第三章-外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)

第一節(jié)生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)吸收第三節(jié)分布第四節(jié)排泄第三章外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)外源化學(xué)毒物經(jīng)與機(jī)體接觸部位進(jìn)入血液的過程為吸收(absorption)；由體循環(huán)分散到全身組織細(xì)胞中為分布(distribution)；在組織細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶類催化發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)變化的過程稱為生物轉(zhuǎn)化或代謝轉(zhuǎn)化(metabolism)；在代謝過程中可能形成新的衍生物以及分解產(chǎn)物，即代謝產(chǎn)物；外源化學(xué)毒物及其代謝物離開機(jī)體稱為排泄(excretion)。代謝過程與排泄過程合稱為消除（elimination）。ADME過程吸收、分布和排泄過程中，以物理學(xué)過程為主，而且具有類似的機(jī)理，故統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biologicaltransportation）外源化學(xué)物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器、最終轉(zhuǎn)運(yùn)到排泄器官離開機(jī)體過程。代謝過程稱為生物轉(zhuǎn)化（biologicaltransformation）指外源化學(xué)物的代謝變化過程，即外源化學(xué)物在代謝器官由一系列酶介入，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變的過程。化學(xué)毒物對機(jī)體的毒性作用，一般取決于兩個(gè)因素：一、化學(xué)毒物的固有毒性和接觸量；二、化學(xué)毒物或其活性代謝物在靶器官內(nèi)的濃度及持續(xù)時(shí)間。掌握外來化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化過程，可有助于了解其生物學(xué)作用及毒性作用。外源化學(xué)物的吸收、分布和排泄過程是通過由生物膜構(gòu)成的屏障的過程。第一節(jié)生物膜和毒物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜生物膜（biomembrane）是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。生物膜主要由脂質(zhì)和蛋白組成，生物膜表面也含有少量的糖。生物膜的基本結(jié)構(gòu)是連續(xù)排列的脂質(zhì)雙分子層，膜蛋白可以是結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體和離子通道等。具有多孔性磷脂雙分子層構(gòu)成了生物膜的基本骨架，而生物膜的功能主要通過蛋白質(zhì)來進(jìn)行。膜蛋白為球蛋白，分布于脂雙層表面或嵌入脂分子中，有的甚至橫跨整個(gè)脂雙層；流動(dòng)鑲嵌模型細(xì)胞膜具有流動(dòng)性；組成細(xì)胞膜的各種成分在膜中的分布是不均勻的，即具有不對稱性。生物膜的功能1.生物膜可將細(xì)胞或細(xì)胞器與周圍環(huán)境隔離，保持細(xì)胞或細(xì)胞器內(nèi)部理化性質(zhì)的穩(wěn)定外，還可以選擇性地允許或不允許某些物質(zhì)透過以便攝入或排出一些物質(zhì)。2.保障有機(jī)體和外環(huán)境中物質(zhì)的交換，從而維持有機(jī)體的正常生命活動(dòng)。3.許多化學(xué)物的毒性作用與生物膜有關(guān)，特別是大多數(shù)毒性較強(qiáng)和作用較為專一的毒物更是如此。KCN主要作用于線粒體內(nèi)膜細(xì)胞色素C氧化酶；有機(jī)磷化合物是作用于半埋藏在生物膜外表面的乙酰膽堿酯酶上。受體是鑲嵌在生物膜脂質(zhì)雙分子層中的某些特殊蛋白質(zhì)，是外來化合物作用的靶；存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。不同的受體有特異的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型。受體的存在使得某些化學(xué)物質(zhì)選擇性地作用于一定的細(xì)胞（靶細(xì)胞或靶器官）。蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等生物膜組成脂質(zhì)糖結(jié)構(gòu)：流動(dòng)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第一節(jié)生物膜和毒物轉(zhuǎn)運(yùn)化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式（耗能與否）：主要有被動(dòng)擴(kuò)散（passivediffusion）簡單擴(kuò)散，膜孔過濾，易化擴(kuò)散主動(dòng)運(yùn)輸（activetransport）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，胞飲和吞噬毒物的跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是順濃度梯度進(jìn)行，不消耗能量的；而主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和胞飲和吞噬消耗能量，并可逆濃度梯度進(jìn)行。易化擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)由載體介導(dǎo)，可飽和。主動(dòng)運(yùn)輸和被動(dòng)運(yùn)輸生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)毒物的跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)1.簡單擴(kuò)散（simplediffusion）2.膜孔過濾（filtration）3.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）4.易化擴(kuò)散（facilitatediffusion）5.胞飲（pinocytosis）和吞噬（phagocytosis）影響轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素：外源化學(xué)物本身結(jié)構(gòu)分子量大小脂-水分配系數(shù)帶電性與內(nèi)源性物質(zhì)的相似性等。1.簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散又稱脂溶擴(kuò)散，大多數(shù)化學(xué)毒物經(jīng)簡單擴(kuò)散方式通過生物膜。是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要機(jī)制。不需要消耗能量，外來化合物與膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生物膜不具有主動(dòng)性，只相當(dāng)于物理學(xué)過程。不需載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。簡單擴(kuò)散方式的條件是：①膜兩側(cè)存在濃度梯度；②外源化學(xué)物有脂溶性；③外源化學(xué)物是非解離狀態(tài)。外源化學(xué)物的脂溶性可用脂-水分配系數(shù)來表示：脂-水分配系數(shù)是當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。解離型極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散；而非解離型極性小，脂溶性大，容易跨膜擴(kuò)散。非解離型的比例，取決于該外源化學(xué)物的解離常數(shù)pKa和體液的pH。2.膜孔過濾（filtration）是外來化合物透過生物膜上的親水性孔道的過程。由嵌入脂質(zhì)雙分子層中的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中親水性氨基酸構(gòu)成。影響因素化學(xué)物分子量的大小：0.4nm孔道通過＜200的分子毒理學(xué)意義：在滲透壓梯度和液體靜壓作用下，大量的水可以通過這些孔道進(jìn)入細(xì)胞。水還可以作為載體，攜帶一些其他化學(xué)物的分子通過此種孔道。外來化合物通過生物膜由低濃度處向高濃度處移動(dòng)的過程。生物膜的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)具有下列特點(diǎn)：①需有載體參加；②外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；③該系統(tǒng)需消耗能量，因此代謝抑制劑可阻止此轉(zhuǎn)運(yùn)過程；④載體對轉(zhuǎn)運(yùn)的外源化學(xué)物有特異選擇性；⑤轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限，當(dāng)外源化學(xué)物達(dá)一定濃度時(shí)，載體可達(dá)飽和狀態(tài)；由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩種外源化學(xué)物間可出現(xiàn)競爭性抑制。3.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)每一循環(huán)消耗一個(gè)ATP,轉(zhuǎn)運(yùn)出三個(gè)Na+，轉(zhuǎn)進(jìn)兩個(gè)K+4.易化擴(kuò)散（促進(jìn)擴(kuò)散）不易溶于脂質(zhì)的外來化合物，利用載體由高濃度處向低濃度處移動(dòng)的過程。不消耗能量。具有一定的主動(dòng)性和選擇性，也可稱為載體擴(kuò)散或促進(jìn)擴(kuò)散。例如，水溶性的葡萄糖由胃腸道進(jìn)入血液，由血漿進(jìn)入紅細(xì)胞，并由血液進(jìn)入神經(jīng)組織，都是通過載體擴(kuò)散。易化擴(kuò)散5.胞飲和吞噬胞吞（endocytosis）胞吞對顆粒物稱為吞噬（phagocytosis），對液滴稱為胞飲（pinocytosis）。胞吞胞飲胞吐細(xì)胞需要外排的大分子，先在細(xì)胞內(nèi)形成囊泡，囊泡移動(dòng)到細(xì)胞膜處，與細(xì)胞膜結(jié)合，將大分子排出細(xì)胞毒物進(jìn)入有機(jī)體的方式主要是擴(kuò)散而不是主動(dòng)運(yùn)輸。對脂溶性毒物的無選擇吸收。大多數(shù)脂溶性物質(zhì)（如DDT等農(nóng)藥殘留等）主要通過在脂質(zhì)雙層中的簡單擴(kuò)散而通過生物膜。水溶性較強(qiáng)的毒物主要通過細(xì)胞膜的水相膜孔進(jìn)行擴(kuò)散。水溶性較弱的毒物和重金屬離子化合物也可通過主動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆绞酵ㄟ^生物膜。小結(jié)第二節(jié)吸收吸收（absorption）是指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面（如皮膚，消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程。主要途徑：胃腸道、呼吸道和皮膚。在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中有時(shí)還采用特殊的染毒途徑如腹腔注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射和皮下注射等。首過效應(yīng)：外源化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)的過程中已開始被消除，此即在胃腸道粘膜、肝和肺的首過效應(yīng)（first-passeffect）。例如，乙醇可被胃粘膜的醇脫氫酶氧化，嗎啡在小腸粘膜和肝內(nèi)與葡糖醛酸結(jié)合。首過效應(yīng)可減少經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官組織的外源化學(xué)物數(shù)量，或可能減輕毒性效應(yīng)。外源化學(xué)物在吸收部位引起的消化道粘膜、肝和肺的損傷也與首過效應(yīng)有關(guān)。一般外來化合物在胃腸道中的吸收過程，主要是通過簡單擴(kuò)散，還可以通過膜孔過濾、吞噬或胞飲和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。水和食物中的有害物質(zhì)主要是通過消化道吸收。毒物的吸收可發(fā)生于整個(gè)胃腸道，甚至是在口腔和直腸中，但主要是在小腸，因腸絨毛，可增加200～300m2的小腸吸收面積。一、經(jīng)胃腸道吸收小腸絨毛顯微組織圖影響胃腸道吸收的因素：1.胃腸蠕動(dòng)的快慢2.溶解度和分散度3.酸堿度4.胃腸道內(nèi)容物的狀況外源化學(xué)物經(jīng)胃腸道被動(dòng)擴(kuò)散主要取決于外源化學(xué)物的脂溶性和酸離解常數(shù)（pKa）、胃腸道內(nèi)pH。有機(jī)酸和有機(jī)堿在不同pH溶液中的解離度不同，在胃腸道不同部位的吸收有很大差別。如：弱酸（苯甲酸）易被胃所吸收；相反，在小腸內(nèi)（小腸液pH約7.6）則苯甲酸吸收減少，而弱堿（苯胺）吸收增多。有機(jī)酸和有機(jī)堿一般是以分子態(tài)吸收，其解離態(tài)不容易吸收，因此胃腸道內(nèi)的PH值通過影響其pKa，而影響其吸收。分子量較小的水溶性化學(xué)物可經(jīng)膜孔濾過。通過膜孔的水流可能攜帶小分子外源化學(xué)物通過膜。一些顆粒物質(zhì)如偶氮染料和聚苯乙烯乳膠可通過吞噬或胞飲作用進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞。某些外源化學(xué)物受胃腸道中的消化酶或菌群的作用后，可形成新的外源化學(xué)物而影響其吸收或改變其毒性。不隨同門靜脈血流進(jìn)入肝臟，未經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化過程，直接進(jìn)入體循環(huán)。氣體、易揮發(fā)液體和氣溶膠在呼吸道中的吸收主要是通過簡單擴(kuò)散。二、經(jīng)呼吸道吸收影響經(jīng)呼吸道吸收的因素肺泡氣與血漿中的濃度差。飽和狀態(tài)下，氣體在血液中的質(zhì)量濃度（mg/L）與在肺泡氣中的質(zhì)量濃度（mg/L）比值，稱為血?dú)夥峙湎禂?shù)。越大，溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。氣體在呼吸道內(nèi)的吸收速度與其溶解度和相對分子質(zhì)量也有關(guān)。一般情況下，吸收速度與溶解度成正比。吸收還與肺的通氣量和血流量，特別是兩者比值有關(guān)。通氣/血流比值。氣體溶解度的高低也與此有關(guān)。氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收部位，易溶于水的氣體在上呼吸道吸收，水溶液性較差的氣體則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收。吸入氣溶膠沉積部位與顆粒大小的關(guān)系氣溶膠的部位取決顆粒物大小

直徑在5μm以上顆粒物在鼻咽部沉積直徑在2～5μm的顆粒物沉積在氣管支氣管區(qū)域。直徑在1μm及以內(nèi)的顆粒物可到達(dá)肺泡，它們可被吸收入血或通過肺泡巨噬細(xì)胞吞噬移動(dòng)到粘液纖毛遠(yuǎn)端的提升裝置被清除，或通過淋巴系統(tǒng)清除?？扇苄杂卸绢w粒物很快被吸收入血引起中毒，不溶性顆粒物則可引起肺塵埃沉著病。顆粒物可引起上呼吸道炎癥、肺炎（如錳塵）、肺肉芽腫（如鈹塵）、肺癌（如石棉塵、鎳塵）、肺塵埃沉著病（如二氧化硅塵）以及過敏性肺部疾患。

毒物經(jīng)皮吸收必須通過表皮或附屬物（汗腺、皮脂腺和毛囊）。汗腺和毛囊占皮膚總面積的0.1％～1.0％，但吸收毒物的速度很快。化學(xué)物質(zhì)主要還是通過占皮膚表面積較大比例的表皮吸收。三、毒物經(jīng)皮吸收

化學(xué)物質(zhì)經(jīng)皮吸收必須通過多層細(xì)胞才能進(jìn)入真皮小血管和毛細(xì)淋巴管。經(jīng)皮吸收的限速屏障是表皮的角質(zhì)層。

非極性毒物的擴(kuò)散速度與其脂溶性成正比，與其分子量成反比。經(jīng)皮吸收第一階段是毒物擴(kuò)散通過角質(zhì)層。經(jīng)皮吸收第二個(gè)階段包括毒物擴(kuò)散通過表皮較深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）及真皮，然后通過真皮內(nèi)靜脈和毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)。腹腔、皮下、肌肉內(nèi)和靜脈注射進(jìn)行染毒。靜脈注射化學(xué)物直接進(jìn)入血液，分布全身。腹腔注射因腹腔具有豐富的血流供應(yīng)和相對廣大的表面積，使外源化學(xué)物的吸收迅速。經(jīng)腹腔染毒的化合物主要通過門脈循環(huán)吸收，因此在其到達(dá)其他器官前必先經(jīng)過肝臟。皮下或肌內(nèi)注射時(shí)吸收較慢，但可直接進(jìn)入體循環(huán)。四、其他途徑的毒物吸收第三節(jié)分布外源化學(xué)物通過吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過程稱為分布（distribution）。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布也不一樣。器官或組織的血流量和對外源化學(xué)物的親和力是影響外源化學(xué)物分布的最關(guān)鍵的因素。

在外源化學(xué)物的初始分布階段主要取決于器官或組織的灌注速率。人體器官組織灌注速率高的有肺、腎上腺、腎、甲狀腺、肝、心、小腸、腦。灌注速率低的有皮膚、骨骼肌、結(jié)締組織、脂肪

某些毒物不易通過細(xì)胞膜而使其分布受限，僅存在于血液中；而有些毒物可迅速通過細(xì)胞膜而分布在全身；有些毒物因?yàn)榈鞍捉Y(jié)合、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或高度脂溶性而在機(jī)體的某些部位蓄積。影響分布的主要因素化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合化學(xué)物與其他組織成分結(jié)合化學(xué)物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積體內(nèi)各種屏障的影響毒物蓄積部位可被認(rèn)為是貯存庫（storagedepot）。

進(jìn)入血液的化學(xué)毒物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果化學(xué)毒物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫。一、外源化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義

意義：一方面對急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器官中的外源化學(xué)物的量；另一方面貯存庫中的毒物與血漿中游離型毒物間存在平衡，當(dāng)血漿中游離型毒物被排除后，貯存庫中的化學(xué)物就會(huì)釋放進(jìn)入血液循環(huán)，而成為血液中游離型毒物的來源，具有潛在的危害。血漿中各種蛋白均有結(jié)合其他化學(xué)物質(zhì)的功能，尤其是白蛋白的結(jié)合量最高。

結(jié)合型外源化學(xué)物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫無生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長外源化學(xué)物的毒作用。1.與血漿蛋白結(jié)合作為貯存庫

外源化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合是可逆的，與血漿中游離型外源化學(xué)物形成動(dòng)態(tài)平衡。

游離型外源化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)到靶部位產(chǎn)生毒作用，游離型外源化學(xué)物濃度與毒作用強(qiáng)度相關(guān)。與血漿蛋白結(jié)合的差異也可導(dǎo)致外源化學(xué)物分布的物種差異，主要是白蛋白濃度、結(jié)合親和力或與內(nèi)源性物質(zhì)的競爭結(jié)合的物種差異。不同的外源化學(xué)物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的量不同，如安替比林不結(jié)合，苯巴比妥結(jié)合50％，殺蟲劑狄氏劑結(jié)合99％。肝和腎具有與許多外源化學(xué)物結(jié)合的能力。

肝、腎既是一些外來外源化學(xué)物貯存的場所，又是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。2.肝和腎作為貯存庫一般外源化合物與肝、腎組織的高度親和力可使其易于由血液中向肝、腎濃集，為肝、腎成為主要代謝和排泄器官創(chuàng)造條件，有利于減少外源化合物對機(jī)體的損害作用。脂溶性有機(jī)物易于分布和蓄積在體內(nèi)脂肪內(nèi)，如有機(jī)氯農(nóng)藥（氯丹、DDT、六六六）、多氯聯(lián)苯、多溴聯(lián)苯和二惡英（TCDD）等。攝入同等劑量的農(nóng)藥，肥胖者中毒癥狀較輕，消瘦者較重。但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí)，可使血中濃度突然增高而引起中毒。3.脂肪組織作為貯藏庫由于骨骼組織中某些成分與某些外源化學(xué)物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。如氟離子可替代羥基磷灰石晶格基質(zhì)中的OH-，使骨氟含量增加，而鉛、鉻和鍶則替代了骨質(zhì)中的鈣而貯存在骨中。因此骨是氟、鉛、鉻和鍶等的貯藏部位，也是毒物侵害部位。4.骨骼組織作為貯藏庫

三、特殊的屏障

屏障是阻止或減少外源化學(xué)物由血液進(jìn)入某種組織器官的一種生理保護(hù)機(jī)制。主要的屏障有血-腦屏障，胎盤屏障和血-眼屏障等，但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。1.血-腦屏障血-腦屏障（blood-brainbarrier）并非是對毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障，僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性小。由于血-腦脊液屏障的存在，許多毒物不易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

①中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密，細(xì)胞間沒有或僅有很小的孔隙。②腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有一種ATP依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)體，即多藥耐受蛋白（mdr蛋白），它可將某些化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)回血液。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管很大程度上被膠質(zhì)細(xì)胞（星狀細(xì)胞）包圍。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織間液的蛋白質(zhì)濃度較機(jī)體其他部位要低。血腦屏障的基礎(chǔ)血腦屏障血-腦屏障的作用防止了毒物分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，避免對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。對于水溶性小到中等的分子，毛細(xì)血管內(nèi)皮的緊密連接和膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)膜是主要的屏障。但是也有例外（一些脂溶性外源化學(xué)物如TCDD）新生動(dòng)物的血-腦脊液屏障還沒有發(fā)育完全，這也是嗎啡、鉛等化學(xué)物質(zhì)對新生兒的毒性較成人大的原因之一。2.胎盤屏障胎盤是由在母體與胎體血液循環(huán)之間的多層細(xì)胞構(gòu)成。大部分毒物是通過單純擴(kuò)散穿過胎盤。

胎盤具有生物轉(zhuǎn)化能力，這可防止某些有毒物質(zhì)到達(dá)胎體。胎體不同組織中毒物的濃度取決于胎體組織富集毒物的能力。由于胎體的血-腦脊液屏障發(fā)育不完善，某些化合物如鉛和二甲基汞在胎體腦中有較高的濃度。血-眼屏障，血-睪屏障等可以保護(hù)這些器官減少或免受外來外源化學(xué)物的損害。在性腺，由于有多層細(xì)胞將生殖細(xì)胞與毛細(xì)血管分隔開，如卵母細(xì)胞為粒層細(xì)胞包繞，精原細(xì)胞由支持細(xì)胞和血-睪屏障的其他成分所包繞，可阻止水溶性毒物進(jìn)入生殖細(xì)胞。3.其他屏障血睪屏障示意圖第四節(jié)排泄排泄（excretion）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。毒物通過不同的途徑排出機(jī)體，主要經(jīng)腎臟（尿）、經(jīng)膽汁和經(jīng)肺（呼氣）排出。

還可隨各種分泌物，如汗、唾液、淚水和乳汁等排出。腎臟是排泄外來外源化學(xué)物最重要的器官，涉及腎小球的被動(dòng)濾過、腎小管的重吸收和主動(dòng)分泌。一、經(jīng)腎臟（尿）排泄腎小球的毛細(xì)血管有較大的膜孔（約7～10nm）并有濾過壓，因此除與大分子蛋白結(jié)合的外源化學(xué)物外，分子量＜60000的外源化學(xué)物分子幾乎都能通過腎小球?yàn)V過而到達(dá)腎小管。1.腎小球?yàn)V過

2.腎小管重吸收腎小球?yàn)V液所含的很多重要的機(jī)體內(nèi)源性外源化學(xué)物（如葡萄糖，氨基酸）由載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式重吸收。由于原尿中水被重吸收，脂溶性外源化學(xué)物的濃度增高，可經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散從腎小管回到血液中。腎小管通過分泌H+、NH3、重吸收HCO3-在調(diào)節(jié)機(jī)體酸堿平衡方面起著重要作用。外源化學(xué)物主動(dòng)分泌腎小管有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體3.腎