2019中國慢性腎臟病CKD-MBD指南循證解讀

2019中國CKD-MBD指南

循證與解讀2024/1/27一、降低死亡率和提高生活質(zhì)量依賴RRT的尿毒癥患者死亡原因中，心腦血管并發(fā)癥占到了第一位。水負(fù)荷過重、高血壓、貧血、CKD-MBD、尿毒癥患者特有的炎癥狀態(tài)都是其重要的危險(xiǎn)因素，需要合理控制。合理管控CKD-MBD是達(dá)到最終目標(biāo)的重要一環(huán)。二、血清生化異常的管理通過對(duì)血清鈣、磷、PTH等的近期管理，以減少骨折、心腦血管合并癥發(fā)生，從而達(dá)到提高患者生活質(zhì)量和降低死亡率的遠(yuǎn)期目標(biāo)。三、血清鈣、磷、甲狀旁腺激素的目標(biāo)值被監(jiān)測(cè)指標(biāo)的變化趨勢(shì)甚至比目標(biāo)值更重要，應(yīng)根據(jù)其變化趨勢(shì)及時(shí)采取措施。根據(jù)患者不良預(yù)后發(fā)生的病生機(jī)制，合理搭配磷結(jié)合劑、活性維生素D或其類似物、擬鈣劑等CKD-MBD的目標(biāo)管理不應(yīng)止于生化指標(biāo)慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常的管理目標(biāo)(第一章第二節(jié)P5-8)CKD-MBD管理的終極目標(biāo)是：生活質(zhì)量的提高和生存率的改善。這個(gè)目標(biāo)是通過對(duì)患者進(jìn)行全方位的綜合管理來達(dá)到，而不是某一項(xiàng)目標(biāo)值。2024/1/27主要內(nèi)容重點(diǎn)一：CKD-MBD的目標(biāo)管理重點(diǎn)二：強(qiáng)調(diào)SHPT的核心地位控制SHPT是治療CKD-MBD的核心SHPT是血磷控制的核心：磷管理由3D升級(jí)為4DSHPT反映腎性骨病的類型和嚴(yán)重程度SHPT增加血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)重點(diǎn)三：強(qiáng)調(diào)VD一線治療地位2024/1/27控制SHPT是治療CKD-MBD的核心3.1CKDG3a-G5D期患者，CKD-MBD治療應(yīng)基于對(duì)鈣、磷及PTH的綜合評(píng)估。（未分級(jí)）(第三章總論P(yáng)25)新增推薦3.1，這一推薦是強(qiáng)調(diào)CKD-MBD實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的復(fù)雜性及其相互關(guān)聯(lián)。對(duì)鈣、磷、甲狀旁腺激素PTH而言，隨著達(dá)標(biāo)項(xiàng)數(shù)的增加，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)隨之降低。因此對(duì)MBD的生化指標(biāo)管理應(yīng)力求綜合達(dá)標(biāo)，避免過分關(guān)注或放大某一指標(biāo)。CKD-MBD治療措施降低高血磷維持正常血鈣控制SHPT預(yù)防和治療血管鈣化2024/1/27MBD生化指標(biāo)綜合達(dá)標(biāo)的死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最低DaneseMDetal.ClinJAmSocNephrol3:1423–1429,200822937例新入HD患者的隊(duì)列研究顯示：不同的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)達(dá)標(biāo)程度，對(duì)應(yīng)的死亡風(fēng)險(xiǎn)不同相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)三個(gè)目標(biāo)值（對(duì)照）二個(gè)目標(biāo)值一個(gè)目標(biāo)值無目標(biāo)值全部（12%）指標(biāo)組群達(dá)標(biāo)的比例無（15%）3項(xiàng)不達(dá)標(biāo)的人群死亡風(fēng)險(xiǎn)增加51％2項(xiàng)不達(dá)標(biāo)的人群死亡風(fēng)險(xiǎn)增加35％～39％1項(xiàng)不達(dá)標(biāo)的人群死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15％～21％2024/1/27降低高血磷、維持正常血鈣飲食控制，限制磷的攝入透析方案的調(diào)整藥物治療（磷結(jié)合劑）

控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)3.1.10CKDG3a-G5D期患者，對(duì)血清鈣、磷管理的同時(shí)，應(yīng)重視對(duì)SHPT的控制。（未分級(jí)）（第三章第一節(jié)P48）SHPT是血磷控制的核心：磷管理由3D升級(jí)為4D新增推薦3.1.10這一推薦是考慮了PTH與骨代謝之間存在的緊密聯(lián)系，新發(fā)表的數(shù)據(jù)也表明，高PTH與骨骼的高轉(zhuǎn)化和骨磷釋放有關(guān)，高PTH作為高磷血癥的顯著、獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，需要被臨床更加給予重視。2024/1/27LiJetal,.NephrolDialTransplant.2013Jun;28(6):1516-25.對(duì)106760例HD患者隨訪8年發(fā)現(xiàn)，與iPTH100~200pg/ml相比，高水平的PTH患者發(fā)生高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，PTH在600~700pg/ml、700~800pg/ml或≥800pg/ml的患者發(fā)生高磷的風(fēng)險(xiǎn)分別增加122%、153%和243%。還發(fā)現(xiàn)高PTH的患者同時(shí)伴隨高ALP血癥，并推測(cè)上述改變與PTH相關(guān)的骨骼高轉(zhuǎn)化、骨磷釋放有關(guān)高PTH患者高磷血癥風(fēng)險(xiǎn)升高>2倍2024/1/272.2.3對(duì)于CKDG3a～G5期患者，建議用血清iPTH和ALP來評(píng)價(jià)骨病的嚴(yán)重程度，上述指標(biāo)顯著升高或降低可以預(yù)測(cè)可能的骨轉(zhuǎn)化類型。（2B）

(第二章第二節(jié)P19)SHPT反映腎性骨病的類型和嚴(yán)重程度Danese等對(duì)9007例患者研究提示：低或者高PTH均可導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加；多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：在MHD患者中，血清iPTH作為一項(xiàng)無創(chuàng)性檢查用來預(yù)測(cè)腎性骨病的價(jià)值大于非透析者Blayney等對(duì)12個(gè)國家的29000余例HD患者的前瞻性觀察提示：血清ALP升高和高住院風(fēng)險(xiǎn)與高死亡率相關(guān)2024/1/27SHPT反映腎性骨病的類型和嚴(yán)重程度一項(xiàng)對(duì)42例成人HD患者的研究發(fā)現(xiàn)：bALP>20ng/ml結(jié)合iPTH>200pg/ml，陽性預(yù)測(cè)值可達(dá)94％。iPTH<200pg/ml且bALP<20ng/ml提示正?；虻娃D(zhuǎn)化骨病的敏感性為80％，特異性100％，陽性預(yù)測(cè)值100％。血漿bALP和iPTH有極好的相關(guān)性，如bALP檢測(cè)難以開展，也可將iPTH與t-ALP相結(jié)合對(duì)骨病類型予以判斷JAmSocNephrol.1996Mar;7(3):506-122024/1/27堿性磷酸酶ALP骨特異性堿性磷酸酶（bALP）來源廣泛分布于人體各器官，有6種同工酶血清ALP主要來源于肝臟和骨骼由成骨細(xì)胞產(chǎn)生反映成骨細(xì)胞活性的指標(biāo)，能準(zhǔn)確反映骨形成的狀態(tài)意義總堿性磷酸酶(t-ALP)作為診斷評(píng)估CKD-MBD的輔助手段若其數(shù)值偏高，需查肝功能，以除外肝病對(duì)t-ALP的影響和腎性骨病有較好的相關(guān)性與透析患者死亡率的相關(guān)性較t-ALP更強(qiáng)建議可采用t-ALP作為評(píng)估堿性磷酸酶水平的指標(biāo)建議有條件的情況下，將bALP作為評(píng)估CKD-MBD的指標(biāo)。DrechslerC,ClinJAmSocNephrol.2011;6:1752-9骨病變的評(píng)價(jià)：bALP與腎性骨病有較好相關(guān)性2024/1/27骨病變的評(píng)價(jià)：PTHratio可預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)化非活性片段PTH（7-84）拮抗PTH（1-84）的活性活性片段PTH（1-84）腎臟礦物離子平衡骨鈣動(dòng)員骨合成代謝1,25D的合成ClinJAmSocNephrol2:1255–1260,2007血清PTH檢測(cè)作為一項(xiàng)無創(chuàng)性檢查可以預(yù)測(cè)腎性骨病，且在透析患者群中的價(jià)值更大PTHratio可以預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)化。比值>1提示高或者正常骨轉(zhuǎn)化（敏感性100％），比值<1則提示低轉(zhuǎn)化骨病的可能性大（敏感性87.5％）EurJClinChemClinBiochem1996;34:755–759PTH是含84個(gè)aa的多肽激素，在血循環(huán)中存在四種不同形式：全段PTH(1-84PTH)氨基端片段PTH中間段PTH羧基端片段PTH后兩者無生物學(xué)活性PTH變化趨勢(shì)比單個(gè)數(shù)值更有意義PTHratio=活性片段/非活性片段CN-ZEMP-190038SHPT增加血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)血管鈣化的防治防治高磷血癥避免高鈣血癥防治繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)或低下控制SHPT，維持合理的骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)有助于防治血管鈣化，骨和血管鈣化的關(guān)系密不可分高轉(zhuǎn)化狀態(tài)下，破骨細(xì)胞的骨吸收作用超過成骨細(xì)胞的骨形成作用導(dǎo)致多余的鈣和磷從骨釋放到細(xì)胞外液，增加血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)低轉(zhuǎn)化狀態(tài)下，骨礦化受損導(dǎo)致多余的鈣和磷釋放到細(xì)胞外液，增加血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)(第三章第三節(jié)P77)2024/1/27血管鈣化發(fā)生概率隨著PTH水平增加而升高通過X線腹部側(cè)位片對(duì)177例MHD患者進(jìn)行腹主動(dòng)脈鈣化（AAC）評(píng)分，通過Logistic回歸分析AAC的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并比較不同PTH水平組患者AAC的發(fā)生率。高PTH是血透患者腹主動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素白建梅，張凌，金承剛，等.規(guī)律血液透析患者甲狀旁腺激素水平對(duì)腹主動(dòng)脈鈣化的效應(yīng)分析.中國動(dòng)脈硬化雜志，2015，5：448-452CN-ZEMP-190038主要內(nèi)容重點(diǎn)一：CKD-MBD的目標(biāo)管理重點(diǎn)二：強(qiáng)調(diào)SHPT的核心地位重點(diǎn)三：強(qiáng)調(diào)VD一線治療地位

中國指南更強(qiáng)調(diào)VD核心治療地位

帕立骨化醇是SHPT綜合管理的核心2024/1/27中國指南更強(qiáng)調(diào)VD核心治療地位VS3.3.4建議治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)并防止甲狀旁腺功能低下，合理使用活性維生素D及其類似物、擬鈣劑，或?qū)嵤┘谞钆韵偾谐中g(shù)。治療過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣和血磷水平，避免高鈣血癥和高磷血癥。

(第三章第三節(jié)P77)由于尚缺乏對(duì)CKD終點(diǎn)事件影響的證據(jù)力度很強(qiáng)的臨床研究，因此KDIGO工作組未推薦SHPT治療的最優(yōu)藥物；將2009版所有可接受的治療藥物，按字母順序列出：擬鈣劑（西那卡塞）、活性維生素D、維生素D類似物均可作為治療SHPT的一線治療藥物。2019版中國指南2017版KDIGO指南2024/1/27選擇性VDRA臨床應(yīng)用證據(jù)StuartM,etal.KidneyInternational,2003,63:1483–1490PTH較基線降低50%：帕立骨化醇組15周vs骨化三醇組23周從治療第18周開始，帕立骨化醇治療組中位PTH即進(jìn)入100-300pg/mL范圍帕立骨化醇可有效降低CKD伴SHPT患者的iPTH，且效果優(yōu)于骨化三醇一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究，納入263例患者，比較帕立骨化醇與骨化三醇治療SHPT患者的安全性與有效性CN-ZEMP-190038選擇性VDRA臨床應(yīng)用證據(jù)帕立骨化醇可有效降低SHPT患者的PTH及bALP水平Coyne，NephrolDialTransplant(2013)28:2260–22682期RCT研究VITAL的事后分析，分析了帕立骨化醇對(duì)鈣和磷代謝和骨標(biāo)記物的影響和關(guān)系。該研究納入281例伴糖尿病腎病的CKD2-4期患者，隨機(jī)接受安慰劑或帕立骨化醇（1或2μg/天）帕立骨化醇顯著降低PTH水平，并呈劑量依賴性帕立骨化醇顯著降低bALP水平，在停藥后持續(xù)60天bALP仍顯著降低（與安慰劑組相比P<0.001）。CN-ZEMP-190038

Monier-FaugereMCetal.ClinJAmSocNephrol2007.2(6):1255–1260提示相比骨化三醇，帕立骨化醇在抑制PTH的同時(shí)，其誘導(dǎo)低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低骨化三醇骨化三醇洗脫帕立骨化醇洗脫帕立骨化醇黑人白人有糖尿病無糖尿病帕立骨化醇治療PTH-(1-84)/C-PTH比值更高一項(xiàng)縱向研究,31例HD分別接受靜脈骨化三醇(n=8)治療6-8周，洗脫期6-8周后轉(zhuǎn)為等效劑量的帕立骨化醇治療6-8周；而23例HD接受靜脈帕立骨化醇，按同樣的方案，在洗脫期后轉(zhuǎn)為骨化三醇治療接受帕立骨化醇治療患者PTH-(1-84)/C-PTH比值顯著高于洗脫期，而接受骨化三醇治療PTH-(1-84)/C-PTH比值顯著低于洗脫期，p<0.001選擇性VDRA臨床應(yīng)用證據(jù)帕立骨化醇治療PTHratio更高，低骨轉(zhuǎn)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)小比值高比值低比值高比值低比值高比值低比值高比值低CN-ZEMP-190038Finch,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2010.298:F1315–F1322在尿毒癥大鼠模型中，一組給予0.16ug/kg帕立骨化醇，另一組給予15mg/kg西那卡塞，維持治療6周后，大鼠骨活檢組織熒光標(biāo)記結(jié)果顯示：帕立骨化醇治療組骨形成狀況優(yōu)于西那卡塞組西那卡塞組的骨代謝出現(xiàn)負(fù)平衡，骨形成未改善且骨量和骨小梁數(shù)量明顯減少選擇性VDRA的研究證據(jù)帕立骨化醇促進(jìn)骨形成優(yōu)于西那卡塞CN-ZEMP-190038帕立骨化醇通過抑制Wnt-β-catenin信號(hào)通路，顯著降低了β-catenin的表達(dá)水平；帕立骨化醇抑制BMP2表達(dá)帕立骨化醇抑制RunX2表達(dá)帕立骨化醇抑制Msx2表達(dá)帕立骨化醇抑制骨鈣素OC表達(dá)帕立骨化醇通過抑制Wnt-β-catenin信號(hào)通路，進(jìn)一步減少了下游促鈣化因子的表達(dá)。選擇性VDRA的研究證據(jù)帕立骨化醇抑制Wnt信號(hào)通路，減少促鈣化因子表達(dá)帕立骨化醇可降低HD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，可能一定程度上與其改善患者血管鈣化相關(guān)

(第三章第三節(jié)P78)AmJPhysiolRenalPhysiol.2012Oct15;303(8):F1136-44CN-ZEMP-19003821P100,100ng/kg帕立骨化醇;P300，300ng/kg帕立骨化醇NP正常磷飲食，HP高磷飲食；NC，no-CKDKidneyInternational(2015)87,1141–1152;選擇性VDRA的研究證據(jù)帕立骨化醇增加Klotho表達(dá)，抑制血管鈣化帕立骨化醇恢復(fù)CKD及高磷環(huán)境下Klotho表達(dá)帕立骨化醇阻止了Klotho在腎臟組織水平的降低KidneyInt.2012December;82(12):1261–1270CN-ZEMP-190038選擇性VDRA的臨床應(yīng)用證據(jù)給予任何劑量的帕立骨化醇治療均改善生存獲益ShinabergerCS,etal.ClinJAmSocNephrol,2008,3(6):1769-1776時(shí)間依賴模型未接受帕立骨化醇治療接受帕立骨化醇治療未校正病例混合校正病例混合及MICS校正帕立骨化醇用藥劑量(g/w)01-4.995.00-9.9910.00-14.99

15.00全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比0.60.81.0一項(xiàng)納入58058例維持性血透患者，為期2年的隊(duì)列研究顯示：給予任何劑量的帕立骨化醇治療均與生存率改善相關(guān)N=58058維持性血透患者（MHD）CN-ZEMP-19003811例患者，維持性透析超過3個(gè)月，iPTH>600pg/ml平均iPTH下降率為48.6%±26.8%帕立骨化醇一般到第8周即可達(dá)穩(wěn)定治療劑量（0.11μg/kg）德國奧地利真實(shí)世界研究，1313例MHD患者iPTH從第2周即迅速下降，并在第2個(gè)月至第6個(gè)月持續(xù)下降帕立骨化醇周劑量中位值：從起始15ug降至6個(gè)月時(shí)的10ug腎臟病與透析腎移植雜志,2015,24(1):1-5NephronClinPract2014;126:39–50選擇性VDRA臨床應(yīng)用證據(jù)帕立骨化醇降低iPTH達(dá)標(biāo)后，用藥劑量可逐步降低CN-ZEMP-190038選擇性VDRA的使用建議帕立骨化醇、度骨化醇、馬沙骨化醇均是選擇性VDRA，其對(duì)甲狀旁腺親和力高于腸道，因而對(duì)腸道鈣磷吸收的影響更小。治療過程中也可能會(huì)發(fā)生高鈣、高磷血癥，治療期間必須定期監(jiān)測(cè)鈣磷水平血漿PTH水平（pg/mL）每次血液透析的

帕立骨化醇的劑量(μg)300<PTH

10005μg/次起始，一周三次1000<PTH1500

10μg/次起始，一周三次1500<PTH

15μg/次起始，一周三次帕立骨化醇調(diào)整劑量：劑量調(diào)整期間每月監(jiān)測(cè)一次血漿PTH水平（pg/mL）每次血液透析的

帕立骨化醇的調(diào)整劑量(μg)PTH不變/上升，或降幅小于30%增加5-15μg/周PTH降低接近至目標(biāo)范圍一周或兩周減少5μg，逐步減少劑量帕立骨化醇靜脈給藥起始劑量：CN-ZEMP-190038TengM,etal.NEnglJMed,2003,349(5):446-456CochraneDatabaseSystRev2014;12:CD006254一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入接受長(zhǎng)期血透患者共67399例，其中16483例患者在研究期間轉(zhuǎn)換治療，主要終點(diǎn)評(píng)估36個(gè)月的生存率帕立骨化醇治療者3年生存優(yōu)勢(shì)較骨化三醇治療者高16%，且從骨化三醇轉(zhuǎn)換為帕立骨化醇治療的患者生存獲益也更高降低PTH不等同于降低全因死亡率和心血管死亡率帕立骨化醇降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，而西那卡塞不降低死亡風(fēng)險(xiǎn)Cochrane系統(tǒng)性綜述:18項(xiàng)研究共7446例患者數(shù)據(jù)顯示：西那卡塞不能降低CKD全因或心血管死亡率西那卡塞+標(biāo)準(zhǔn)治療VS安慰劑/標(biāo)準(zhǔn)治療/安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療2024/1/27擬鈣劑臨床應(yīng)用證據(jù)需再次強(qiáng)調(diào)的是，無論使用以維生素D還是以擬鈣劑為主的治療方案均應(yīng)定期檢測(cè)患者血鈣和血磷水平，避免患者血鈣或血磷異常以擬鈣劑為主的方案在防治血管鈣化方面并無令人信服的研究證據(jù)(P78)ADVANCEEVOLVE研究設(shè)計(jì)國際多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、IV期研究國際、多中心、雙