FDA對藥物雜質的控制要求

FDA對藥物雜質的控制要求2024/3/25FDA對藥物雜質的控制要求FDA對藥物雜質的控制要求：Contents目錄原料藥與成品藥中的有機雜質有機雜質來源和控制有機雜質控制限度的論證案例分析：雜質控制限度的設置和論證練習-雜質控制限度的設置和論證原料藥與成品藥中的殘留溶劑殘留溶劑的指導原則和控制限額的建立案例分析：如何建立殘留溶劑控制限額具有基因毒性雜質的控制練習-殘留溶劑控制限額的建立和論證FDA對藥物雜質的控制要求DrugProductionandQualityControl

SynthesisofAPIFDA對藥物雜質的控制要求FDA對藥物雜質的控制要求

原料藥與成品藥中的有機雜質1999年11月，F(xiàn)DA-“仿制藥申請的原料藥雜質研究指導原則”，“仿制藥申請的制劑雜質研究指導原則”。2003年，ICH修訂的Q3A(R)“新原料藥雜質研究指導原則”，“新制劑的雜質研究指導原則”（簡稱Q3B(R))。雜質分類有機雜質合成雜質(SyntheticImpurity)或工藝雜質(ProcessImpurity)：一般來自生產(chǎn)過程中殘留的原料、中間體、試劑、配體和催化劑以及反應副產(chǎn)物。只與原料藥的生產(chǎn)過程有關，在原料藥和制劑的儲存中一般不可能增長。通過對合成路線的分析可以確定某一雜質是否為合成雜質。

降解產(chǎn)物(DegradationProduct):來源于原料藥通過各種不同的化學反應途徑的降解，一般需要結合對合成路線的分析和試驗研究的結果，以確定某一雜質是否為降解產(chǎn)物。

有的有機雜質既是合成雜質，又是降解產(chǎn)物。無機雜質：來自生產(chǎn)過程所用的試劑（如氯化物）、配體和催化劑（如鈀，鉑等），包括重金屬或其它金屬殘留，以及無機鹽（例如，助濾劑、活性炭等）。它們通常是已知和確定的。殘留溶劑：生產(chǎn)過程中使用后未完全除去的溶劑（如甲醇、甲苯、四氫呋喃等），殘留的可揮發(fā)性試劑（如三乙胺等）和反應中生成的可揮發(fā)產(chǎn)物。FDA對藥物雜質的控制要求有機雜質來源FDA對藥物雜質的控制要求常見的降解反應FDA對藥物雜質的控制要求常見的降解反應FDA對藥物雜質的控制要求確定降解產(chǎn)物-強制降解研究

（ForcedDegradationStudy)StressType強制降解類型CommonStress常用強制降解CommonForcedDegradationConditions常見強制降解條件SolutionStress溶液降解Acid酸0.1NHCl,室溫-100℃，4小時Base堿0.1NNaOH，室溫-100℃，4小時H2O2雙氧水1-3%H2O2，室溫，4小時Heat加熱H2O，100℃，4小時UV&VisuableLight紫外光和可見光（300-800nm）15小時（相當于波長范圍為300-800nm,約2.0百萬勒克斯時Stress固態(tài)降解Thermal加熱60℃，14天Heat/humidity加熱/濕度40℃/75%RH，14天UV&VisuableLight紫外光和可見光（300-800nm）15小時（相當于波長范圍為300-800nm,約2.0百萬勒克斯時強制降解試驗：將原料藥或制劑置于比通常儲存條件劇烈得多的試驗條件下進行穩(wěn)定性考察的一系列試驗。目的：了解該藥品的穩(wěn)定性及其降解途徑與降解產(chǎn)物。在一定程度上對有關物質分析方法的專屬性進行驗證。實際操作：試劑的濃度、反應的溫度和時間等都應根據(jù)具體情況作調(diào)整。強制降解程度：根據(jù)經(jīng)驗一般認為，控制適當?shù)膹娭平到鈼l件，從而達到大約10%的原料藥降解是比較合適的。常見的強制降解具體試驗項目與試驗條件FDA對藥物雜質的控制要求確定降解產(chǎn)物-原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗長期（25℃±2℃、相對濕度60%±5%、至少12個月）穩(wěn)定性試驗加速（40℃±2℃、相對濕度75%±5%、至少6個月）穩(wěn)定性試驗分析研究收集到的穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)（StabilityData）也是確定降解產(chǎn)物的重要依據(jù)之一。一般測定不同時間樣品的HPLC圖譜并進行比較分析，并與長期保留制劑樣品的測定結果進行比較。在強制降解試驗研究過程中注意觀察樣品外觀性狀、原料藥含量等變化，并與雜質檢查結果相互印證。原料藥和雜質的分離和檢測：將可能的中間體和副產(chǎn)物作為雜質進行柱效、流動相及流動相比例、波長和分離度等方法學的研究。待方法建立成熟后，根據(jù)中間體和副產(chǎn)物的安全性和獲得雜質標樣的難易程度，決定是否定為已知雜質。如果雜質標樣難以得到，且比較安全，可考慮采用雜質校正因子加上相對保留時間的方法，或采用雜質相對保留時間加上自身對照的方法，對該雜質進行定量分析。如果得不到該雜質樣品作為標樣，對于有紫外吸收的樣品可以用二極管陣列檢測器，考察未精制的粗品，并對比已精制過的樣品，確定粗品種各成分的分離度和樣品中可能雜質的檢測波長。方法確立后，可采用自身對照方法或面積歸一化法控制雜質。FDA對藥物雜質的控制要求原料藥與成品藥中的有機雜質藥品中有機雜質的分類有機雜質特定雜質（SpecifiedImpurities)：特定雜質是指在質量標準中分別規(guī)定了明確的限度，并單獨進行控制的雜質。特定雜質包括化學結構已知的雜質（SpecifiedIdentifiedImpurity)和化學結構未知（SpecifiedUnidentifiedImpurity）的雜質。美國藥典通常采用代號來指認特定雜質，如相關化合物A（RelatedCompoundA）等。非特定雜質（UnspecifiedImpurities）：在標準中未單獨列出，而僅采用一個通用的限度進行控制的一系列雜質。其結構未知，在藥品中出現(xiàn)的種類與幾率并不固定。一般采用合適的定性分析指標加以指認，如相對保留時間為3.5的雜質。有機雜質檢測確定原料藥和制劑中潛在的合成雜質和降解產(chǎn)物，需要應用專業(yè)的有機化學知識對有關合成化學反應和條件、原料藥化學結構、理化性質、穩(wěn)定性等進行全面的科學分析和論證，并且比較實驗室對樣品的常規(guī)分析和強制降解（ForcedDegradationStudy），以及穩(wěn)定性研究的結果。FDA對藥物雜質的控制要求Impurities:Origination&Identification

ClassificationofimpuritiesSyntheticImpurities(Residualsubstancesinthesynthesis)StartingmaterialBy-productsIntermediatesDegradationduringsynthesisReagents,ligandsandcatalystsDegradationProductsHydrolysisOxidationEsterificationEliminationofwater,HCl,etc.DehydrogenationResidualSolvents/OVI’sSolvents/reagentsusedinthereactions,purificationprocessorformedduringreactionMeOH,EtOH,IPA,THF,Dichloromethane,Acetone,Triethylamine,etc.ImpurityResources-API&DrugProductManufacturingProcessesFDA對藥物雜質的控制要求Impurities:Origination&Identification

ListsofImpuritiesinICHOrganicimpuritiesEachidentifiedspecifiedimpurityEachunidentifiedspecifiedimpurityAnyunspecifiedimpuritywithanacceptancecriterionofnotmorethan(≤)thefigureintheidentificationthresholdinAttachment1,ICHQ3A(R)TotalimpuritiesResidualsolventsInorganicimpuritiesFDA對藥物雜質的控制要求有機雜質控制限度設置美國藥典雜質：在美國藥典正文（monograph）中列為特定雜質（SpecifiedImpurities）的雜質，其控制限度應設置不高于美國藥典的限度。非美國藥典雜質：如果美國藥典正文沒有對該雜質設置控制限度，或者美國藥典沒有改藥物的正文，則根據(jù)ICH的雜質指導原則Q3A(R)和Q3B(R)，同時也參考其它藥典，如歐洲藥典（EP）和英國藥典（BP）來設置該雜質的控制限度。就ICH的雜質指導原則來說，如果該雜質在實驗測試中的實際觀測水平高于ICH的鑒定限，則必須確定為特定雜質，其控制限度必須設置為不高于ICH的論證限（QualificationThreshold）。非特定雜質：在藥品中出現(xiàn)的種類與幾率并不固定。因此，在藥品的臨床前與臨床研究中，很難對這些雜質的安全性進行評估。為將這些雜質可能帶來的安全性隱患降至最小，ICH的雜質指導原則Q3A(R)和Q3B(R)對其限度用鑒定限（IdentificationThreshold）做了明確的規(guī)定，要求在原料藥標準中任何單個非特定雜質的限度不得超過鑒定限。在仿制藥或改劑型藥品以及藥品上市后變更原料藥生產(chǎn)商等研究中，即使出現(xiàn)了新的雜質，只要新雜質的含量低于表中的鑒定限，就可以認定這些新雜質的安全性。FDA對藥物雜質的控制要求有機雜質控制限度設置FindouttheMaximumDailyDose(MMD,每日最大劑量)fromPDR,CPS,etc.UseMDDtocalculatetheICHThresholdsReportingThreshold(RT)IdentificationThreshold(IT)QualificationThreshold(QT)每日最大劑量1報告限(ReportingThreshold)2,3鑒定限（IdentificationThreshold)3論證限(QualificationThreshold)3≤2g/day0.05%每日攝入量0.10%或1.0毫克（取低值）每日攝入量0.15%或1.0毫克（取低值）≥2g/day0.03%0.05%0.05%1每日原料藥的服用量。

2更高的報告限必須提供充足的理由。

3如果雜質的毒性特別高則適合于更低的報告限。

FDA對藥物雜質的控制要求ControlofImpurities:Compendia&ICH

EstablishingAcceptanceCriteriaforImpuritiesAcceptancecriteria(limits)forimpuritiesshouldbesetnohigherthanthelevelthathasbeenqualified.Inestablishingimpuritylimits,thefirstcriticalconsiderationiswhetheranimpurityisspecifiedintheUSP.IfthereisamonographintheUSPthatincludesalimitforanidentifiedspecifiedimpurity,thelimitsshouldbesetnohigherthantheofficialcompendiallimit.IfqualifiedbyanFDA-approvedhumandrugproduct,thelimitsmustbeconsistentwiththelevelobservedintheapprovedhumandrugproduct.Inothercircumstances(e.g.metabolites),thelimitsmayneedtobesettighterthanthequalifiedleveltoassuredrugsubstancequality.IftheleveloftheimpurityisabovethelevelspecifiedintheUSP,qualificationisnecessary.Then,ifappropriatequalificationhasbeenachieved,anapplicantmaywishtopetitiontheUSPforrevisionoftheimpurity’slimits.FDA對藥物雜質的控制要求ControlofImpurities:Compendia&ICH

ICHQ3A(R)andQ3B(R).ScopeDoesnotapplytonewdrugsubstances(Q3A(R)

)orproducts(Q3B(R))usedduringtheclinicalresearchstagesofdevelopment.Bothdonotcover:Biological/biotechniologicalproductsFermentationproductsPeptidesSemi-syntheticproductsOligonucleotidesHerbalproductsRadiopharmaceuticalsCrudeproductsofanimalPlantoriginQ3B(R)doesnotcover:ExtraneouscontaminantsthatshouldnotoccurinnewdrugproductsandareaddressedasGMPissues.PolymorphicformsEnantiomericimpuritiesFDA對藥物雜質的控制要求制劑的雜質限度

Q3B(R2).ICHThresholdforDegradationProductsinNewDrugProducts每日原料藥最大劑量*報告限（ReportingThreshold)鑒定限（IdentificationThreshold)論證限(QualificationThreshold)≤1g0.1%N/AN/A>1g0.05%N/AN/A<1mgN/A1.0%or5ugTDIN/A1mg~10mgN/A0.5%or20ugTDIN/A>10mg~2gN/A0.2%or2mgTDIN/A<10mgN/AN/A1.0%or50ugTDI10mg~100mgN/AN/A0.5%or200ugTDI>100mg~2gN/AN/A0.2%or3mgTDI>2gN/A0.10%0.15%*取低值，按百分含量或每日總攝入量（TDI）計。FDA對藥物雜質的控制要求有機雜質控制限度論證雜質控制限度論證：對一定限度的雜質的生物安全性進行研究和評估，建立雜質的可接受限度并提供包括安全性考慮在內(nèi)的依據(jù)。如果雜質在樣品測試中的實際觀察值較高，而需要設置一個高于美國藥典或ICH論證限（QualificationThreshold）的控制限度時，則必須提供一個充分合理的論證來說明所設的控制限度是合理的。有時將雜質水平降低至美國藥典或ICH論證限以下是最為簡單的雜質控制方法。對雜質控制限度的論證如果被FDA接受，申請人還可以向美國藥典提出修改該雜質限度的申請（Petition）。FDA對藥物雜質的控制要求

制訂和論證雜質合理限度的決策樹FDA對藥物雜質的控制要求有機雜質控制限度的論證方法對比分析法：仿制藥申請中原料藥的雜質可以采用相同的已驗證的分析方法（如HPLC法），與FDA已批準的同品種人用制劑（ReferenceListedDrug,簡稱RLD，參照藥品）進行對比研究。如果無法獲得參照藥品，也可對含有相同原料藥，以及相同給藥途徑和特征的不同藥物制劑（如片劑對膠囊）的雜質含量進行研究。如果仿制藥申請原料藥中已鑒別雜質的水平與相應已獲準上市人用藥物的雜質水平相當，則可以認為該雜質得到了合理控制。科學文獻和主要代謝物法：如果科學文獻已經(jīng)證明某一水平的雜質在安全性方面沒有問題，那么根據(jù)這一水平建立的該雜質的限度就無需進一步論證。此外，如果科學文獻證明某雜質本身也是原料藥在體內(nèi)代謝的主要代謝物，其安全性是顯而易見的，因而即使對該雜質設置高于ICH論證限的控制限度，通?？梢砸舱J為該雜質已得到合理控制。遺傳毒性研究法：由于遺傳毒性試驗費時間且成本高昂，此法一般是在前兩種都無法對雜質合理研究論證的情況下才采取的方法。這項研究可以采用含該雜質的制劑或原料藥直接進行研究，但實際上采用已分離的雜質進行研究可能更為恰當。FDA對藥物雜質的控制要求有機雜質控制限度的論證方法雜質的合理控制應基于多種因素，包括患者人群、日劑量、給藥途徑以及給藥周期。雜質合理控制的最基本原則就是考慮其安全因素。根據(jù)ICH的雜質指導原則Q3A(R)和Q3B(R)。當滿足下述一個或多個條件時，可以認為該雜質的控制限度是合理的：當雜質實際觀察水平以及控制限度未超出FDA已經(jīng)批準的人用制劑雜質實際觀察水平；當雜質本身是原料藥在動物和/或人體內(nèi)重要的代謝產(chǎn)物時；當雜質實際觀察水平以及控制限度有充分合理的科學文獻支持時；當雜質實際觀察水平以及控制限度未超過通過體外遺傳毒性比較研究得出的正確評估限度時。FDA對藥物雜質的控制要求有機雜質控制限度的論證方法當雜質本身是原料藥在動物和/或人體內(nèi)重要的代謝產(chǎn)物時如果有可靠文獻報道該雜質系人體代謝產(chǎn)物，其限度的確定并不需要從安全性方面進行論證。限度設定時主要考慮批分析數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。具體限度的確定因藥物而異，但應能保證批間藥品質量的一致性，且得到批分析數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持。Example:SimvastatinEPImpA,DegradationProduct:Proposedtoincreasethelimitfrom0.5%to1.0%.Rationale:TheFDAguidelineforANDAs:Significantmetabolitesdonotneedfurtherqualification.ThemetabolicprofilesofSimvastatininhumananddogplasmashowedthatSimvastatinEPImpAisoneofthemajormetabolites.FDA對藥物雜質的控制要求ImpurityLimitEstablishment:Examples

SimvastatinTabletsUSP.LimitsforSVRCAandSVRCBSimvastatin(Zocor):Alipid-loweringdrugapprovedbyFDAinDec.1991.Itreducescholesterolbyinhibitinganenzymeintheliver(HMG-CoAreductase)requiredfortheproductionofcholesterol.OtherstatinsincludeLovastatin(Mevacor),atorvastatin(Lipitor),fluvastatin(Lescol),androsuvastatin(Crestor).SVRCAandSVRCBwerecontrolledatNMT0.5%and0.1%,respectivelybefore.However,theresultsformthelongtermstabilitytestexceededthelimits.SVRCB,DegradationProduct:Proposedtoincreasethelimitfrom0.1%to0.2%.Rationale:TheICHguidelineQ3B(R):QTfordegradationproductscanbe0.5%or200mgTDI,whicheverislower,forthedrugwithMDDof10-100mg.MDDforSimvastatinis80mg.QTcanbe0.25%.FDA對藥物雜質的控制要求ImpurityLimitEstablishment:Examples

BupropionERTablets:JustificationforIncreasingLimitsThelimitforRCm-chlorobenzoicacidinBupropionHydrochlorideERTabletsisproposedtoincreasefrom0.3%to0.5%.Rationale:Bupropionisextensivelymetabolizedinhumans,ratsanddogs.Metabolismstudiesinhumanindicatedthatbupropionwasmetabolizedtom-chlorohippuricacid,erythro-aminoalcohol(EB),threo-aminoalcohol(TB),hydroxymetabolite(HB)(references1-3).Itwasobviousthatm-chlorohippuricacid,whichisexcretedasthemajorurinarymetabolite,wasresultedfromoxidationofthebupropionsidechaintogivem-chlorobenzoicacidfollowedbyconjugationwithglycine.OtheraminoalcoholmetabolitessuchasEB,TBandHBareformedfromhydroxylationnofthetert-butylgroupofbupropionand/orreductionoftheintactparentaminoketone.Thismetabolismpathwayhasbeenconfirmedbythefactthatthemetabolisminratsanddogsgavepredominantlym-chlorohippuricacidandm-chlorobenzoicacidasthemetabolites,whichareformedfromsidechainoxidativecleavage.TheFDAguidelineforimpuritiesforANDAs(SeeGuidanceforIndustry.ANDAs:ImpuritiesinDrugSubstances)indicatesthattheimpuritiesthataresignificantmetabolitesdonotneedfurtherqualification.Itisconsideredreasonabletoincreasethetestlimitfrom0.3%to0.5%forBPRC2(m-chlorobenzoicacid).FDA對藥物雜質的控制要求ImpurityLimitEstablishment:Examples

SyntheticImpurities:NoNeedtoMonitor/ReportinDPSpecificationsResponseformFDAonthistypeofquestion:Syntheticimpuritiesneednotbereportedormonitoredforreleaseand/orstabilitytestingofthedrugproduct.Thus,nodrugproductlimitsfordrugsubstanceprocessimpuritiesneedbeincludedinthedrugtestingprotocol.Rationale:Syntheticimpuritiesaregeneratedduringthemanufacturingprocessofthedrugsubstance.Theyarecontrolledinthedrugsubstancespecification.Theyarenotexpectedtoincreaseduringtheproductionandstorageofthedrugproduct.FDA對藥物雜質的控制要求ImpurityLimitEstablishment:Examples

Semi-SyntheticorSyntheticChemical?“WhyistheFDAaskingustoqualifyanimpurityobservedinthissemi-syntheticdrugsubstance?Aren’tsemi-syntheticsexcludedfromtherecommendations?”Rationale:Itdependsonhowfarthedrugsubstanceisfromthenaturallyderivedsourcematerial.Ingeneral,drugsubstancesseparatedfromthesourcematerialbyoneortwochemicalmanipulationsarestillexcludedfromtherecommendations.However,theAgencybelievesthatthosedrugsubstancesseparatedfromthesourcematerialbyseveralsyntheticstepsresultinginmultipleisolatedandpurifiedintermediatesresembletraditionalchemicalsmorethantheyresembleclassicalsemi-syntheticmoieties.Hence,thenewrecommendationswouldapplytosuchdrugsubstances.FDA對藥物雜質的控制要求ImpurityLimitEstablishment:Examples

Clyndamycin.Semi-syntheticorSyntheticChemical?FDA對藥物雜質的控制要求案例分析：有機雜質控制限度設置和論證

卡托普利（Captopril)原料藥的合成路線FDA對藥物雜質的控制要求卡托普利（Captopril）有機雜質控制限度的設置FDA對藥物雜質的控制要求卡托普利（Captopril）有機雜質控制限度的設置美國藥典和歐洲藥典都發(fā)表了有關卡托普利原料藥的正文。根據(jù)美國藥典正文，Captoprildisulphide雜質控制限度不超過1.0%，而其它單一雜質不超過0.2%，總雜質不超過0.5%。歐洲藥典正文把雜質A,B,C,D,E和F作為特定雜質控制在不超過0.15%（其中例外的是雜質A控制在≤1.0%，雜質F控制在≤0.2%），非特定雜質控制在不超過0.10%，總雜質不超過1.2%。如果原料藥生命符合美國或歐洲藥典標準，通常必須符合該藥典正文的每一項要求。然而，對于與合成路線毫無關系的藥典雜質，在實驗測試結果顯示“NoneDetected未檢出”的基礎上，可以從合成路線和化學反應機理的角度進行論證，提供足夠理由說明在原料藥標準中可以不設限度進行常規(guī)控制。下面以聲明符合美國藥典標準的卡托普利為例來說明如何提供適當?shù)睦碛蓪λ付ǖ臉藴蔬M行論證。從化學反應機理的角度考慮，雜質B和D產(chǎn)生于含溴的原料，與康樂化學公司的合成路線無關。標準規(guī)格中勿需設定限度來控制雜質B和D?？ㄍ衅绽淖罡邉┝繛?50毫克/日。根據(jù)ICH指導文件Q3A(R)，原料藥的報告限（ReportingThreshold)為0.05%，鑒定限（IdentificationThreshold）為0.10%，論證限(QualificationThreshold)為0.15%。原料藥中的控制限度設置如下：已知雜質C和E中單一已知雜質不超過0.1%，雜質A不超過0.5%，雜質F不超過0.2%，單一未知雜質不超過0.10%，總雜質不超過0.5%。此雜質控制限度符合或緊于美國藥典要求，也與ICH和原料藥廠家的要求一致。FDA對藥物雜質的控制要求練習-雜質控制限度的設置和論證MichelleisworkinginagenericpharmaceuticalcompanytodevelopadrugproductcalledOMEforulcerdisease.SheadoptstheEuropeanPharmacopoeiaHPLCmethodtoanalyzethedrugsubstanceandobservedknownEPimpuritiesA(0.25),B(0.46%)andC(0.20%),andanunknownimpurity1(0.18%).ThemaximumdailydoseforOMEis120mg.ItisreportedthatimpurityBisadegradationproductandmetabolite,impuritiesAisalsoadegradationproduct,whileimpurityCisasyntheticimpurity.Table1.ICHThresholdsforImpuritiesinNewDrugSubstancesMaximumDailyDose-1ReportingThreshold2,3IdentificationThreshold3QualificationThreshold3≤2g/day0.05%0.10%or1.0mgperdayintake(whicheverislower)0.15%or1.0mgperdayintake(whicheverislower)＞2g/day0.03%0.05%0.05%1Theamountofdrugsubstanceadministeredperday.2Higherreportingthresholdsshouldbesignificantlyjustified.3Lowerthresholdscanbeappropriateiftheimpurityisunusuallytoxic.FDA對藥物雜質的控制要求練習-雜質控制限度的設置和論證ActiveingredientmaximumdailydoseReportingThresholdsIdentificationThreshold*QualificationThreshold*≤1g0.1%N/AN/A>1g0.05%N/AN/A<1mgN/A1.0%or5μgTDIN/A1mg~10mgN/A0.5%or20μgTDIN/A>10mg~2gN/A0.2%or2mgTDIN/A<10mgN/AN/A1.0%or50μgTDI10mg~100mgN/AN/A0.5%or200μgTDI>100mg~2gN/AN/A0.2%or3mgTDI>2gN/A0.10%0.15%Table2.ICHThresholdsforDegradationProductsinNewDrugProducts*Takethelowerfigure,%ortotaldailyintake(TDI)FDA對藥物雜質的控制要求練習-雜質控制限度的設置和論證UsetheaboveTables1and2asreferencesandotherknowledgeyoulearnedfromthiscoursetoestablishappropriatecontrollinglimitsandfillintoTable3forImpuritiesA,BandCforbothdrugsubstanceanddrugproductifnecessary.ItisnotrequiredtoestablishalimittocontrolimpurityCfordrugproduct.However,theHPLCmethodfordegradationproductsshouldbecapableofdetectingandseparatingimpurityCfromotherimpurities.Why?WhycanalimitforadegradationproductbeconsideredqualifiedevenitexceedstheICHlimit?ReportingThreshold(%)ImpurityA(%)ImpurityB(%)ImpurityC(%)UnknownImpurity1(%)ICHlimitsforDrugsubstanceRecommendedLimitsforDrugSubstanceICHlimitsforDrugProductRecommendedLimitsforDrugProductFDA對藥物雜質的控制要求FDA對藥物雜質的控制要求

原料藥與成品藥中的殘留溶劑1997年，ICH制訂了“Q3C雜質：殘留溶劑的指導原則”。美國藥典（USP）2008年修正了第<467>節(jié)，重新命名為殘留溶劑（Residualsolvents）。ICH將藥品生產(chǎn)及純化過程中常用的69種有機溶劑按照對人體和環(huán)境的危害程度分為4類。第1類溶劑：指已知或極可能對人體致癌和對環(huán)境有害的溶劑，在藥品制造過程中必須避免使用。其殘留量必須嚴格控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。第2類溶劑：指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑，可以選擇適當?shù)姆椒ú⒔⒁欢ǖ南薅冗M行控制。第3類溶劑：指對人體低毒的溶劑，可用于生產(chǎn)過程中。其殘留溶劑的量如果不高于0.5%則無需論證。未分類溶劑：指目前沒有足夠毒性資料的溶劑，如異丙醚（Isopropylether）。由于無響應的“允許日接觸量”（PDE）資料，生產(chǎn)廠商在使用時必須提供這些溶劑在制劑中的殘留水平，以及對產(chǎn)品安全影響的論證報告，或者根據(jù)FDA在2008年12月出版的控制基因毒性和致癌性以及任何可疑但未知具體毒理的雜質的指導原則（草案），控制這類殘留溶劑日接觸量不超過1.5微克。FDA對藥物雜質的控制要求ICHQ3CandUSPGeneralChapter<467>“…residualsolventsinpharmaceuticalsaredefinedasorganicvolatilechemicalsthatareusedorproducedinthemanufacturingofdrugsubstanceorexcipient,orinthepreparationofdrugproducts.”[Note:“residualsolvents”referstotheamountnotremovedduringthepurificationoftheproduct]FDA對藥物雜質的控制要求USP:ResidualSolventsGeneralNoticesStatement:Allarticlesaresubjecttobetestedforresidualsolvents(Delayedimplementation)MonographChanges<467>Residualsolvents:meetstherequirementsaddedinallmonograph(DelayedImplementation)RevisedretractedFDA對藥物雜質的控制要求ResidualSolvents<467>:MainPointsDrivingforce:Safetyofthepatient;recommendeduseoflesstoxicsolventsTestingistobeperformedonlyforsolvents“l(fā)ikelytobepresent”UsedorproducedinthefinalmanufacturingstepUsedinpreviousstepsandnotremovedbyavalidatedprocedureThelimitsforacceptableconcentrationslistedintheChapterarefordrugproducts,notforitscomponentsFDA對藥物雜質的控制要求ResidualSolvents<467>:MainPointsTheconcentrationinthedrugproductmaybeCalculatedfromtheconcentrationsofcomponentsDeterminedexperimentally;mandatoryifSolventsareusedinitsmanufactureCumulativecalculationexceedslimitsManufacturesofdrugproductsmayrelyondataprovidedbythesuppliersofcomponentsProvidesunambiguousidentificationandqualificationmethodIncludesoptionstoallowuseofmaterialsthatexceedthelimitsestablishedFDA對藥物雜質的控制要求ResidualSolvents<467>:MainPoints,Continued…“Theproceduresdescribedinthisgeneralchapteraretobeappliedwhereverpossible.Otherwise,manufacturesmayselectthemostappropriatevalidatedanalyticalprocedureforaparticularapplication.”(ICHandEPtakesimilarapproach,see<1225>ValidationofCompendialProceduresSubmissionofalternativemethodsisnotrequired.FDA對藥物雜質的控制要求ScopeICH“…Theguidedoesnotapplytoexistingmarketedproducts.”USP(andEP)“Thisgeneralchapterappliestoexistingdrugsubstances,excipientsandmedicalproductswhetherornottheyarethesubjectofamonographofthePharmacopeia”.FDA對藥物雜質的控制要求Risk-basedclassificationofsolventsClass1-Unacceptabletoxicities;shouldbeavoided,unlesstheirusecanbestronglyjustifiedinarisk-basedassessment.Class2-Lessseveretoxicities;shouldbelimited.Class3-Lesstoxic;shouldbeusedwherepractical.

[Note:Othersolventsmaybeusedbutonlyafterapprovalfromaregulatoryagency.]FDA對藥物雜質的控制要求SupplierUSP<467>LimitsinexcipientsforeachexcipientLimitsarenotspecificationsforeachexcipientSomeexcipientsusedasdrugproductsManufacturerofdrugproducthastocalculate,baseduponPDEandlimit.USPwithdrew<467>requirementinexcipientmonographsArequirementislistedinGeneralNotices;noneedforunnecessarytesting.FDA對藥物雜質的控制要求SupplierGenerally,Class1Solventssuchasbenzenearenolongerbeingusedinproducingexcipients.ManyproducedwithClass2or3.Eliminatingorloweringsolventlevelsmaychangequalityandperformanceforcertainfunctions.Takeadvantageofcalculationoption.FDA對藥物雜質的控制要求SupplierManufacturersofpharmaceuticalproductsneedcertaininformationaboutthecontentsofresidualsolventsindrugsubstancesorexcipientsinordertomeetthecriteriaofthisgeneralchapter.OnlyClass3solventsarelikelytobepresent.Lossondryingislessthan0.5%.OnlyClass2solventsX,Y,…arelikelytobepresent.AllarebelowtheOption1limit.(HerethesupplierwouldnametheClass2solventsrepresentedbyX,Y,…)OnlyClass2solventsX,Y,…andClass3solventsarelikelytobepresent.ResidualClass2solventsarebellowtheOption1limitandresidualClass3solventsarebelow0.5%.FDA對藥物雜質的控制要求SupplierNeedinformationexchangebetweenuserandsupplier.Howeverthereareconfidentialityconcerns.Trustneededbetweentwoparties.Asupplierauditmaybeneeded,GMPconcernforregulatorydepartmentandFDA.NotjustrelyonCofA.FDA對藥物雜質的控制要求EstablishingExposureLimits

(Appendix3intheGeneralChapter)PermittedDailyExposure(PDE)derivedfromtheNo-observed-effectlevel(NOEL)inanimalstudies.ForClass1solvents,exposurelimitsaredeterminedusingalargesafetyfactor(10,000to100,000)ForClass2solvents,PDEwascalculatedfromNOEL,weightadjustmentsandcorrectionfactors(e.g.extrapolatingbetweenspeciesandaccountingforvariabilitybetweenindividuals)FDA對藥物雜質的控制要求LimitsofResidualSolventsClass1:concentrationlimits,inppm,areprovidedinaTable.Theyshouldnotbeexceededunlessotherwisestatedintheindividualmonograph.Class2:concentrationlimitsaretobecalculatedfromPDEwiththeformula:

concentration(ppm)=1000PDE/dose,wherePDEisinmg/dayanddoseising/day

Atableisprovided,tobeusedwhenthedailydoseis10gorless,orwhenthedailydoseisnotknownorfixed.Class3:PDEis50mg/day(“unlessotherwisestatedintheindividualmonograph”),correspondingtoaconcentrationof0.5%fordailydosesof10gorlessFDA對藥物雜質的控制要求LimitsofResidualSolvents:Class1Class1Residualsolvents(Table1):Shouldnotbeusedinthemanufacturingofdrugsubstances,excipientsordrugproductsbecauseofunacceptabletoxicitiesordeleteriousenvironmentaleffectsoftheresidualsolvents.However,ifthereuseisunavoidable,theirlevelsshouldberestrictedasshowninTable1.FDA對藥物雜質的控制要求Table1.Class1ResidualSolventsSolventConcentrationLimit(ppm)ConcernBenzene2CarcinogenCarbontetrachloride4ToxicandenvironmentalHazard1,2-Dichlorothane5Toxic1,1-Dichlorothane5Toxic1,1,1-Trichlorothane1500EnvironmentalHazardFDA對藥物雜質的控制要求LimitsofResidualSolvents:Class2Class2:26solventsClass2ResidualSolvents:shouldbelimitedindrugsubstances,excipientsordrugproductsbecauseoftheirinherenttoxicities.TheirlevelsshouldberestrictedasshowninTable2.Concentrationlimitsvarybetween50(Methylbutylketone)and3880(cyclohexane).WhenClass2residualsolventsareused(orproduced)inthemanufacturingorpurificationprocess,theyshouldbeidentifiedandquantified.FDA對藥物雜質的控制要求Table2.Class2ResidualSolventsSolventPDE(mg/day)ConcentrationLimit(ppm)Acetonitrile4.1410Chlorobenzene3.6360Chloroform0.660Cyclohexane38.838801,2-Dichloroethane18.718701,2-Dimethylacetamide10.91090N,N-Dimethylformamide8.88801,4-Dioxane3.83802-Ethoxyethanol1.6160FDA對藥物雜質的控制要求Table2.Class2ResidualSolventsContinued…SolventPDE(mg/day)ConcentrationLimit(ppm)Ethyleneglycol6.2620Formamide2.2220Hexane2.9290Methanol30.030002-Methoxyethanol0.550Methylbutylketone0.550Methycyclohexane11.81180Methylenechloride6.0600N-methylpyrrolidone5.3530FDA對藥物雜質的控制要求Table2.Class2ResidualSolventsContinued…SolventPDE(mg/day)ConcentrationLimit(ppm)1,2-Dimethoxyethane1.0100Nitromethane0.550Pyridine2.0200Sulfolane1.6160Tetrahydrofuran7.2720Tetralin1.0100Toluene8.9890Trichloroethylene0.880Xylenes21.72170FDA對藥物雜質的控制要求LimitsofResidualSolvents:Class3Class3:28solventsLesstoxicandoflowerrisktohumanhealthUnlessotherwisestatedintheindividualmonograph,PDEisNMT50mg/day,correspondingtoaconcentrationlimitof5000ppmfordailydosesnotgreaterthan10goftheproductIfthemonographallowsforaconcentrationresultinginmorethan50mg/day,Class3solventsmustbeidentifiedandquantified.FDA對藥物雜質的控制要求Table3.Class3ResidualSolventsAceticAcidEthylacetateMethyliobutylketoneAcetoneEthylether2-Methyl-1-propanolAnisoleEthylformatePentane1-ButanolFormicacid1-Pentanol2-ButanolHeptane1-PropanolButylacetateIsobutylacetate2--Propanoltert-ButylmethyletherIsopropylacetatePropylacetateCmeneMethylacetateDimethylsulfoxide3-Methyl-1-butanolEthanolMethylethylketoneFDA對藥物雜質的控制要求殘留溶劑控制限度的建立FDA要求所有在制造原料、輔料和產(chǎn)品時使用或產(chǎn)生的有機溶劑，其殘留量都必須予以檢測和控制。仿制藥生產(chǎn)商可選擇直接在產(chǎn)品中檢測，若產(chǎn)品制造過程中均未使用有機溶劑，亦可先檢測原料、輔料的有機溶劑殘留量，檢測結果若較規(guī)定值低，則產(chǎn)品無須進行檢測，若較高，則必須檢測產(chǎn)品，以證實制造過程中有機溶劑的殘留是否已經(jīng)降到合格標準。若只有第3類的殘留溶劑，則可用USP<731>干燥減重的方式控制。FDA對藥物雜質的控制要求OptionsforDeterminingLevelsof

Class2ResidualSolventsOption1:Componentsofthedrugproduct(drugsubstancesandexcipients)meettheconcentrationlimitslistedinTable2,andthedailydosedoesnotexceed10g.在設定殘留溶劑時，首先采用第一選擇方法，即根據(jù)美國藥典<467>（或ICHQ3C）中標1-3所列的限度來建立標準中的溶劑限度。第一選擇方法以每日用藥量10克為假設來計算“每日允許接觸量”（PDE），從而確定溶劑的限度。MeOH第一選擇方法最高允許值=1000微克/毫克×PDE（毫克/日）/最高日劑量（克/日）=（1000×30）微克/（10×1000000）微克=3000ppmFDA對藥物雜質的控制要求Option2forDeterminingLevelsof

Class2ResidualSolventsinDrugProductsOption2:Atleastoneofthecomponentsofthedrugproductexceedstheconcentrationlimits,orthedailydoseexceeds10g:thedailyexposuretoasolvent(calculatedasthesumofthecomponentscontributions)shouldbelessthanPDE.當殘留溶劑含量超過美國藥典<467>第一選擇限度時可以采用第二選擇方法來建立殘留溶劑的限度。常見的是第3類的殘留溶劑，如乙醇或異丙醇，由于其對人體相對較低的毒性，在原料藥生產(chǎn)中常常把它用作最后純化工序的溶劑，加上有些原料藥具有很大的極性，生產(chǎn)中很難完全去除。FDA對藥物雜質的控制要求乙醇含量和第二選擇方法限度的計算成份配方中的含量（毫克）實際乙醇含量（ppm）日接觸量（毫克）原料藥XXX150×20%=30612530mg×3×0.6125%=0.551輔料1無水葡萄糖結合劑150×76.0%=114100114mg×0.01%=0.011輔料2交聯(lián)羧甲基纖維素鈉150×3.0%=4.50無0輔料3硬脂酸鎂150×1.0%=1.50無0制劑15062250.562FDA對藥物雜質的控制要求Option2forDeterminingLevelsof

Class2ResidualSolventsinDrugProducts第二選擇方法以“每日允許接觸量”（PDE）和實際每日最大用藥量來計算溶劑的最高允許值。殘留溶劑的限度將根據(jù)這個允許值以及實驗測定數(shù)據(jù)而確定。例如，乙醇的每日允許接觸量是50毫克。因此，方法1給出的限度是5000ppm。如果某藥物每日最高的配藥量是90毫克，其制劑中包含三種輔料，藥品的組分和計算得出的最高殘留乙醇量列于下表中。第二選擇方法最高允許值=1000×PDE（毫克/日）/最高日劑量（克/日）=1000×50/0.090=5.56×105ppm因此，原料藥中的殘留溶劑乙醇的控制限度可以設定為高于第一選擇方法的限度（5000ppm）。如果原料藥樣品的實際分析結果為6900-7000ppm，則控制限度可以設置為不超過8000ppm.FDA對藥物雜質的控制要求Example1:Option1andOption2,withAcetonitrilePDEacetonitrile=4.1mg/day,thusOption1limitsis410ppm(fromTable2).5.0gdrugproduct/day.ComposedoftwoexcipientsComponentsAmountinFormulation(g)AcetonitrileContent-Limit(ppm)DailyExposure(mg)Drugsubstance0.3800(exceeds)0.24Excipient10.9400(pass)0.36Excipient23.8800(exceeds)3.04Excipient35.0728(exceeds)3.64(PASS)Excipient1meetsOption1limitof410ppm/day.DrugSubstance,excipient2,anddrugproductdonotmeetOption1limitof410ppm/day.DrugproducthowevermeetsOption2limitsof4.1mg/day.FDA對藥物雜質的控制要求Example2:Option1andOption2,withAcetonitrilePDEacetonitrile=4.1mg/day,thusOption1limitsis410ppm(fromTable2).5.0gdrugproduct/day.Composedoftwoexc