細(xì)菌耐藥機(jī)制培訓(xùn)課件

細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥性(ResistancetoDrug)：又稱抗藥性，是指細(xì)菌對于抗菌藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降。

2細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥的基因機(jī)制細(xì)菌耐藥性可分為兩類1.固有性/天然耐藥：來源于該細(xì)菌本身染色體上的耐藥基因,代代相傳,具有典型的種屬特異性。如：鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥；

腸道G-桿菌對青霉素天然耐藥；3細(xì)菌耐藥機(jī)制2.獲得性耐藥：細(xì)菌本來對抗生素?zé)o抗藥性，當(dāng)細(xì)菌與抗生素接觸后，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅，從而獲得的耐藥性。主要是由于細(xì)菌在生長繁殖過程中，其DNA發(fā)生改變而使其形成或獲得了耐藥性表型。如：金黃色葡萄球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生的耐藥。4細(xì)菌耐藥機(jī)制獲得性耐藥產(chǎn)生類型：1.染色體介導(dǎo)的耐藥性2.質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性5細(xì)菌耐藥機(jī)制染色體介導(dǎo)的耐藥：一般是由于染色體上遺傳基因DNA發(fā)生突變，細(xì)菌突變后的變異株對抗生素的耐藥。一般突變率很低6細(xì)菌耐藥機(jī)制質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥：這類耐藥性是由于細(xì)菌獲得外源新基因而產(chǎn)生的。發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)是細(xì)菌獲得了新的DNA片段，這些片段上含有耐藥基因。7細(xì)菌耐藥機(jī)制質(zhì)粒是細(xì)胞中的非細(xì)胞染色體或核區(qū)DNA，原有的能夠自主復(fù)制的較小的DNA分子8細(xì)菌耐藥機(jī)制

細(xì)菌耐藥性的獲得方式主要有：

轉(zhuǎn)化(transformation)、

轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)、

接合(conjugation)、

轉(zhuǎn)座(transposion)。9細(xì)菌耐藥機(jī)制1.轉(zhuǎn)化主要指耐藥菌溶解后釋放出的DNA進(jìn)入敏感菌體內(nèi)，其耐藥基因與敏感菌的同種基因重新組合，使敏感菌成為耐藥菌。轉(zhuǎn)化過程常限于革蘭氏陰性菌。10細(xì)菌耐藥機(jī)制2.轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是借助于噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移給敏感菌，由于噬菌體有特異性，且通過噬菌體傳播的DNA量很少，因此耐藥性的轉(zhuǎn)導(dǎo)現(xiàn)象僅能發(fā)生在同種細(xì)菌內(nèi)，通常僅能傳遞對一種抗菌藥的耐藥性。臨床上是金黃色葡萄球菌耐藥性轉(zhuǎn)移的惟一的方式。11細(xì)菌耐藥機(jī)制3.接合由接合傳遞的耐藥性也叫感染性耐藥，主要是通過耐藥菌與敏感菌菌體的直接接觸，由耐藥菌將耐藥因子轉(zhuǎn)移給敏感菌。接合轉(zhuǎn)移不僅可在同種菌之間進(jìn)行，也可在屬間不同種菌之間進(jìn)行。這種方式主要出現(xiàn)在革蘭氏陰性細(xì)菌中，特別是在腸道菌中。12細(xì)菌耐藥機(jī)制4.轉(zhuǎn)座子它是一種比質(zhì)粒更小的DNA片段，它能夠隨意地插入或躍出其它DNA分子中，將耐藥性的遺傳信息進(jìn)行傳遞，轉(zhuǎn)座子不能進(jìn)行自身復(fù)制，必須依賴于細(xì)菌的染色體、噬菌體或質(zhì)粒中而得以復(fù)制和繁殖。轉(zhuǎn)座子的宿主范圍廣，它可在革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌之間轉(zhuǎn)移13細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制1.產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶；2.抗菌藥物作用靶位改變；3.影響主動流出系統(tǒng)；4.細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變；5.細(xì)菌生物被膜的形成；6.交叉耐藥性14細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制一、滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生細(xì)菌產(chǎn)生滅活的抗菌藥物酶使抗菌藥物失活是耐藥性產(chǎn)生的最重要機(jī)制之一，使抗菌藥物作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá)。15細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制例如：1.β-內(nèi)酰胺酶2.氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶3.紅霉素酯化酶4.氨基糖苷類鈍化酶16細(xì)菌耐藥機(jī)制β-內(nèi)酰胺酶機(jī)制：使青霉素類和頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性。17細(xì)菌耐藥機(jī)制β-內(nèi)酰胺酶分布廣泛，幾乎所有細(xì)菌只要接觸β-內(nèi)酰胺類抗生素后均可產(chǎn)生相應(yīng)的酶。編碼此酶的基因既可在細(xì)菌染色體上，也可位于質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子上。應(yīng)對方法：1.開發(fā)耐β-內(nèi)酰胺酶的藥物2.與酶抑制劑合用18細(xì)菌耐藥機(jī)制二、細(xì)菌藥物作用靶位改變由于抗菌藥作用的靶位發(fā)生突變或被細(xì)菌產(chǎn)生的某種酶修飾而使抗菌藥物無法結(jié)合或親和力下降，這種耐藥機(jī)制在細(xì)菌耐藥中普遍存在。19細(xì)菌耐藥機(jī)制β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的作用靶位為青霉素結(jié)合蛋白(PBP)氨基糖苷類和四環(huán)素抗菌藥物的作用靶位為核糖體的50S亞基大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素以及克林霉素的作用靶位為核糖體的30S亞基利福霉素類的作用靶位為依賴于DNA的RNA聚合酶哇諾酮類的作用靶位為DNA促旋酶磺胺類的作用靶位為二氫碟酸合成酶和二氫葉酸還原酶萬古霉素的作用靶位為細(xì)胞壁五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的游離羧基21細(xì)菌耐藥機(jī)制三、細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的外膜上的通道蛋白，是抗生素藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的主要通道。

細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性，不僅使細(xì)菌不易受到機(jī)體殺菌物質(zhì)的作用，還可阻止某些抗菌藥的進(jìn)入22細(xì)菌耐藥機(jī)制革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞膜23細(xì)菌耐藥機(jī)制革蘭氏陽性菌中細(xì)胞膜被一層厚厚的肽聚糖細(xì)胞壁所包裹。盡管細(xì)胞壁具有很強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度，但由于其結(jié)構(gòu)比較粗糙，幾乎不影響抗菌藥物這樣的小分子物質(zhì)擴(kuò)散至細(xì)胞內(nèi)。24細(xì)菌耐藥機(jī)制四、藥物主動外排系統(tǒng)某些細(xì)菌能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)（activeeffluxsystem）。25細(xì)菌耐藥機(jī)制流出系統(tǒng)有三個蛋白組成，即轉(zhuǎn)運子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)。外膜蛋白類似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或細(xì)胞壁（G+菌），是藥物被泵出細(xì)胞的外膜通道。轉(zhuǎn)運子位于胞漿膜，它起著泵的作用附加蛋白位于轉(zhuǎn)運子與外膜蛋白之間，起橋梁作用，。26細(xì)菌耐藥機(jī)制五、細(xì)菌生物被膜的形成細(xì)菌生物被膜是指細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道表面,形成微菌落,并分泌細(xì)胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。27細(xì)菌耐藥機(jī)制滲透限制：生物被膜中的大量胞外多糖形成分子屏障和電荷屏障，可阻止或延緩抗生素的滲入，而且被膜中細(xì)菌分泌的一些水解酶類濃度較高，可促使進(jìn)入被膜的抗生素滅活。28細(xì)菌耐藥機(jī)制營養(yǎng)限制：生物被膜流動性較低，被膜深部氧氣，營養(yǎng)物質(zhì)等濃度較低，細(xì)菌處于這種狀態(tài)下生長代謝緩慢，而絕大多數(shù)抗生素對此狀態(tài)細(xì)菌不敏感，當(dāng)使用抗生素時僅殺死表層細(xì)菌，而不能徹底治愈感染，停藥后迅速復(fù)發(fā)。29細(xì)菌耐藥機(jī)制六、交叉耐藥性指致病微生物對某一種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性后，對其他作用機(jī)制相似的抗菌藥也產(chǎn)生耐藥性。30細(xì)菌耐藥機(jī)制七.多重耐藥性細(xì)菌耐藥狀況分為兩類:①單類耐藥,即因單一耐藥因素,細(xì)菌對一類抗菌藥物的同類藥物均耐藥;②多重耐藥,細(xì)菌通過互不聯(lián)系的耐藥機(jī)制對兩種或兩種以上結(jié)構(gòu)完全各異的抗生素出現(xiàn)耐藥。質(zhì)粒介導(dǎo)的多藥耐藥通常是由不同的單耐藥基因裝入轉(zhuǎn)座子或者由重組、轉(zhuǎn)位等機(jī)制構(gòu)成的復(fù)制子,多由不同基因獨立調(diào)節(jié)機(jī)制不同的耐藥。31細(xì)菌耐藥機(jī)制主要抗菌藥物的作用機(jī)制和細(xì)菌耐藥機(jī)制抗菌藥物主要靶位作用機(jī)制主要耐藥機(jī)制

-內(nèi)酰胺類細(xì)胞壁PBPs抑制細(xì)胞壁交叉連接1滅活藥物（-內(nèi)酰胺酶）2靶位敏感性下降（改變青霉素結(jié)合蛋白）3通透性下降（改變革蘭陰性菌外膜孔蛋白）4主動泵出萬古霉素細(xì)胞壁干擾新細(xì)胞壁亞單位的加入(胞壁酰五肽)改變靶位（取代肽聚糖亞單位末端的氨基酸）大環(huán)內(nèi)酯類蛋白合成結(jié)合到50S核糖體亞單位1改變靶位（核糖體甲基化）2主動泵出林可霉素類蛋白合成結(jié)合到50S核糖體亞單位改變靶位（核糖體甲基化）32細(xì)菌耐藥機(jī)制主要抗菌藥物的作用機(jī)制和細(xì)菌耐藥機(jī)制氯霉素蛋白合成結(jié)合到50S核糖體亞單位1滅活藥物（氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶）2主動泵出四環(huán)素蛋白合成結(jié)合到30S核糖體亞單位1減少細(xì)胞內(nèi)藥物的積累（主動泵出）2靶位敏感性下降氨基糖苷類蛋白合成結(jié)合到30S核糖體亞單位1滅活藥物（氨基糖苷類修飾酶）2降低革蘭陰性菌外膜通透性3主動泵出磺胺類和甲氧芐氨嘧啶細(xì)胞代謝競爭性抑制與葉酸生物合成有關(guān)的兩步酶產(chǎn)生不敏感的靶位[二氫喋啶合成酶（磺胺類）和二氫葉酸還原酶（甲氧芐氨嘧啶）]利福平核酸合成抑制依賴DNA的RNA多聚酶靶位不敏感（多聚酶基因變異）喹諾酮類DNA合成抑制DNA螺旋酶（A亞單位）和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV1靶位不敏感（酶基因變異）2減少細(xì)胞內(nèi)藥物的積累（主動泵出）33細(xì)菌耐藥機(jī)制ESBL：Extended-Spectrumβ-Lactamases超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，是一類能水解青霉素類，頭孢菌素類以及單環(huán)類抗生素的β-內(nèi)酰胺酶，其活性能被某些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制。能生ESBL的細(xì)菌即為ESBL(+)菌，可對上述多種抗生素產(chǎn)生耐藥。ESBL：Extended-Spectrumβ-Lactamases（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶），是一類能水解青霉素類，頭孢菌素類以及單環(huán)類抗生素的β-內(nèi)酰胺酶，其活性能被某些β