遺傳病的診斷預防治療

關(guān)于遺傳病的診斷預防治療第一節(jié)病史、癥狀和體征一、病史1、家族史：準確性，全面性2、婚姻史：婚齡、次數(shù)、配偶、近親3、生育史：育齡、子女數(shù)及健康狀況、流產(chǎn)、死產(chǎn)和早產(chǎn)史（如異常，了解產(chǎn)傷、窒息、病毒、致畸劑等）第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天二、癥狀和體征相同性特異性：外貌、身體發(fā)育、體重增長、智力增進、性發(fā)育、肌張力、哭聲……加強診斷：實驗室檢查；輔助器械檢查.第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)系譜分析一、目的：區(qū)分遺傳方式、遺傳異質(zhì)性、及表型相似遺傳病。二、注意事項：1、系譜的系統(tǒng)性、完整性和可靠性a、三代以上；b、有關(guān)人員，尤其關(guān)鍵人員逐個查詢；c、有否近親婚配；d、有無死胎、流產(chǎn)史；e、不合作，假情況；f、必要時實驗室，輔助器械檢查。第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2、延遲顯性、外顯不全不能誤認為隱性3、新基因突變不能誤認為隱性4、顯、隱性相對性例如：HbS臨床水平：AR

細胞水平：中間型顯性分子水平：共顯性第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天X染色體Y染色體13號染色體18號染色體21號染色體第三節(jié)細胞遺傳學檢查第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天13號染色體21號染色體細胞遺傳學檢查第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天指征：1、智能發(fā)育不全、生長遲緩或伴有其他先天畸形者；2、夫婦之一有染色體異常；3、家族中已發(fā)現(xiàn)染色體異?；蛳忍旎蝹€體；4、34歲以上高齡孕婦；第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

5、多發(fā)性流產(chǎn)婦女及其丈夫；6、原發(fā)閉經(jīng)和男女性不孕癥者；7、兩性內(nèi)外生殖器畸形者第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)基因產(chǎn)物分析酶和蛋白質(zhì)的分析第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天上海：1981～1987年對284,396名新生兒進行PKU篩查，查出PKU患兒15名，高苯丙氨酸血癥4名。生物化學檢查苯丙酮尿癥,PKUⅠ酶活性檢查PAH肝臟血液濾片法FeCl3顯色反應苯丙酮酸,綠色尿樣第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)基因診斷基因診斷的優(yōu)點不受細胞類型限制，不考慮基因表達與否；而生化檢查必須在基因表達后方可實行。概念即利用DNA重組技術(shù)在分子水平上檢測人類遺傳病的基因缺陷以診斷遺傳病第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天一基因診斷的原理核酸分子雜交：互補核酸序列可在一定條件下特異結(jié)合成雙鏈。

必要條件：特異探針一、基因探針：目的基因互補序列探針來源：基因組探針逆轉(zhuǎn)錄cDNA探針人工合成寡核苷酸探針第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天Southern印跡雜交-+二常用基因診斷技術(shù)第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天RFLP連鎖分析鐮狀細胞貧血(HbS)：第5～7位密碼子

A

A

A

S

S

SMstⅡ:CCTNAGG1.2Kb

0.2Kb1.40Kb1.20Kb0.20Kb

A:CCTGAGGAG

S:CCTGTGGAG第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天ASO斑點雜交1986年，胡流清等基于點突變原理，用寡核苷酸探針進行基因診斷。正常探針突變探針PKU，AR第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天PCR變性（92-95；1）復性（40-60；1）延伸（72；1.5）第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析（SSCP）堿基微小差異——DNA構(gòu)象差異——電泳遷移率差異——靈敏檢出突變12345ab1：正常人2,4,5：純合體患者3：雜合體(2的弟弟)左為泳動變位模式：a正常人；b純合體患者第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天遺傳病的治療一、手術(shù)療法：切除、修補替換病損組織或器官二、藥物療法：補其所缺去其所余第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天羊水中甲基丙二酸含量增高，胎兒可能患甲基丙二酸癥，會引起新生兒發(fā)育遲緩和酸中毒，應在出生前和出生后給母體和患兒注射大量VB12。藥物治療出生前治療第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天患兒甲狀腺功能低下，應給予甲狀腺素終生服用，以防患兒智能和體格發(fā)育障礙。癥狀前治療藥物治療第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天三、飲食療法四、基因治療基因治療（genetherapy）是指將外源正?；?qū)氚屑毎约m正或補償因基因缺陷和異常引起的疾病，以達到治療目的。禁其所忌第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天體細胞基因治療：使患者癥狀消失或得到緩解，但有害基因仍能傳給后代。基因治療的基本方式第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天生殖細胞基因治療：可根治遺傳病，使有害基因不再在人群中散布。體細胞基因治療：使患者癥狀消失或得到緩解，但有害基因仍能傳給后代?；蛑委煹幕痉绞降?4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天基因置換（genereplacement）基因修正（genecorrection）基因修飾（geneaugmentation）又稱基因添加基因失活（geneinactivation）策略第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天“自殺基因”療法第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天“自殺基因”療法

第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天“自殺基因”療法

第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天“自殺基因”療法第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天目的基因的轉(zhuǎn)移方法物理方法化學方法膜融合法受體載體轉(zhuǎn)移法同源重組法(homologousrecombination)病毒介導轉(zhuǎn)移法第30頁,共36頁，2024年2月25日，星期天①反轉(zhuǎn)錄病毒載體②DNA病毒介導載體：DNA病毒包括腺病毒、SV40、牛乳頭瘤病毒、皰疹病毒等最常用于人類的是莫洛尼（Mooney）鼠白血病病毒（murineleukemiavirus;Mo-MLV）第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天地方倫理小組地方生物安全小組NIHRACHGTSFDA考慮治療程序的特點，用于基因轉(zhuǎn)移的生物制品的產(chǎn)品質(zhì)量控制和鑒定考慮治療方案對受治患者和大眾的安全性，對患者預期療效和潛在危險相比較臨床基因治療方案基因治療的臨床應用第32頁,共36頁，2024年2月25日，星期天基因治療的臨床應用AshantideSilvaAshantiwasthefirstpatienttobetreatedwithgenetherapy.Injectionsrepeated7timesinfirst10.5monthsADA:1%25%第33頁,共36頁，2024年2月25日，星期天基因治療的臨床應用乙型血