遺傳病的診斷

關(guān)于遺傳病的診斷第一節(jié)遺傳診斷第2頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

遺傳病的診斷是指醫(yī)生對某病是否為遺傳性疾病作出的診斷，是開展遺傳咨詢和預(yù)防工作的前提。根據(jù)診斷時期的不同，可分為產(chǎn)前診斷、癥狀前診斷和現(xiàn)癥病人診斷三種類別。前兩種診斷均可較早地發(fā)現(xiàn)遺傳病患者或攜帶者，使醫(yī)生可以在胚胎早期進行選擇性流產(chǎn)以減少患者或攜帶者出生率，或是在癥狀出現(xiàn)之前及早采取預(yù)防措施或采取治療措施以控制癥狀出現(xiàn)的頻率及嚴(yán)重程度。真正確診一種疾病是否為遺傳病，往往是比較困難的，除采用一般疾病的診斷方法，還必須輔以遺傳學(xué)特殊的診斷手段，如系譜分析、染色體檢查、生化檢查、基因診斷、皮紋分析、產(chǎn)前診斷等。近年來，隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，基因診斷具有特異性強、準(zhǔn)確性好、效率高等優(yōu)點，已成為診斷某些疑難遺傳病的主要手段。本節(jié)就是在前面各章的基礎(chǔ)上，學(xué)習(xí)如何在實際工作中運用所學(xué)知識進行遺傳病的診斷，重點學(xué)習(xí)遺傳病診斷的遺傳學(xué)特殊手段。

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一、遺傳病的臨床診斷

遺傳病的臨床診斷與普通疾病的診斷步驟基本相同，包括聽取病人的主訴、詢問病史、查體等。

1.病史除應(yīng)了解一般病史外，還應(yīng)著重采集與遺傳病家族聚集現(xiàn)象有關(guān)的以下項目：

①家族史：整個家系患同種疾病的病史，能充分反映患者父系和母系各家族成員發(fā)病情況。

②婚姻史：結(jié)婚的年齡、次數(shù)、配偶的健康狀況及是否為近親婚配。

③生育史：生育年齡、子女?dāng)?shù)及其健康狀況，有無流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)史、畸胎等。第4頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

2.癥狀與體征

癥狀與體征的出現(xiàn)是病人就診的主要原因，也是進行遺傳病初診的重要線索。遺傳病和某些普通疾病的癥狀與體征是有共性的，但各種遺傳病有其特有的臨床表現(xiàn)，甚至形成特異性癥候群。例如智力低下伴有眼間距寬、眼裂小、外眼角上斜、口半開、伸舌、流涎等是先天愚型的特征；而性腺發(fā)育不全或生殖能力下降、繼發(fā)性閉經(jīng)、行為異常則可疑為性染色體??；正常出生的嬰兒，發(fā)育到3～4個月，如果其尿液、汗液有一種特殊的腐臭味，智力發(fā)育落后于同齡小孩，同時伴有毛發(fā)變黃、膚白而細(xì)膩、虹膜黃色、易激動、肌張力高、貌似猿猴，可疑為苯丙酮尿癥。當(dāng)然，單憑癥狀和體征要作出準(zhǔn)確診斷是相當(dāng)困難的，但可以得出對疾病的初步印象，為進一步選擇其他檢查提供幫助。

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二、系譜分析

系譜分析是指通過調(diào)查先證者家庭成員的發(fā)病情況，繪出系譜，以確定疾病遺傳方式的一種方法。經(jīng)過分析有助于判斷某種疾病是否為遺傳??；又有助于確定其類型，即是單基因病還是多基因病，或是染色體??；如果是單基因病，還可進一步確定該病的遺傳方式（常顯、常隱、X顯、X隱、Y連鎖遺傳）。系譜分析時應(yīng)注意的事項是：

①要注意系譜的準(zhǔn)確性、完整性。一個完整的系譜應(yīng)有三代以上家庭成員的患病情況、婚姻狀況及生育情況；還要注意了解家系往往由患者或代述人因顧慮而提供的虛假資料，影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。

②遇到“隔代遺傳”時，要注意區(qū)分是顯性遺傳病外顯不全，還是隱性遺傳所致。

③當(dāng)系譜中除先證者外，找不到其他患者，呈散發(fā)現(xiàn)象時，須認(rèn)真分析是常染色體隱性遺傳所致，還是新基因突變所致。第6頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

三、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查

主要適用于染色體異常綜合征的診斷。它可以從形態(tài)學(xué)的角度直接觀察染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)等是否出現(xiàn)異常。主要包括以下兩種檢查方法。

（一）染色體檢查或稱核型分析

（二）性染色質(zhì)(包括X染色質(zhì)和Y染色質(zhì))的檢查第7頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

四、生化檢查

生化檢查是以生化手段定性、定量地分析酶、蛋白質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，是臨床上診斷單基因病的首選方法。其中最常見的是檢查酶的缺陷。

因為基因控制著酶、蛋白質(zhì)的合成，從而控制著機體的一系列代謝反應(yīng)，所以基因突變所致的單基因病必然導(dǎo)致酶、蛋白質(zhì)異常，其參與的代謝過程中的中間產(chǎn)物、底物、終產(chǎn)物也會發(fā)生質(zhì)和量的變化。故通過這些物質(zhì)的檢測可以反映某種基因是否受損從而作出疾病的診斷。如苯丙酮尿癥病人，可根據(jù)其血清中的苯丙氨酸濃度增高，尿液中含有苯丙酮酸作出診斷。白化病患者可根據(jù)毛囊中酪氨酸酶活性降低作出診斷。

目前已有200種左右的蛋白質(zhì)和酶活性異?？梢酝ㄟ^電泳、層析、免疫、氨基酸順序分析等技術(shù)進行檢測。用于檢測的材料主要為血清、活體組織(肝、腎、皮膚、甲狀腺、腸粘膜等)以及培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞。

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五、基因診斷

(一)概念

基因診斷是指利用DNA重組技術(shù)在分子水平上對人類遺傳病的基因缺陷進行檢測以診斷遺傳病的一種方法，又稱DNA分析法。

（二）特點和優(yōu)點

1.以探測基因為目標(biāo)，屬于“病因診斷”，針對性強?；蛟\斷的出現(xiàn)使人們對疾病的診斷模式由傳統(tǒng)的表型診斷過渡為現(xiàn)在的基因型診斷或稱逆向診斷。它和傳統(tǒng)的表型診斷方法的主要差異在于直接從基因型推斷表現(xiàn)型，即越過基因產(chǎn)物直接檢測基因結(jié)構(gòu)的改變（如單個堿基置換、缺失、插入、DNA的多態(tài)現(xiàn)象和遺傳病的遺傳異質(zhì)性等）。

2.基因診斷取材來源廣泛?？梢允菣C體各種組織的有核細(xì)胞，因此基因診斷不受取材細(xì)胞類型和個體發(fā)育階段的限制，可以做出現(xiàn)癥病人的診斷及產(chǎn)前、發(fā)病前的早期診斷。

3.利用基因探針進行檢測，靈敏度高、特異性強。第9頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

4.基因探針可以是任何來源、任何種類；其檢測目標(biāo)可以是一個特定基因或一種特定基因組合；可以是內(nèi)源基因或外源基因。因此，基因探針適用性強，診斷范圍廣。

5.被檢測的基因是否處于活化狀態(tài)對基因診斷并不重要，因此可對那些有組織和分化階段表達(dá)特異性的基因及其異常進行檢測和診斷。

此外，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，從基因水平上診斷遺傳病的病種越來越多，操作上日趨簡單、方便、快速、準(zhǔn)確。所以基因診斷是診斷遺傳病最有前途的方法。第10頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（三）原理

用已知的核苷酸序列測定未知的核苷酸序列。（四）方法

主要包括分子雜交、DNA體外擴增（PCR）、DNA單鏈構(gòu)象多態(tài)分析法等，其中最基本的技術(shù)是核酸分子雜交技術(shù)。

1.核酸分子雜交概念及過程示意圖

2.核酸分子雜交的應(yīng)用（五）應(yīng)用

1978年簡悅威（YWKan）首次用DNA重組技術(shù)進行鐮刀型貧血病的產(chǎn)前診斷，到1982年普遍開始試用基因診斷技術(shù)。迄今已對數(shù)百種遺傳性疾病進行基因診斷和產(chǎn)前基因診斷。隨著檢測人類基因探針的分離和克隆化，以及基因DNA序列的闡明，將有更多的單基因遺傳病能進行基因診斷。第11頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

六、皮紋分析

（一）皮膚紋理(簡稱皮紋)

1.皮膚紋理(簡稱皮紋)概念

皮紋是由皮膚表面凸起的嵴紋和兩條嵴紋之間的凹陷而形成的溝紋組成，這些凹凸的紋理在人體皮膚上某些特定部位構(gòu)成各種特定的紋理圖形。每個人都有特殊的皮膚紋理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且終生不變，說明皮紋具有重要的遺傳基礎(chǔ)。

2.皮紋類型及其特點

皮紋主要包括指紋、掌紋、足底紋和掌褶紋。

第12頁,共72頁，2024年2月25日，星期天（1）指紋：指手指末端腹面的皮紋。

①指紋類型：主要分弓形紋、箕形紋和斗形紋三種類型。

指紋類型特點分類弓形紋由平行排列的弓形嵴紋從一側(cè)走向另一側(cè)，中間隆起呈弓形；無三叉點簡弓帳弓箕形紋嵴紋從一側(cè)起始發(fā)出后，斜向上彎曲后又回到原側(cè)，形似簸箕狀；一般在箕頭下側(cè)有一個三叉點。正箕（尺箕）反箕（橈箕）斗形紋其紋理大多呈環(huán)形、螺形、囊形；一般有兩個三叉點。環(huán)形斗螺旋斗雙箕斗第13頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

②嵴紋計數(shù)的基本方法：從箕形紋或斗形紋的中心點至三叉點畫一直線，統(tǒng)計跨過這根直線的紋線數(shù)。弓形紋無中心和三叉點，故計數(shù)為0。斗形紋有兩個三叉點，計數(shù)時以較大的數(shù)為準(zhǔn)。而將雙手10指的嵴紋數(shù)目相加即得到總嵴紋數(shù)(TFRC)。染色體病患者的指紋TFRC與正常人的相比有明顯的差異。對于性染色體數(shù)目異常的患者而言，有隨X染色體數(shù)目的增多而TFRC降低的趨勢，例如，據(jù)統(tǒng)計XY個體TFRC為145，XX個體的為127；XXX個體的為109，XXXXY個體的為49.4等，故統(tǒng)計TFRC可以作為診斷某些染色體異常疾病的輔助指標(biāo)。第14頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（2）掌紋：是手掌中的皮紋。掌紋觀察分析時一般應(yīng)包括5個方面。

①大魚際區(qū)，位于拇指的下方。

②小魚際區(qū)，位于小指的下方。

③指間區(qū)，從拇指到小指的指根部間區(qū)域。依次分為四個小區(qū)(Ι1、Ι2、Ι3、Ι4)。

④指基三叉點（a、b、c、d），分別位于第2、3、4、5指基部。四條主線（A、B、C、D），分別由指基三叉點向手心端引出的線。

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⑤軸三叉點（t）：在大小魚際交聯(lián)的底端，掌面基部正中，大約在無名指直下。對于成年人而言，t三叉點距離腕線約1.4cm處。

atd角，指基三叉點a、d與t三叉點連線所成的夾角，可用量角器測定。我國正常人群的atd角均值為41°。

三叉點t的位置對某些染色體病的診斷有重要意義。atd角的大小也可以反映t三叉點的位置，atd角越大，則軸三叉點位置越高、越遠(yuǎn)離腕線，向掌心方向移動。若atd角小于45°，軸三叉點以t表示；atd角在45°～56°之間，軸三叉點以t′表示，多見于先天愚型患者；若atd角大于56°，軸三叉點以t"表示，多見于13三體綜合征患者。第16頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（3）褶紋：是手指和手掌的關(guān)節(jié)彎曲活動處明顯可見的褶線。①指褶紋：正常人除拇指有一條指褶紋外，其余各指都有兩條指褶紋。先天愚型患者和18三體綜合征患者的第五指可只有一條指褶紋。②掌褶紋：普通人手掌中一般有三條大褶紋：遠(yuǎn)端橫褶紋、近端橫褶紋和大魚際縱褶紋。遠(yuǎn)端橫褶紋和近端橫褶紋不相連接。(見右圖)第17頁,共72頁，2024年2月25日，星期天掌褶紋還常見四種變異類型。（見下圖）

第18頁,共72頁，2024年2月25日，星期天四種常見掌褶紋變異類型比較：褶紋

變異類型特點舉例通貫手遠(yuǎn)側(cè)橫褶紋與近側(cè)橫褶紋完全重合為一條直線橫貫整個手掌，這條線也稱為猿線。貓叫綜合征、先天愚型、13三體綜合征悉尼手近側(cè)橫褶紋通貫全掌而遠(yuǎn)側(cè)橫褶紋走行正常。多見于澳大利亞的悉尼人變異Ι型（橋貫型）遠(yuǎn)側(cè)橫褶紋與近側(cè)橫褶紋借助另一較短的橫褶紋彼此相連而橫貫全掌，在這里短褶起著橋梁作用。

變異Ⅱ型

（叉貫型）遠(yuǎn)側(cè)橫褶紋與近側(cè)橫褶紋彼此相連貫通，且向上、向下方各有一細(xì)褶分支。第19頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（4）足紋：在腳趾、腳掌的皮紋中，研究得最多且有臨床意義的主要是拇趾球部的紋理，其中基本的紋理型也分為弓、箕、斗三種，并按皮紋的脛側(cè)、腓側(cè)、近遠(yuǎn)側(cè)的走向分為七個類型，其中脛弓型多見于先天愚型患者中。第20頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（二）皮膚紋理分析

從目前對皮紋與染色體病的關(guān)聯(lián)的研究資料中可以發(fā)現(xiàn)，染色體病病人的皮膚紋理具有值得注意的特征性變化，在遺傳病診斷中具有一定的診斷價值，皮紋分析時要注意取樣的方法，以獲得準(zhǔn)確、清晰的資料。另外，正常人也可出現(xiàn)“異?！逼ぜy，故皮紋分析僅可作為某些遺傳病診斷的初篩手段。第21頁,共72頁，2024年2月25日，星期天常見染色體病患者的皮紋特征病例指紋掌紋拇趾球部紋理5p-斗形紋比例大TFRC高t′雙側(cè)或單側(cè)通貫手正常13三體弓形紋較多TFRC低t"2/3通貫手42％腓弓18三體弓形紋比例極高TFRC極低甚至為025％為t"40％第5指1條指褶正常21三體尺側(cè)比例高>60％TFRC低

第4或第5指橈箕t′50％通貫手第5指1條指褶脛弓45，X大箕或小斗TFRC高t′異常大的斗或箕形紋47，XXY弓形紋較多正常正常

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七、產(chǎn)前診斷

（一）產(chǎn)前診斷概念

產(chǎn)前診斷又稱為宮內(nèi)診斷，是利用直接或間接方法對胎兒進行疾病診斷的過程，從而有效地預(yù)防具有嚴(yán)重遺傳病、智力障礙及先天畸形的患兒出生。

（二）目前能進行產(chǎn)前診斷的遺傳病①染色體??；

②一些特定的酶缺陷所致的先天性代謝病；

③可利用基因診斷方法診斷的遺傳??；

④多基因遺傳的神經(jīng)管缺陷；

⑤有明顯形態(tài)改變的先天畸形。

產(chǎn)前診斷可以有效地預(yù)防遺傳病患兒的出生，降低遺傳病的發(fā)病率，因為產(chǎn)前診斷結(jié)果出來后，醫(yī)生可據(jù)此建議孕婦繼續(xù)妊娠或進行選擇性流產(chǎn)。

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（三）產(chǎn)前診斷的指征①夫婦一方有染色體異?；蛏^染色體異?；純旱脑袐D；

②夫婦一方為單基因病患者或生育過單基因病患兒的孕婦；

③35歲以上的高齡孕婦；

④有不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)史、畸胎史、死產(chǎn)史或新生兒死亡史的孕婦；

⑤夫婦一方為染色體平衡易位攜帶者；⑥有脆性X綜合征家系的夫婦或同胞中有嚴(yán)重X連鎖隱性遺傳病的孕婦；

⑦夫婦一方有神經(jīng)管畸形者或生育過先天性神經(jīng)管畸形的孕婦；

⑧羊水過多的孕婦；

⑨夫婦一方有明顯致畸因素接觸史；

⑩具有遺傳病家族史或近親婚配的孕婦。第24頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（四）產(chǎn)前診斷的取材技術(shù)

①絨毛吸取術(shù)：早期妊娠（5～11周）時進行；

②羊膜穿刺術(shù)：最常用，中期妊娠（16～20周）時進行；

③臍帶穿刺術(shù)：中期至晚期妊娠（17～32周）時進行；

④母血分離胎兒細(xì)胞：母血中含有少量胎兒的滋養(yǎng)葉細(xì)胞、有核紅細(xì)胞、和淋巴細(xì)胞。第25頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（五）產(chǎn)前診斷的方法

①細(xì)胞遺傳學(xué)診斷：在產(chǎn)前診斷中最常用。以羊水中胎兒脫落細(xì)胞、絨毛細(xì)胞等為材料，對胎兒的染色體或性染色質(zhì)進行檢查，以確定胎兒是否患有染色體病或鑒定X連鎖遺傳病的胎兒性別。

②生物化學(xué)診斷：應(yīng)用生物化學(xué)技術(shù)測定羊水、絨毛、孕婦血清、尿中等的某些酶的活性或某些代謝產(chǎn)物的水平，以確定胎兒是否患有遺傳性代謝病和分子病。例如，甲胎蛋白(AFP)、乙酰膽堿酯酶（AchE）、蛋白質(zhì)（酶）的測定可以初篩開放性神經(jīng)管畸形或缺陷、先天愚型、地中海貧血和異常血紅蛋白癥。

③儀器診斷：是直接觀察胎兒表型是否改變的主要方法。利用X線或超聲波（A、M、B和超聲多普勒儀）、胎兒鏡等方法觀察胎兒的外部形態(tài)及骨骼、心臟等內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否正常。B型超聲儀更具有無創(chuàng)傷、效果好的優(yōu)點，現(xiàn)已普遍使用。

④產(chǎn)前基因診斷：以羊水細(xì)胞、絨毛細(xì)胞等為研究材料，進行DNA分析，以檢測出患有遺傳病的胎兒。特別適用于常規(guī)診斷方法無法取材或確診的情況。第26頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)遺傳病的防治

本節(jié)主要學(xué)習(xí)遺傳病預(yù)防的主要措施和主要的治療方法。近年來，基因治療的研究取得了一些突破性進展，正在逐步進入臨床，進行臨床試驗，為徹底根治遺傳病開辟了廣闊的道路。但目前對于遺傳病的治療方法有限，通常還只是改善或矯正患者的臨床癥狀，大多數(shù)遺傳病難于治療，有些雖能夠治療，但代價極高，難于普遍應(yīng)用，所以實以預(yù)防為主，避免有遺傳缺陷的患兒出生，控制遺傳病的蔓延，是切實可行之策。第27頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

一、遺傳病預(yù)防的主要環(huán)節(jié)

傳病的預(yù)防主要是利用遺傳學(xué)原理和技術(shù)，防止遺傳病患兒的出生。遺傳病的預(yù)防主要環(huán)節(jié)如下：（一）遺傳病的群體普查與登記（二）攜帶者的檢出（三）婚姻指導(dǎo)及生育指導(dǎo)（四）新生兒篩查和癥狀出現(xiàn)前預(yù)防（五）環(huán)境保護（六）積極開展遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷

第28頁,共72頁，2024年2月25日，星期天(一)遺傳病的群體普查與登記

1.遺傳病的群體普查指不定期的在一定人群中進行遺傳病的流行病學(xué)調(diào)查，以便掌握人群中遺傳病的種類、分布、遺傳方式及發(fā)病率、致病基因頻率、攜帶者頻率等，及時發(fā)現(xiàn)病人，以便及時治療，并對患者及其家屬進行婚姻和生育指導(dǎo)，減少遺傳病的發(fā)病率。

2.遺傳病登記是在普查的基礎(chǔ)上，對所發(fā)現(xiàn)的遺傳病患者及其家系進行系統(tǒng)登記，以便進行深入地觀察和分析。這樣不僅有利于對遺傳病特點的認(rèn)識，而且可以積累資料，利于探討發(fā)病機制和研究防治措施，逐步提高群體遺傳素質(zhì)。

第29頁,共72頁，2024年2月25日，星期天(二)攜帶者的檢出

1.攜帶者的概念及其檢出意義攜帶者是指帶有致病遺傳物質(zhì)而表型正常的個體，包括隱性遺傳病的雜合體、染色體平衡易位的個體、倒位染色體的攜帶者、表型正常的延遲顯性個體及帶有外顯不全致病基因但不發(fā)病的個體。正常人群中攜帶者頻率比較高，由于攜帶者本身無臨床癥狀，但能將致病基因傳遞給下一代導(dǎo)致發(fā)病率增加，因此檢出攜帶者對預(yù)防遺傳病、實現(xiàn)優(yōu)生有著重要意義。

2.攜帶者的檢出方法主要包括以下四類，必要時還應(yīng)結(jié)合系譜分析方法。

（1）臨床水平的方法：主要是從臨床表現(xiàn)分析某人可能是攜帶者，但一般不能準(zhǔn)確檢出；

（2）細(xì)胞水平的方法：有染色體檢查等，主要是針對異常染色體的攜帶者；

（3）酶和蛋白質(zhì)水平的方法：主要是檢測酶和蛋白質(zhì)的量及活性；

（4）基因水平的方法：主要是在分子水平上直接檢測致病基因。第30頁,共72頁，2024年2月25日，星期天(三)婚姻指導(dǎo)及生育指導(dǎo)

對于到了結(jié)婚年齡的青年男女及家屬，特別是對那些遺傳病患者及其家屬要進行婚姻和生育指導(dǎo)，以減少由于婚配不當(dāng)而使遺傳病綿延的危險，達(dá)到優(yōu)生和提高人口素質(zhì)的目的。

1.做好婚前檢查婚前檢查是指男女青年在結(jié)婚登記之前接受的一次全面的、與婚育因素有關(guān)的健康檢查。其內(nèi)容包括健康詢問、家庭史調(diào)查、體格檢查、實驗室檢查以及性生活指導(dǎo)和生育指導(dǎo)等。此外還要對男女青年進行衛(wèi)生宣傳、避孕方法介紹等。通過婚前檢查及對雙方家族史的詢問，可以發(fā)現(xiàn)一些不宜結(jié)婚、暫時不宜結(jié)婚，或婚后不宜生育或生育時必須進行產(chǎn)前診斷的疾病，從而可以處理好不利于結(jié)婚和生育的問題，避免不利于優(yōu)生和兩性生活的因素，有利于青年男女的身體健康和婚后幸福。例如對患有嚴(yán)重遺傳病患者應(yīng)作絕育術(shù)；對隱性遺傳病的攜帶者應(yīng)進行婚姻和生育指導(dǎo)；避免近親婚配；對生殖器官畸形者可及時進行矯治等。第31頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

2.禁止近親婚配

近親帶有相同致病基因的機率高，后代發(fā)病率明顯提高。因此，近親婚配最大的問題就是隱性遺傳病的出生率和生出遺傳性缺陷、先天性畸形以及流產(chǎn)、死產(chǎn)的幾率比一般群體要高得多。所以，避免近親結(jié)婚，是一種防治遺傳病的最簡單易行的有效手段。

3.禁止在醫(yī)學(xué)上認(rèn)為不能結(jié)婚的疾病患者結(jié)婚或生育

我國新婚姻法規(guī)定：“患麻風(fēng)病未經(jīng)治愈或者其他在醫(yī)學(xué)上認(rèn)為不應(yīng)當(dāng)結(jié)婚的疾病患者禁止結(jié)婚”。若男女一方是嚴(yán)重的常染色體顯性遺傳病患者，須先實行優(yōu)生絕育術(shù)才可結(jié)婚；或男女雙方均患有相同的嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳病，須一方先行絕育術(shù)后才能結(jié)婚。若后代復(fù)發(fā)風(fēng)險大于10%，勸其不生育。在對上述嚴(yán)重遺傳病，確能做到產(chǎn)前診斷者，可考慮婚前不施絕育術(shù)，懷孕后作產(chǎn)前診斷，對病胎給予人工流產(chǎn)。若為X連鎖隱性遺傳病家系，生育時必須進行產(chǎn)前診斷，男胎流產(chǎn)。第32頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（四）新生兒篩查和癥狀出現(xiàn)前預(yù)防

新生兒篩查是在新生兒期針對某些疾病進行的檢查，一般采取臍血或足跟血進行檢測。新生兒篩查是群體篩查的一種，是能在癥狀出現(xiàn)前及時診斷遺傳性代謝病患者的有效手段。篩查的病種通常是發(fā)病率高、可致死、致殘、致愚和能防治的疾病，如苯丙酮尿癥、半乳糖血癥和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。利用新生兒篩查，往往能早期發(fā)現(xiàn)某些遺傳性疾病，達(dá)到早期診斷、早期治療、降低遺傳病發(fā)病率的目的。

第33頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（五）環(huán)境保護

加強對新合成的與人類生活密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，如農(nóng)藥、藥品、食品添加劑、調(diào)味品、化妝品、除垢劑等的遺傳毒理學(xué)檢查，避免誘變劑、致畸劑、染色體斷裂劑和病原生物等不良環(huán)境因素對人體遺傳物質(zhì)的損害，保障個體及后代的安全。（六）積極開展遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷

通過咨詢可以發(fā)現(xiàn)遺傳病患者，并以此對患者及有關(guān)家系成員進行婚姻、生育指導(dǎo)，這是預(yù)防該病在家系中再發(fā)的最基本措施。通過產(chǎn)前診斷，可對患病胎兒及時進行選擇性流產(chǎn)，這是保證健康后代出生的有效手段。第34頁,共72頁，2024年2月25日，星期天二、遺傳病治療的主要方法

目前對于遺傳病的治療，通常只是改善或矯正患者的臨床癥狀，尚無完全根治的方法。隨著分子生物學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展，越來越多的遺傳病的發(fā)病機制得以闡明，從而能在遺傳病發(fā)病之前就采取有效措施，以減輕或消除某些遺傳病的臨床癥狀。近年來，基因治療已取得了一些突破性進展，正在逐步進入臨床，為徹底根治遺傳病帶來了光明的前景。

遺傳病的治療一般分為以下四類：

（一）手術(shù)治療

（二）藥物治療

（三）飲食治療

（四）基因治療

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（一）手術(shù)治療

手術(shù)治療是應(yīng)用外科手術(shù)對某些遺傳病所造成的畸形或缺陷等病變組織器官加以切除、修補、整形或移植等矯正的治療方法。但手術(shù)治療只能緩解或改善患者的癥狀，還起不到根治的作用。

1.切除家族性結(jié)腸息肉癥的息肉、睪丸女性化患者的隱睪切除；遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥和α-珠蛋白生成障礙性貧血的脾臟切除。

2.修補室間隔缺損、房間隔缺損等先天性心臟病都可采用手術(shù)修補。

3.整形唇裂、腭裂、并指(趾)、白內(nèi)障、先天性幽門狹窄、外生殖器畸形等病，均可經(jīng)手術(shù)得到矯正。

4.移植是利用正常器官和組織替換病損的器官或組織。如多囊腎患者的腎切除和異體腎移植；β-珠蛋白生成障礙性貧血和鐮形細(xì)胞貧血癥的骨髓移植。第36頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

(二)藥物治療

原則是“補其所缺，去其所余”

1.補其所缺

對因酶缺乏不能形成必須代謝產(chǎn)物而發(fā)病的遺傳病，臨床上最有效的療法是直接補充相應(yīng)的必需物。如：①先天性無丙種球蛋白血癥患者，補充丙種球蛋白；②糖尿病患者，補充胰島素；③抗維生素D性佝僂病患者，補充大劑量維生素D和磷酸鹽；④垂體性侏儒患兒，補充生長激素等。

2.去其所余

對代謝造成的代謝產(chǎn)物過多而導(dǎo)致中毒的先天性代謝病患者，可采取有效方法將這些“毒物”排出，或抑制其生成量。例如：肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸捎盟幬铮―-青霉胺或二鹽酸三乙烯四胺(TTD)清除體內(nèi)過剩的銅離子。第37頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（三）飲食治療

原則是“禁其所忌”。此種方法需要對疾病盡早診斷，盡早治療。各種癥狀已出現(xiàn)時，則難以逆轉(zhuǎn)。

禁其所忌是針對因酶缺陷導(dǎo)致底物堆積的患者，制定特殊的食譜，用限制底物攝入量的辦法控制病情，以達(dá)到治療疾病的目的。如：①苯丙酮尿癥患者，應(yīng)限制苯丙氨酸的攝入。②葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥患者，應(yīng)嚴(yán)格禁食蠶豆和接觸蠶豆花粉，嚴(yán)禁服用伯氨喹、阿司匹林等藥物，便可避免溶血性貧血的發(fā)生；③半乳糖血癥患者，如早期發(fā)現(xiàn)，應(yīng)禁食乳制品，可以收到良好效果；④高膽固醇血癥患者應(yīng)限制膽固醇的攝入等。第38頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（四）基因治療

1.概念基因治療是指運用重組DNA技術(shù)，將正?；?qū)胗腥毕莼蚧颊叩募?xì)胞中去，使細(xì)胞恢復(fù)正常功能，達(dá)到根治遺傳病的目的。是人類征服遺傳病的有效手段。

2.類型根據(jù)靶細(xì)胞的不同可分為兩類：

（1）生殖細(xì)胞基因治療：是將正?；?qū)牖颊呱臣?xì)胞、受精卵或胚體內(nèi)，治療生殖細(xì)胞中的基因缺陷，使有害基因消失。生殖細(xì)胞基因治療不僅能使生殖細(xì)胞受精后產(chǎn)生正常個體，而且還能使該個體的后代也免除患遺傳病的痛苦，無疑是最理想的治療遺傳病的途徑。

（2）體細(xì)胞基因治療：是將正?；?qū)牖颊叩捏w細(xì)胞，以糾正基因缺陷，并使之表達(dá)，從而達(dá)到治療效果。體細(xì)胞基因治療只限于治療某種被選擇的細(xì)胞，并不能阻斷遺傳病基因傳給后代。常選用靶細(xì)胞造血干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等。第39頁,共72頁，2024年2月25日，星期天3.基本方案

①代償性基因治療：通過增強有代償功能的類基因的表達(dá)以代償功能異常的基因。如用某些物質(zhì)提高γ或δ珠蛋白基因的表達(dá)以校正β珠蛋白缺陷，達(dá)到治療β地中海貧血的目的。

②補償性基因治療：導(dǎo)入正?；蛞匝a償缺陷基因表達(dá)的不足。如目前對腺苷酸脫氨酶(ADA)缺陷癥和乙型血友病的治療。

③替換性基因治療：以正?；蛟惶鎿Q有缺陷的基因。

4.主要策略

①基因修正：即以正?；蛟粚?dǎo)入靶細(xì)胞的基因缺陷部位并替換之。如替換性基因治療。這種治療策略難度較高，仍停留在實驗階段。

②基因添加：將正?；螂S機整合于靶細(xì)胞的基因組中，不要求修復(fù)基因結(jié)構(gòu)異常而只彌補基因的功能異常缺陷。如補償性基因治療。這種策略目前正在臨床實踐中實施。第40頁,共72頁，2024年2月25日，星期天5.基因治療的現(xiàn)狀與展望

（1）現(xiàn)狀：在目前發(fā)現(xiàn)的遺傳病中，適用于基因治療者主要是單基因或一簇相連鎖基因缺陷引起的蛋白質(zhì)或酶的缺失。這在20世紀(jì)80年代已開始進入臨床嘗試階段。如：

①腺苷脫氨酶(ADA)缺乏癥的基因治療：本病是常染色體隱性遺傳病，罕見。1990年在美國進行，治療對象是一名4歲美國女孩，采用的是基因添加法，開創(chuàng)了國際首例人類基因治療試驗，并獲得成功。

②血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏）的基因治療：本病是X連鎖隱性遺傳病。中國第一個基因治療項目，1992年治療兩例（雙胞胎），一例成功，一例無效。同樣采用的是基因添加法。

基因治療剛剛起步，已經(jīng)顯示出強大的生命力。全世界已進行基因治療的遺傳病有血友病、ADA缺乏癥、囊性纖維化、苯丙酮尿癥、家族性高膽固醇血癥等，還有免疫缺陷癥、腫瘤、艾滋病、乙型肝炎、血管疾病等?；蛑委煴M管困難重重，但正在逐一被克服。第41頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（2）展望：隨著基因轉(zhuǎn)移技術(shù)的高速發(fā)展，“人類基因組計劃”的完成，相信基因治療領(lǐng)域的不斷擴大，基因治療將成為根治遺傳病、改善人類遺傳素質(zhì)的重要手段，將為人們展示出它在疾病治療及預(yù)防領(lǐng)域中的輝煌應(yīng)用前景。

第42頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)遺傳咨詢

遺傳咨詢是做好優(yōu)生工作，預(yù)防遺傳病發(fā)生的最主要手段之一。本節(jié)主要學(xué)習(xí)遺傳咨詢的概念及其方法和步驟，并可以對遺傳咨詢的對象、內(nèi)容及某些常見病的遺傳咨詢過程有所了解。遺傳咨詢在我國是一個新興的領(lǐng)域，要求臨床醫(yī)師和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)工作者應(yīng)熟悉遺傳學(xué)的基本知識和進展，彼此互相合作，共同努力，為遺傳咨詢的普及和發(fā)展作出貢獻。

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一、遺傳咨詢的概念

遺傳咨詢或稱遺傳商談，是由咨詢醫(yī)生（醫(yī)生或從事醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的工作人員）應(yīng)用遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的基本原理，與咨詢者（遺傳病患者或其家屬）就其家庭中所發(fā)生的遺傳病進行商談的過程，其內(nèi)容包括所患疾病是否為遺傳病、該遺傳病的發(fā)病原因、遺傳方式、診斷、治療、預(yù)后、再發(fā)風(fēng)險率估計及咨詢醫(yī)生給咨詢者提出的建議和指導(dǎo)等。遺傳咨詢是做好優(yōu)生工作，預(yù)防遺傳病發(fā)生的最主要手段之一。第44頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

二、遺傳咨詢的對象和內(nèi)容

（一）遺傳咨詢的主要對象（咨詢者）

1.具有遺傳性疾病或先天畸形的個體或其家系成員。

2.確定為遺傳病致病基因或染色體平衡易位攜帶者的個體。

3.有過致畸因素接觸史的個體。

4.35歲以上的高齡孕婦。

5.不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡的夫婦、多年不育夫婦、原發(fā)性閉經(jīng)的婦女和性器官發(fā)育異常者。

6.不明原因的智力低下的個體。

7.曾生過畸形兒或遺傳病患兒的夫婦。

8.近親結(jié)婚的夫婦及后代。第45頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

（二）遺傳咨詢的內(nèi)容

1.遺傳學(xué)方面的內(nèi)容某種疾病是否為遺傳病、遺傳方式、再發(fā)風(fēng)險率。

2.醫(yī)學(xué)的內(nèi)容診斷、治療、預(yù)防等。遺傳咨詢的核心內(nèi)容是計算再發(fā)風(fēng)險率，進行婚姻和生育指導(dǎo)。這是遺傳咨詢有別于一般醫(yī)療門診的主要特點。人類遺傳病的預(yù)期危險率，按危險程度一般可分為三類：①若再發(fā)風(fēng)險為10％以上屬高風(fēng)險（常見單基因遺傳病患者和父母之一具有平衡易位染色體的個體）；②5％～10％為中度風(fēng)險（常見多基因?。?；③5％以下為低風(fēng)險（主要是由環(huán)境因素引起的先天性缺陷、新基因突變和某些染色體?。?。高風(fēng)險者不宜生育或需作產(chǎn)前診斷，低風(fēng)險者對其生育可不必勸阻，中度風(fēng)險者，可根據(jù)某種遺傳病的病情程度予以適當(dāng)指導(dǎo)。第46頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

三、遺傳咨詢的方法和步驟

（一）遺傳咨詢的方法

可分為婚前咨詢、產(chǎn)前咨詢及一般咨詢。

1.婚前咨詢涉及的主要問題

未婚男女一方或一方家屬有某種遺傳病，能否結(jié)婚、婚后是否影響子女健康，風(fēng)險如何等。

2.產(chǎn)前咨詢涉及的主要問題

（1）雙方中一方或家屬為遺傳病患者，生育小孩是否會患病，患病機會有多少。

（2）曾生育過遺傳病患者，再妊娠是否會生育同樣患者，風(fēng)險如何，能否及如何預(yù)防患兒出生。

（3）雙方之一有致畸因素接觸史，會不會影響胎兒發(fā)育等。第47頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

3.一般咨詢涉及的主要問題

（1）某種疾病或某種畸形是否為遺傳病。

（2）有遺傳病家族史的，是否會累及本人或子女。

（3）習(xí)慣性流產(chǎn)者，多年不孕的原因及生育指導(dǎo)。

（4）有致畸因素接觸史者，是否會影響后代。

（5）已診斷的遺傳病能否及如何治療、預(yù)后等等。

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（二）遺傳咨詢的步驟

1.確診是遺傳咨詢的第一步，也是最基本和最重要的一個步驟。咨詢醫(yī)師主要依據(jù)病史體征、系譜分析、染色體和性染色質(zhì)檢查、生化與基因診斷、皮紋檢查及輔助性器械檢查等方法，明確診斷某一疾病是否為遺傳病，判斷遺傳方式（單基因病、多基因病、染色體病等），并推算出該病的再發(fā)風(fēng)險率。

2.告知在確診的基礎(chǔ)上，就可告知咨詢者該病的發(fā)病原因、遺傳方式、防治方法、預(yù)后及再發(fā)風(fēng)險，并對其提出的婚姻和生育方面的有關(guān)問題進行解答。

3.商談根據(jù)實際情況給咨詢者提供切實可行的意見和可供選擇的各種對策，并與之反復(fù)商討以幫助作出最恰當(dāng)?shù)倪x擇和決定。在醫(yī)師的幫助下付諸實施，以獲得最佳防治效果。

4.隨訪為了證實咨詢者所提供信息的可靠性，觀察咨詢效果，或為了降低發(fā)病率，追溯患者家庭成員的患病情況，查明攜帶者，需要建立完備的檔案，以便進行隨訪和查詢。第49頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

總之，遺傳咨詢是一項錯綜復(fù)雜的工作，為了使咨詢工作順利、有效的進行，從事這項工作的醫(yī)務(wù)人員不僅要具備豐富的知識，還要富有高度的責(zé)任感和同情心；在咨詢過程中，要細(xì)致調(diào)查，認(rèn)真分析，多掌握咨詢者的心理狀態(tài)和態(tài)度?？紤]他們的心理承受能力。提問或回答問題時，注意科學(xué)性和咨詢的技巧性，要運用通俗語言，少用專業(yè)性語言，不要隨便應(yīng)用“白癡”、“狼咽”或其他惡性刺激的語言來形容患者。在推算遺傳病再發(fā)風(fēng)險時，醫(yī)生不能、也不應(yīng)該作出保證，要避免“絕對”的答復(fù)。在協(xié)助他們決定今后的婚姻和生育問題時，不應(yīng)強迫命令，應(yīng)對所有對策(包括有利的和不利的)進行解說，以供他們做出恰當(dāng)?shù)倪x擇。

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四、遺傳咨詢中的某些常見病病例舉例

例1.一位26歲的婦女已妊娠14周，因其弟弟是先天愚型（21三體綜合征或Down綜合征）患者而來進行遺傳咨詢，詢問其所孕胎兒是否有此病的發(fā)病風(fēng)險？

這種情況的關(guān)鍵是先要查清她弟弟的核型如何，故需先查閱其弟弟的核型分析報告，或?qū)ζ涞艿苓M行核型檢查。如她弟弟的核型是單純21三體型（47，XY，+21，估計95%的可能是這種情況），表明為突變所致。

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這種情況下，她這次妊娠生出先天愚型患兒的風(fēng)險，一般情況小于30歲以下婦女的妊娠風(fēng)險，約為1/1500。如果她弟弟的核型為易位型先天愚型患者核型（估計只有2%～3%的可能性），則應(yīng)先對其父母等家庭成員核型檢查。她的母親是染色體平衡易位攜帶者的可能性高于其父親者10倍。如果她父母之一是易位攜帶者，她本人則有40%的可能性也是易位攜帶者。此時即需檢查她的核型，如果確證她本人也是易位攜帶者，則此次妊娠生出先天愚兒的風(fēng)險為10%（理論上推算為25%，但因具有異常染色體的精子或卵的受精率降低，或者易于流產(chǎn)故出生率降低）。這時，她必須盡快進行產(chǎn)前診斷（最好是采取絨毛細(xì)胞進行孕早期診斷），診斷結(jié)果如果是患胎時，即進行選擇性人工流產(chǎn)，以避免生出先天愚型患兒。

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例2.一對年輕夫婦，他們之中男方的弟弟患苯丙酮尿癥（PKU），他們婚后始知PKU是一種常染色體隱性遺傳病，因此擔(dān)心他們也會生出PKU患兒而來進行遺傳咨詢。

首先，對其弟弟進行了復(fù)查診斷，確證為PKU患兒。

因此，可推測其父母是攜帶者，經(jīng)攜帶者檢測易獲得確診。這樣，這位外表正常的男性，有2/3的可能性是攜帶者。PKU在我國人群中的發(fā)病率（aa）約1/16500，致病基因（a）的頻率為1/130，攜帶者（Aa）頻率為1/65。因此，這位婦女是攜帶者的概率是1/65。據(jù)此推算他們?nèi)焉锖笊鯬KU中患兒的風(fēng)險是1/65×2/3×1/4=1/390。這樣的風(fēng)險不算高，因此，他們可以懷孕、生育。但是，如果他們之間是表兄妹關(guān)系，那么，生出PKU患兒風(fēng)險就大為增高（1/8×2/3×1/4=1/48）。同時，還應(yīng)向他們說明，目前對PKU已能進行產(chǎn)前診斷，有高風(fēng)險宜做產(chǎn)前診斷。如無條件，可對新生兒進行出生后早期篩查，一旦確診為PKU患兒，可開始早期治療。

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例3.一對青年夫婦生出了一個先天性聾啞女兒，擔(dān)心再生孩子還會患先天性聾啞，同時也關(guān)心這個患兒結(jié)婚以后，是否會再生先天性聾啞的后代。

首先應(yīng)該說明，先天性聾啞在我國人群中的發(fā)病率相當(dāng)高，根據(jù)國內(nèi)幾個省的普查資料估計，約為1/1500。然而，該病有高度遺傳異質(zhì)性，即不同遺傳基礎(chǔ)都可導(dǎo)致先天性聾啞。此外，一些環(huán)境因素也可引起先天性聾啞。

先天性聾啞中大部分是常染色體隱性遺傳，存在著三十余種突變基因。此外，也存在常染色體顯性遺傳及X連鎖遺傳。這對青年夫婦聽覺正常，可排除環(huán)境因素的影響，但卻生出了先天性聾啞的女兒，表明其遺傳方式是常染色體隱性遺傳。下次妊娠生先天性聾啞的風(fēng)險為1/4，這是高風(fēng)險，故不宜再生育。第54頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

先天性聾啞兒長大后，通常與另一聾啞者結(jié)婚，如果這二人是由于同一突變基因純合(aa)所致，他們所生的每一個孩子都將是患者(aa)。但是，如果這對聾啞夫婦是由于不同致病基因純合所致的先天聾啞，一個是aaBB，另一個是AAbb時，那么，他們所生的每一個孩子都不發(fā)病，而將是雙重攜帶者(AaBb)。

上述的兩種情況，在他們女兒的婚姻中都可能存在，她們的后代究竟會怎樣呢？只能等待她婚后生出第一個孩子時，根據(jù)聽力如何即可做出判斷。

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例4.一對夫婦生出一個軟骨發(fā)育不全侏儒兒，來進行遺傳咨詢。

初診時，根據(jù)患兒生后體矮，頭大，前額突起，面容粗獷，腰部脊柱前突，臀部后翹等特征，較易做出診斷。此病的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，外顯率完全而表現(xiàn)度也很少變化。如果雙親都有正常表現(xiàn)型，則這個患兒可能是父親或母親生殖細(xì)胞突變所致。大約80％以上的病例為突變所致的散發(fā)病例。這種情況下，下次妊娠的風(fēng)險極低，約1/20000。因此，可以生第二胎。

如果雙親之一也是軟骨發(fā)育不全性侏儒，則下次妊娠有1/2的風(fēng)險生育患兒?；純簩砘楹笏暮⒆又?，也將有1/2的風(fēng)險是軟骨發(fā)育不全性侏儒。在這種情況下必須在妊娠后進行產(chǎn)前診斷，用B型超聲波掃描可以檢出患兒，經(jīng)選擇性流產(chǎn)即可防止生出患兒。

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例5.一位34歲中年男性患家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥，且已惡變?yōu)榻Y(jié)腸癌，術(shù)后又復(fù)發(fā)，聽說這是一種遺傳病，因此來進行遺傳咨詢。詢問是否為遺傳??？術(shù)后為什么會復(fù)發(fā)？

家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥是一種常染色體顯性遺傳病。息肉僅限于結(jié)腸，數(shù)目很多。這是一種癌前狀態(tài)，成年后息肉癌變即為結(jié)腸癌。

本病早期可無癥狀，以后出現(xiàn)腹部不適，便次增多，有腹瀉、粘液血便等結(jié)腸炎的癥狀。鋇餐透視或結(jié)腸鏡檢查，可對結(jié)腸息肉或結(jié)腸癌作出明確的診斷。一旦確診，應(yīng)立即廣泛切除受累腸段。即使如此，術(shù)后結(jié)腸癌仍可復(fù)發(fā)，這是由于對有的手術(shù)切除不夠徹底、廣泛，在息肉的基礎(chǔ)上，經(jīng)過體細(xì)胞突變，又可形成惡性細(xì)胞，并發(fā)展為癌的結(jié)果。

先證者的母親、姐姐均死于結(jié)腸癌，他本人為結(jié)腸癌術(shù)后又復(fù)發(fā)者。遺傳咨詢醫(yī)師和專家應(yīng)向他說明本病的遺傳基礎(chǔ)和癌變原理，以說明他雖已手術(shù)，結(jié)腸癌復(fù)發(fā)的原因，這既與手術(shù)過程中有癌細(xì)胞殘余或轉(zhuǎn)移、擴散有關(guān)外，主要還可能是又有一次原發(fā)灶發(fā)病。

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此外，對這類病例應(yīng)進行“擴大的家庭遺傳咨詢”。先證者的同胞和他的子女均各有1/2的概率有此病的基因，因此，也均有患結(jié)腸癌的高風(fēng)險。故應(yīng)盡早進行鋇餐透視或結(jié)腸鏡檢查，以便確證是否有結(jié)腸息肉和及時手術(shù)切除。此外，對先證者的其他親屬、姨、舅、外甥等，也應(yīng)進行“擴大的家庭遺傳咨詢”。所以，對這樣的家系進行長期隨訪是很必要的。

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例6.一位青年女性的哥哥患肌營養(yǎng)不良癥（DMD，或稱假肥大型營養(yǎng)不良癥）而夭亡。她擔(dān)心她婚后所生子女中是否也會患同樣的疾病，而來進行遺傳咨詢。

DMD是一種X連鎖隱性遺傳病，患者多數(shù)為男性，但是，一般經(jīng)女性攜帶者而傳遞。主要癥狀是腓腸肌假性肥大(見右圖)，下肢無力，上樓梯和起立困難，走路搖晃，呈略鴨步態(tài)，易摔跤。

從仰臥位起立時出現(xiàn)Gower征，即患兒從仰臥起立時，需轉(zhuǎn)身俯臥，然后雙手必須支撐腿、膝等部位才能站起。多在1歲后起病，進行性加重，多在10歲前已不能行走，20歲前死亡，因此，做好系譜分析與攜帶者的檢出，是進行本病遺傳咨詢的重要條件。攜帶者的檢出，可根據(jù)其血清中肌酸磷酸激酶活性的測定，也可通過系譜分析來確認(rèn)。右圖是一個較罕見的病例家系，患兒的母親已連續(xù)生了四個患兒。故可確認(rèn)患兒的母親肯定是攜帶者。

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例7.一位23歲的男青年，因患嚴(yán)重的佝僂病并有骨骼畸形、骨痛而行走困難，故前來咨詢，詢問這種病是否為遺傳?。吭鯓觽鬟f的？能否治療？他的子女將來是否患這種??？

佝僂病是嬰兒中常見的一種疾病，一般是由于缺少維生素D和缺鈣所引起，服用維生素D和鈣片容易治療，不是遺傳病。而這位青年所患的佝僂病病情嚴(yán)重，查體可見身材矮小，下肢進行性彎曲，O形腿，骨痛，行走困難，且病情進行加重。實驗室檢查表明血鈣正常，血磷低、尿磷高、血清堿性磷酸酶增高，服用維生素D制劑不能提高血磷，故可確診為抗維生素D性佝僂病。這是一種X連鎖顯性遺傳病，病因是由于腎小管對磷酸鹽的重吸收障礙和腸對鈣的吸收不良，故又稱低磷酸鹽血癥性佝僂病。

經(jīng)詳細(xì)問診廣泛收集家族史，繪制系譜。(見下圖)第60頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第61頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

本例患者的致病基因可能來自她的母親，即他的母親可能是攜帶者。因為本病的女性雜合體有的是癥狀較輕的患者；有的只是血磷降低，而無其他臨床癥狀的“攜帶者”。檢查她母親的血磷結(jié)果并不低，確診她不是攜帶者，因而提示本例患者的疾病源自新發(fā)生的突變。

抗維生素D的佝僂病的患者，應(yīng)用大劑量的維生素D和磷酸鹽治療，可收到較好的療效。如果出生后立即開始治療，患兒可獲正常發(fā)育。這位男青年已失去最適當(dāng)?shù)闹委煏r機，但也可試用此法治療。

咨詢醫(yī)師應(yīng)向他說明本癥是X連鎖顯性遺傳病，由于交叉遺傳，他的致病基因?qū)鹘o他的每一個女兒，但不會傳給兒子。因此，他的女兒癥狀都要比男患者輕，或者無明顯癥狀，只有血磷較低，但也必須早期開始治療，可望獲得正常發(fā)育；如果他生的是兒子則不會發(fā)病。第62頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

例8.一對青年夫婦第一胎生了一個無腦兒，夭亡，故來進行遺傳咨詢。無腦畸形和脊柱裂是常見的一種神經(jīng)管缺陷（NTD），可以是染色體病所致的多發(fā)畸形的癥狀之一。然而，最常見的還是單純性，這是一種多基因遺傳的先天畸形，在我國北方各省的發(fā)生率可高達(dá)5‰。

NTD包括無腦兒、脊柱裂、腦積水、腦膨出等。

一對夫婦生出一個患兒后，下次妊娠，再生患兒的風(fēng)險可達(dá)5%～6%。如果家庭中有其他的患者，不論是該患兒的一級或二級親屬，下次妊娠時，胎兒患病的風(fēng)險則高于10%，所以是一種高風(fēng)險。因此，遺傳咨詢醫(yī)師和專家一定要詳細(xì)了解患者的家族發(fā)病史以后，才能準(zhǔn)確估計出再發(fā)風(fēng)險，才有把握地與咨詢者討論具體的問題。第63頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

NTD是一種多基因遺傳病，除遺傳基礎(chǔ)（遺傳度60%）外，一些環(huán)境因素對發(fā)病也有重要影響。這對夫婦在再次妊娠前，可補充葉酸，維生素B、C等，并注意不吃發(fā)芽的馬鈴薯；并應(yīng)在妊娠第13～15周，采取羊水進行AFP檢測和超聲波掃瞄檢查作出產(chǎn)前診斷，以防止NTD患者出生。

同時，遺傳咨詢醫(yī)師和專家應(yīng)注意，對這樣的病例，應(yīng)進行“擴大的家庭遺傳咨詢”，以防止患兒的出生。第64頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

例9.一位女性放射線科醫(yī)生，婚后生了一個小頭畸形的智力低下患兒，因此全家都很苦惱，擔(dān)心下一個孩子還會是同樣的患兒而來進行遺傳咨詢。

首先應(yīng)向她說明，小頭畸型的病因是多種多樣的。存在著遺傳異質(zhì)性。典型的小頭畸形呈染色體隱性遺傳，患者除有嚴(yán)重智力低下，頭圍小，前額低斜外，還有身體矮小，耳大等特征。

在另一些家庭中，其小頭畸形患兒可以是多基因遺傳引起的。這樣的病例往往是散發(fā)的，一般找不到明確的環(huán)境影響因素，這種情況的再發(fā)風(fēng)險一般不超過10%。還有的小