抗乙肝病毒治療藥物簡介

抗乙肝病毒治療藥物簡介2024/3/25抗乙肝病毒治療藥物簡介我國《慢性乙型肝炎防治指南》中強調(diào)指出：慢性乙型肝炎治療的總體目標是最大限度地長期抑制或消除乙型肝炎病毒，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌(HCC)及其并發(fā)癥的發(fā)生。從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。在這里我們主要談一談抗乙肝病毒治療藥物，只有選擇了適合的抗病毒治療藥物才能達到預期的效果。目前公認的抗乙肝病毒藥物主要有兩類：干擾素類和核苷類似物。具體藥物介紹如下：

一．干擾素（InterferonIFN）學者AlickIsaacs和Jeanlindenman發(fā)現(xiàn)細胞與病毒一起培養(yǎng)后能產(chǎn)生一種可溶性因子，該因子能“干擾”病毒感染新的細胞，此因子稱為干擾素(IFN)。干擾素為目前抗肝炎病毒的有效藥物，但對HBV的完全應答率30%~40%。隨著分子生物學和單克隆技術(shù)的發(fā)展，干擾素的種類日益增多，療效有所提高，不良反應減少。根據(jù)疾病與病情選擇不同種類干擾素與治療方案將有抑制病毒復制，減輕肝臟炎癥，進而阻止慢性肝病向終末期肝硬化的隱匿性進展。干擾素根據(jù)其來源不同分為人白細胞干擾素(interferon-alphaIFN-a)，人纖維母細胞干擾素(interferon-beta)，人類淋巴細胞干擾素(interferon-gammaIFN-γ)，IFN-a、IFN-β為Ⅰ型干擾素，IFN-γ為Ⅱ型干擾素。根據(jù)制備方法不同分為天然干擾素和基因工程重組干擾素，后者產(chǎn)量大、純度高、不良反應小、可滿足臨床應用的需要?？挂腋尾《局委熕幬锖喗镮FN-a抗病毒作用最強，其可分為多種亞型：a-1a、a-2a(因特芬)、a-1b(塞若金)、a-2b(安福隆)。IFN-γ主要作用為抗腫瘤增殖，對病毒感染也有效。IFN-γ具有抑制病毒復制、抑制細胞分裂及免疫調(diào)節(jié)作用。組合干擾素對Ⅰ型干擾素受體親和力增強，較IFN-a有更強的激活NK細胞、抗病毒和抗增殖活性，如聚乙烯乙二醇(PEG-IFN)干擾素，為長效干擾素，每周給藥一次，副作用減少，療效及耐受性提高。乙型肝炎治療推薦方案為：IFN-a3~5MU，每周三次，4~6個月。部分應答者可延長療程至12個月。約40%的慢性乙型肝炎病人可獲得完全應答。完全應答的指標是谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常，HBV-DNA陰性，HbeAg陰性，抗-HBe陽轉(zhuǎn)。完全應答并不意味著病毒徹底消除，10%～20%的患者在1年內(nèi)病情可再活動，對再活動或復發(fā)病人再次給予IFN-a治療，仍然有良好效果。使用干擾素要嚴格掌握適應癥，在HbeAg陽性或陰性伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高時才可能達較好的效果。

抗乙肝病毒治療藥物簡介二．抗HBV的核苷類似物

HBV屬于DNA病毒，核苷類似物在體內(nèi)磷酸化生成三磷酸核苷類似物，具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，并與核苷酸競爭摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，從而達到抑制病毒復制的作用。目前已批準用于治療慢性乙型肝炎的藥物主要有以下4種。1．拉米夫定(lamivudine，賀普丁，3TC)是2’3’雙脫氧3硫代胞嘧啶，是對胞嘧啶核苷的糖基進行2’3’雙脫氧，3’硫雜環(huán)核糖衍生物抗乙肝病毒治療藥物簡介對天然核糖β-D呋喃糖進行了兩個方面的改造：①將天核糖的糖苷鍵由β-D型改造為β-L構(gòu)型；②將核糖3’的C原子由S取代變成雜環(huán)核糖，并脫2’3’位的羥基。拉米夫定有l(wèi)(左旋)和d(右旋)，臨床應用的拉米夫定是β-L(l)或β-L(-)型，其不良反應低而療效高。拉米夫定是1998年第一個被美國FDA批準用于治療CHB的藥物，結(jié)構(gòu)式是拉米夫定作為鏈終止劑，靶向作用HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶，在細胞內(nèi)磷酸化為三磷酸酯作為活性藥物，結(jié)合在HBVDNA鏈3’端。拉米夫定具有很強的抑制病毒復制能力。已進行的3項研究評估了應用拉米夫定100mg/d的療效。入選標準：HBsAg陽性≥6個月，存在HBV復制(血清HBeAg陽性，并能檢測到HBVDNA)，持續(xù)ALT水平升高和或經(jīng)肝穿證實有慢性炎癥的乙肝患者。拉米夫定組有55%56%的患者出現(xiàn)肝組織學改善(其定義為：治療52周時，Knodell肝組織炎癥活動指數(shù)比基線下降2個分值以上。)而對照組為25%26%。前者血清轉(zhuǎn)換率(定義為：治療52周時，HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBeAb轉(zhuǎn)陽，HBVDNA測不出。)為15%17%，而對照組為4%13%。兩組間ALT復常率差異更大。拉米夫定組大多數(shù)患者在治療早期HBVDNA水平即可在最低檢測值以下。但長期用藥會導致HBV的YMDD區(qū)發(fā)生變異，產(chǎn)生耐藥性。國內(nèi)隨機對照臨床研究表明，口服100mg/d拉米夫定可明顯抑制HBVDNA水平，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%。治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清轉(zhuǎn)換率也較高。長期治療可以減輕肝臟炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。隨機對照臨床研究表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。隨用藥時間的延長，患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高(第1、2、3和4年分別為14%、38%、49%和66%)，從而限制其長期應用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償。另外，部分患者在停用本藥后，會出現(xiàn)HBVDNA和ALT水平升高，個別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償?？挂腋尾《局委熕幬锖喗?．替比夫定(telbivudine,L-dT)是L-脫氧胸腺嘧啶核苷

Telbivudine(β-L-2’-deoxythymidine,LdT)其與天然核苷的區(qū)別是天然脫氧胸腺嘧啶核苷為β-D構(gòu)型，而替比夫定為β-L構(gòu)型，所以具有與天然脫氧胸苷完全相反的構(gòu)型。用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ATL或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。替比夫定抑制乙肝病毒復制的機制是：在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物—腺苷，腺苷的細胞內(nèi)半衰期為14小時。替比夫定5’-腺苷通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5’-腺苷競爭，從而抑制HBVDNA多聚酶的活性；通過整和到HBVDNA中造成乙肝病毒(HBV)DNA鏈延長終止，從而抑制乙肝病毒的復制。迄今為止規(guī)模最大的慢性乙肝治療藥物的全球性多中心隨機雙盲對照試驗—GLOBE研究納入了1367例患者，其中373例為中國患者。GLOBE研究的主要療效終點是一年的治療應答，復合終點包括病毒學抑制(血清HBVDNA水平降至100,000拷貝/mL)和肝臟疾病標志物改善(ALT恢復正常)或乙肝病毒e抗原(HBeAg)消失。對于HBeAg陽性患者，替比夫定獲得的治療應答率在統(tǒng)計學上顯著優(yōu)于拉比夫定(75%vs.67%，p<0.05)，而一年的治療應答對于HBeAg陰性患者兩種治療相似(75%vs.77%)。中國的Ⅲ期臨床研究覆蓋了北京、上海和廣州等18家醫(yī)院。第1年的研究結(jié)果顯示，替比夫定對中國慢性乙肝患者的療效和安全性良好，并與GLOBE研究結(jié)果十分接近。在病毒耐藥率方面：國內(nèi)1年的數(shù)據(jù)，替比夫定為5%，拉米夫定為11%；國外的數(shù)據(jù)，治療1年的耐藥率為3%，2年為21%～25%。病毒耐藥與治療24周時的療效密切相關(guān)，80%的耐藥病人在治療24周時HBVDNA＞103拷貝/毫升；而24周時HBVDNA檢測不到的病人2%～4%的病人發(fā)生耐藥。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，替比夫定治療的病人中8.4%的患者發(fā)生肌酸激酶升高，而拉米夫定組只有3%。醫(yī)生有必要提醒使用此藥的患者，注意檢測肌酸激酶，如果發(fā)現(xiàn)此酶升高，要停止劇烈體育運動，注意休息。另外，建議不要與降酯藥(也有升高此酶的副作用)同時服用。抗乙肝病毒治療藥物簡介3．阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)阿德福韋(adefovir)為無環(huán)腺苷的單磷酸酯。其本身為核苷單磷酸，可繞過第一步磷酸化，常是核苷類藥物在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟，影響藥物的效果。阿德福韋在細胞內(nèi)由細胞激酶逐步磷酸化為其活性代謝物阿德福韋二磷酸，后者為HBVDNA聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶正常底物dATP競爭性抑制劑及DNA鏈終止劑。阿德福韋具有抗皰疹病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒(HIV)及嗜肝DNA病毒的廣譜抗病毒活性。阿德福韋是第一個新型膦酸核苷類抗HBV藥物，阿德福韋是開環(huán)核苷酸(開環(huán)核苷單磷酸酯)類藥，由于帶有負電荷的磷酸基，不利于穿透被病毒感染的宿主細胞內(nèi)。為遮蓋磷酸基的負電荷，增加藥物的脂溶性，制成前藥阿德福韋二新戊酸酯(adefovildipivoxil)。該前藥進入細胞后迅速被酯酶水解出阿德福韋。后者經(jīng)二磷酸活化變成活化形式，抑制病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄酶。阿德福韋長期治療的結(jié)果有2個大型的安慰劑對照臨床試驗評估了阿德福韋的有效性和安全性，并與安慰劑進行比較(病例數(shù)為437和438)。在兩項試驗中,患者分別接受阿德福韋或安慰劑，每日一次，療程48周。與安慰劑組相比,阿德福韋組的患者無論HBeAg陽性或HBeAg陰性，均顯示出肝組織學、病毒學、血清學和生化指標的改善。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，服用阿德福韋酯可明顯抑制HBVDNA復制，應用1、2和3年后的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(<1000拷貝/mL)分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%，其耐藥發(fā)生率分別為0、1.6%和3.1%，治療HBeAg陰性者1、2和3年后的耐藥發(fā)生率分別為0、3.0%和5.9%～11%。臨床試驗中阿德福韋組肝組織學改善率為53%64%，安慰劑組為25%35%(肝組織學改善的定義為：Knodell炎癥壞死分期降低兩個分值，纖維化分級沒有惡化)。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但10mg/d劑量對腎功能影響較小，10mg/d，治療48～96周，約有2%～3%患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg/dL(44.2μmol/L)。因此，應用阿德福韋酯的患者，應定期監(jiān)測血肌酐和血磷。抗乙肝病毒治療藥物簡介4．恩替卡韋(entecavir,ETV,博路定)是脫氧鳥苷衍生物，甲烯碳環(huán)鳥苷。藥物濫用已成為全球性問題，由此產(chǎn)生的耐藥也成為越來越嚴重的挑戰(zhàn)。ETV不僅有較強的抗病毒能力，長期應用耐藥的發(fā)生率也極低。藥效學：ETV為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷衍生物，ETV在細胞內(nèi)易被細胞激酶逐步磷酸化為其活性代謝物恩替卡韋三磷(ETV-TP)，后者為HBVDNA聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶正常底物dGTP競爭性抑制劑及DNA鏈終止劑，所以ETV的作用靶點是HBVDNA聚合酶，通過抑制該酶，從而抑制前基因RNA逆轉(zhuǎn)錄復制HBVDNA負鏈，進而抑制正鏈的合成，以阻斷HBVDNA的裝配和延伸。臨床試驗表明，ETV不僅有較強的抗病毒能力，長期應用耐藥的發(fā)生率也極低。其他相關(guān)的研究顯示，ETV是很有希望的新型核苷類抗病毒藥物，對肝細胞內(nèi)cccDNA有直接抑制作用，可有效地治療慢性乙型肝炎。在細胞試驗中,對拉米夫定耐藥病毒株，ETV的表型敏感性降低8～30倍。在動物實驗中，經(jīng)3年用藥，均未看到此藥對HBV聚合酶產(chǎn)生ETV耐藥性。在臨床上，未用過核苷類藥物病人中，96周治療未檢查到ETV基因型和表型耐藥性。ETV適用于病毒復制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。ETV是環(huán)戊酰鳥苷類似物。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究表明，成人口服0.5mg/d能有效抑制HBVDNA復