎn)（CRDMO）公司。自創(chuàng)立起公司聚焦于生物藥CRDMO服務(wù)，并于2012年建成了中國首個(gè)cGMP生物研發(fā)生產(chǎn)基地。通過開放式、一體化生物制藥能力和技術(shù)賦能平臺，公司提供全方位端到端服務(wù)，幫助合作伙伴發(fā)現(xiàn)、開發(fā)及生產(chǎn)生物藥，加速全球生物創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程。自2017年起，公司加速產(chǎn)能建設(shè)，積極推進(jìn)全球業(yè)務(wù)布局，目前在中國、美國、愛爾蘭、德國和新加坡等多地建立研發(fā)生產(chǎn)基地，擁有超過10000名員工，已成為生物藥CRDMO的全球龍頭企業(yè)。擁有近21個(gè)潛在重磅CMO項(xiàng)目，覆蓋多種分子品類與疾病領(lǐng)域。公司商業(yè)化項(xiàng)目中擁有眾多潛在重磅產(chǎn)品，其中每年能夠貢獻(xiàn)0.5-1億美元、1-2億美元、超過2億美元的項(xiàng)目數(shù)預(yù)計(jì)分別為8/8/5個(gè)，合計(jì)貢獻(xiàn)超20億美元，為公司未來業(yè)績增長提供堅(jiān)實(shí)支撐。潛在重磅CMO項(xiàng)目類型包括單抗、雙抗、ADC、疫苗等，覆蓋腫瘤、抗感染、罕見病等諸多疾病領(lǐng)域。第三章阿爾茨海默病早期診斷及干預(yù)市場空間廣闊阿爾茨海默病基數(shù)龐大，早期干預(yù)相關(guān)市場空間廣闊。阿爾茨海默病為臨床最常見神經(jīng)認(rèn)知障礙，2022年我國60歲以上人口超2.8億，該群體認(rèn)知障礙患病率約為6.04%，其中阿爾茨海默病占比約60-80%，對應(yīng)患者人數(shù)1,000-1,400萬人，并隨著人口老齡化加深呈逐年增長態(tài)勢。阿爾茨海默病病理進(jìn)展可分為三個(gè)階段：①輕度認(rèn)知障礙前期（preMCI）/前臨床期（preclinical-AD）；②輕度認(rèn)知障礙期（MCI）；③癡呆期（AD）。晚期阿爾茨海默病往往難以逆轉(zhuǎn)，早期（MCI期及以前）為臨床發(fā)現(xiàn)及干預(yù)的關(guān)鍵時(shí)期。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，海外新藥帶來新治療契機(jī)。AD發(fā)病機(jī)制主要包括Aβ異常沉積、Tau蛋白磷酸化、膽堿能損傷等假說，海外新藥主要為Aβ類藥物。①Lecanemab（侖卡奈單抗）：由渤健和衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)，能夠高親和力結(jié)合可溶性Aβ原纖維，阻止Aβ沉積，同時(shí)延緩Tau病理過程，III期數(shù)據(jù)顯示，受試患者認(rèn)知功能下降減少27%，并在18個(gè)月內(nèi)將Aβ沉積水平降低約70%。2023年7月獲得FDA完全審批通過，國內(nèi)有望在Q4獲批上市。②Donanemab（多納奈單抗）：由禮來開發(fā)，旨在特異性結(jié)合Aβ沉積，從而促進(jìn)其清除，III期數(shù)據(jù)顯示，早期患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低35.1%，全部人群中患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了22.3%，目前國內(nèi)上市申請擬納入優(yōu)先審評，F(xiàn)DA上市申請反饋預(yù)計(jì)年底獲得?？v觀國內(nèi)臨床期AD新藥共有34款，處于III期及以后的產(chǎn)品以進(jìn)口為主，國產(chǎn)新藥中，建議關(guān)注恒瑞醫(yī)藥處于1b臨床的的Aβ單抗，先聲藥業(yè)QPCT小分子（海外已進(jìn)入IIb）等。AD新藥獲批帶動上游診斷行業(yè)，相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈有望充分受益。AD診斷主要手段包括：1）認(rèn)知評估：重要早期判別手段，但主觀性相對較強(qiáng)；2）神經(jīng)影像學(xué)：主要技術(shù)手段包括CT、MRl、1H-MRS、PET-CT、SPECT-CT等，可用于區(qū)分癡呆類型及輔助評估AD病程。3）體外診斷：