藥物的依賴性試驗

關于藥物的依賴性試驗2定義：又稱精神活性藥物，指的是可顯著影響動物或人精神活動的物質。其藥理學特點：1.驅使用藥者反復不間斷用藥的潛能；2.反復應用易產(chǎn)生耐受性或敏化現(xiàn)象；3.易產(chǎn)生依賴性。精神活性物質（psychoactivesubstances）第2頁,共86頁，2024年2月25日，星期天3定義：是指人們非醫(yī)療目的地使用具有依賴性潛能的精神活性物質的行為。藥物濫用（drugabuse）第3頁,共86頁，2024年2月25日，星期天4藥物依賴性（drugdependence）藥物依賴性：是指反復（周期性或連續(xù)）使用某些直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉藥品或精神藥品，引起的人體對于藥品心理上及/或生理上的一種依賴狀態(tài)，表現(xiàn)為一種強迫性或非強迫性的要求連續(xù)或定期用藥的行為和其他反應。第4頁,共86頁，2024年2月25日，星期天5藥物依賴性分類

身體依賴性（physicaldependence），又稱生理依賴性（physiologicaldependence）,是指機體對具有依賴性特征的藥物經(jīng)過反復使用所造成的一種適應狀態(tài)，用藥者一旦停藥，將發(fā)生一系列的生理功能紊亂，這也稱為藥物戒斷綜合癥（abstinencesyndrome）。

第5頁,共86頁，2024年2月25日，星期天6精神依賴性（psychicdependence）：又稱心理依賴性（psychologicaldependence），是指用藥后使人產(chǎn)生愉快、滿足或欣快感，在精神上不能自制反復用藥的強烈欲望驅使用藥者周期性或連續(xù)用藥。

第6頁,共86頁，2024年2月25日，星期天7交叉依賴性（cross-dependence）：是指人體對一種藥物產(chǎn)生身體依賴性時，停用該藥物所引發(fā)的戒斷綜合征可能為另一性質相似的藥物所抑制，并替代或維持原已形成的依賴狀態(tài)。第7頁,共86頁，2024年2月25日，星期天8藥物耐受性（drugtolerance）定義：指人體在重復用藥條件下形成的一種對藥物的反應性逐漸減弱的狀態(tài)。分類：快速耐受、交叉耐受特點：①對藥物不同作用的耐受程度并非完全相同（如嗎啡）。②具有可逆性。③交叉耐受性-化學結構或作用機制類似的藥物。

藥物依賴性常同時伴有對該藥的耐受性。第8頁,共86頁，2024年2月25日，星期天9致依賴性藥物的分類和特征按照國際禁毒公約，具有依賴性特征的藥物分為三大類麻醉藥品（narcoticdrugs）精神藥品（psychotropicsubstance）其他第9頁,共86頁，2024年2月25日，星期天10指連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性和精神依賴性，停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀的藥品包括：阿片類、可卡因類、大麻類麻醉藥品（narcotics）第10頁,共86頁，2024年2月25日，星期天11加利福利亞罌粟花poppyflowerofCalifornia第11頁,共86頁，2024年2月25日，星期天12罌粟Papaversomniferum第12頁,共86頁，2024年2月25日，星期天13

阿片類藥物：阿片、嗎啡、海洛因等嗎啡片劑精制海洛因粗制阿片第13頁,共86頁，2024年2月25日，星期天14大麻marijuana古柯coca第14頁,共86頁，2024年2月25日，星期天15精神藥物（psychotropicsubstances）

指主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能使之興奮或抑制，連續(xù)應用能產(chǎn)生依賴性的藥品。分類鎮(zhèn)靜催眠藥和抗焦慮藥中樞興奮藥：甲基苯丙胺（冰毒），亞甲二氧基甲基苯丙胺（搖頭丸）致幻藥：氯胺酮（“K”粉）第15頁,共86頁，2024年2月25日，星期天16其他酒、煙草及揮發(fā)性溶劑第16頁,共86頁，2024年2月25日，星期天17致依賴性藥物的依賴特征第17頁,共86頁，2024年2月25日，星期天18臨床表現(xiàn)初吸阿片類物質惡心、嘔吐、頭昏、無力、視物不清、焦慮不適減少快感增加停止依賴形成3-6小時需重復快感傳至全身，皮膚1分鐘似睡非睡松弛0.5-2h2-4h精神振奮

第18頁,共86頁，2024年2月25日，星期天19

來源：嗎啡經(jīng)乙?；脑於缮唐访虺Ｓ妹?/p>

二乙酰嗎啡

鴉片毒品系列中最純品，水溶性、脂溶性都比嗎啡大，故它在人體內吸收更快性狀：白色結晶粉末，品種純度不一，有淺棕色到白色

海洛因第19頁,共86頁，2024年2月25日，星期天20戒斷癥狀8-12小時呵欠，眼淚鼻涕齊流，出汗12-15小時思睡，卻睡不安穩(wěn)，頻頻醒轉情緒惡劣，煩躁不安，緊張焦慮，易激惹瞳孔散大，打噴嚏，起雞皮疙瘩，寒戰(zhàn)厭食，惡心嘔吐，腹絞痛，腹瀉全身骨和肌肉酸痛，有時肌肉抽動軟弱，怕冷，不眠，心博加快，血壓上升情緒或更加激惹，出現(xiàn)攻擊行為，或轉為抑郁。36-72小時之間達到高峰第20頁,共86頁，2024年2月25日，星期天21最強的天然中樞興奮劑，一般呈白色晶體狀，無臭，味苦而麻。原料為古柯Coca。灌木，是美洲大陸傳統(tǒng)種植作物。

可卡因第21頁,共86頁，2024年2月25日，星期天22可卡因初期產(chǎn)生欣快感，飄飄欲仙、消除疲勞感，表現(xiàn)洋洋自得、健談。只維持30分鐘。隨后抑制效應出現(xiàn)，吸毒者為恢復初期體驗，往往復吸甚至每10分鐘使用一次。小劑量致心律減慢，劑量增大后則心律加快，呼吸急促，可出現(xiàn)嘔吐、震顫、痙攣、驚厥等現(xiàn)象，甚至死亡。高劑量時，出現(xiàn)妄想、假性幻覺。如被害妄想而攻擊他人；或感覺身體某一部分有“蟲子”鉆進去在涌動的難受，而自殘肢體。這叫做可卡因中毒性精神病第22頁,共86頁，2024年2月25日，星期天23大麻：世界上最廉價、最普及的毒品。耐受性產(chǎn)生快，消失亦快。第23頁,共86頁，2024年2月25日，星期天24精神藥品苯二氮卓類：是世界上處方量最大的一類藥物。國內外這類藥物的醫(yī)源性和非醫(yī)源性濫用十分突出。第24頁,共86頁，2024年2月25日，星期天25冰毒（甲基苯丙胺）(Amphetamine)中小劑量，可提高人的心境，有能力增加、覺醒程度提高的感覺，表現(xiàn)出精神振奮、清醒、機敏、話多、興致勃勃、思維活躍、情緒高漲、注意力集中、工作能力提高，長時間無疲勞感、無饑餓感。第25頁,共86頁，2024年2月25日，星期天26搖頭丸：（MDMA）是冰毒的衍生物，服用后會使人亢奮不已，聽到音樂后搖頭不止，時間長達6—8小時，并出現(xiàn)幻覺和性沖動。第26頁,共86頁，2024年2月25日，星期天27一、對個人的危害1.藥物濫用者身心健康遭受催殘；2.藥物過量，常致中毒死亡；3.身體免疫力降低，引發(fā)各種感染；藥物濫用的危害第27頁,共86頁，2024年2月25日，星期天28

二、對社會的危害1.藥物濫用破壞家庭正常生活；2.藥物濫用促發(fā)犯罪行為；3.藥物濫用耗竭社會經(jīng)濟，阻礙社會發(fā)展第28頁,共86頁，2024年2月25日，星期天29藥物濫用的管制與防治

Controlofdrugabuse一、國際管制《1961年麻醉品單一公約》；《1971年精神藥物公約》；

1981“國際藥物濫用管制戰(zhàn)略”。二、我國藥物濫用管制辦法

制定相應的制度；

成立禁毒組織；

加強群眾性宣傳教育。第29頁,共86頁，2024年2月25日，星期天30我國《刑法》第347條第2款規(guī)定：走私、販賣、運輸、制造鴉片1000克以上、海洛因或者甲基苯丙胺50克以上或者其他毒品數(shù)量大的，處15年以上有期徒刑、無期徒刑或者死刑，并處沒收財產(chǎn)。

《刑法》第348條規(guī)定：非法持有鴉片1000克以上、海洛因或者甲基苯丙胺50克以上或者其他毒品數(shù)量大的，處7年以上有期徒刑或者無期徒刑。

第30頁,共86頁，2024年2月25日，星期天31脫毒藥物分類阿片受體激動劑的替代療法，如美沙酮、丁丙諾啡作用于腎上腺素受體的非阿片類藥物，如可樂定、洛非西定阿片受體拮抗劑，如納洛酮、納曲酮。鎮(zhèn)靜藥、中藥第31頁,共86頁，2024年2月25日，星期天32戒毒治療包括脫毒，預防復吸，回歸社會三方面.第32頁,共86頁，2024年2月25日，星期天33三、藥物依賴性的治療美沙酮替代療法:與阿片受體親和力高，作用維持時間長，成癮潛力小。

可樂定治療:

α2腎上腺素受體激動藥，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)藍斑核NE神經(jīng)元的興奮，控制部分戒斷癥狀。

第33頁,共86頁，2024年2月25日，星期天34非臨床藥物依賴性研究非臨床藥物依賴性研究可為臨床提供藥物依賴性傾向的信息，獲得的非臨床試驗數(shù)據(jù)有利于指導臨床研究和合理用藥，警示濫用傾向。第34頁,共86頁，2024年2月25日，星期天35藥物的研發(fā)是一個連續(xù)的、漸進的系統(tǒng)工程，依賴性試驗是藥物開發(fā)的一個有機組成部分。依賴性研究應結合該受試物的藥學、藥動學、藥效學、一般藥理學及毒理學試驗結果綜合分析與評價。試驗設計應符合隨機、對照、盲法和可重復性的原則。第35頁,共86頁，2024年2月25日，星期天36適用范圍1、與已知具有潛在依賴性化合物結構相似的新的化合物；2、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠及興奮作用的藥物；3、直接或間接作用于中樞阿片受體、大麻受體、多巴胺受體、去甲腎上腺素受體、5-羥色胺受體、N-膽堿受體、γ-氨基丁酸受體、苯二氮卓受體等受體的藥物；第36頁,共86頁，2024年2月25日，星期天374、復方中含有已知較強依賴性成分的藥物；5、已知代謝物中有依賴性成份；6、擬用于戒毒的藥物；7、原認為不具依賴性，而在臨床研究或臨床應用中發(fā)現(xiàn)有依賴性傾向的藥物。第37頁,共86頁，2024年2月25日，星期天38試驗系統(tǒng)

（一）選擇試驗系統(tǒng)的依據(jù)為了獲得科學有效的依賴性信息，應選擇最適合的動物模型或其他試驗系統(tǒng)。選擇試驗系統(tǒng)的因素包括試驗系統(tǒng)的藥效學反應，如敏感性、特異性和重現(xiàn)性；受試物的背景資料，如藥效學、藥代動力學等特點；試驗動物的種屬、品系、性別和年齡等。如果選擇特殊的試驗系統(tǒng)，應說明原因。第38頁,共86頁，2024年2月25日，星期天39（二）實驗動物常用實驗動物包括小鼠、大鼠、猴等，一般情況下選用雄性動物，必要時增加雌性動物。通常選用大、小鼠，對于高度懷疑具有致依賴性潛能的藥物，而嚙齒類動物試驗結果為陰性，則應選擇靈長類動物。動物應符合國家有關規(guī)定的等級要求。第39頁,共86頁，2024年2月25日，星期天40（三）離體試驗系統(tǒng)離體試驗系統(tǒng)可用于支持性研究（如研究藥物的活性特點和作用機理）。常用離體試驗系統(tǒng)主要包括：離體器官、組織、細胞、亞細胞器、受體、離子通道和酶等。第40頁,共86頁，2024年2月25日，星期天41（四）給藥劑量依賴性研究應在一個較寬的劑量范圍內進行，可根據(jù)不同的試驗方法和目的選擇不同的給藥劑量。一般采用主要藥效ED50的倍數(shù)遞增或最小有效劑量的倍數(shù)遞增，同時結合藥物的溶解性、毒性及對運動功能、學習能力和記憶能力的影響來設計劑量。每個試驗至少應設三個劑量組。第41頁,共86頁，2024年2月25日，星期天42（五）給藥途徑原則上給藥途徑應和臨床一致，盡可能增加靜脈給藥途徑。由于模型的選擇或者考慮到以后可能的非臨床濫用的不同給藥途徑，也可考慮增加其他給藥途徑。第42頁,共86頁，2024年2月25日，星期天43（六）對照組應設立陽性對照和溶媒對照組，如受試物需采用特殊的溶媒溶解，還應增設空白對照。如果受試物為較純的單一化合物，與其母核結構類似的化合物具有明顯的依賴性，則還應選擇此化合物為陽性對照藥。第43頁,共86頁，2024年2月25日，星期天44（七）試驗要求藥物依賴性研究一般包括神經(jīng)藥理學試驗、軀體依賴性試驗和精神依賴性試驗三部分內容。第44頁,共86頁，2024年2月25日，星期天451、神經(jīng)藥理學試驗如有早期的體外依賴性試驗，所獲陽性試驗結果還應通過體內研究來進一步確認?？衫蒙窠?jīng)藥理學方法，對行為學效應和神經(jīng)遞質進行測定，初步判斷受試物有無依賴性傾向，這些內容可通過藥效學試驗、一般藥理學試驗或毒理學試驗進行觀察，第45頁,共86頁，2024年2月25日，星期天461.1一般情況下，充分揭示藥物的藥理特性之后，還需要進行進一步潛在軀體依賴性和精神依賴性的研究。同時出現(xiàn)下述三種情況除外：（1）在有效濃度范圍內，藥物與依賴性相關的分子靶點無相互作用，或者雖然觀察到藥物與相關靶點的結合，但這種結合不會引起相應的功能變化。第46頁,共86頁，2024年2月25日，星期天47（2）體內研究結果未顯示出潛在依賴性。（3）未發(fā)現(xiàn)此藥物具有可能與依賴有關的新的作用機制。1.2當潛在依賴性的類別和程度已經(jīng)從體外試驗中充分暴露出來（例如一個完全μ受體激動劑），就不需再進行進一步的研究。1.3如果發(fā)現(xiàn)此藥物有可能與依賴有關的新的作用機制，則需要作進一步的研究。第47頁,共86頁，2024年2月25日，星期天482、軀體依賴性試驗各種有依賴潛力的藥物產(chǎn)生軀體依賴癥狀不同，沒有理想的反映軀體依賴性的單一指標，所以需要多種指標來綜合評價。生理指標可采用體重、體溫、呼吸、攝食量等；在行為學試驗中，可采用反映運動功能、學習能力、記憶能力和動機行為改變的指標。指標選擇的標準為：適宜在給藥前、給藥期間和給藥后進行動態(tài)觀察，從而有利于描述機體產(chǎn)生的耐受及敏化的程度、特征及發(fā)展過程。第48頁,共86頁，2024年2月25日，星期天492.1方法評價藥物軀體依賴性的一般試驗方法有三種：自然戒斷試驗、催促戒斷試驗、替代試驗、誘導試驗。無論是自然戒斷還是催促戒斷，動物都會出現(xiàn)一系列程度不同的表現(xiàn)，但不是所有戒斷癥狀在一個受試動物身上都能出現(xiàn)。第49頁,共86頁，2024年2月25日，星期天50由于每種方法觀察的指標都不相同，可結合藥效學、一般藥理學表現(xiàn)選擇適當?shù)姆椒?。結合我國的具體情況，可以采用：小鼠自然戒斷試驗小鼠催促戒斷試驗大鼠自然戒斷試驗大鼠催促戒斷試驗大鼠替代試驗小鼠替代試驗猴自然戒斷試驗猴催促戒斷試驗第50頁,共86頁，2024年2月25日，星期天512.2戒斷反應觀察主要注意事項a.給藥劑量、頻率和周期應該使動物產(chǎn)生神經(jīng)適應性反應。b.戒斷反應的觀察應該有足夠時間和頻度，并且注意給藥前后的自身比較。c．自然戒斷和催促戒斷兩種方式都需進行，但可在不同動物模型上進行。d.盡可能采用儀器檢測的客觀指標。e.有依賴性的藥物在戒斷后往往表現(xiàn)出反跳現(xiàn)象（急性藥理學作用相反的癥狀），在選擇觀察指標時加以注意。第51頁,共86頁，2024年2月25日，星期天523、精神依賴性試驗具有精神依賴性的藥物能促使用藥者周期性或連續(xù)性地出現(xiàn)感受欣快效應的用藥渴求，但這是一種主觀體驗，只能間接用藥物所導致的動物行為改變來反映。常選用的方法有：自身給藥試驗、藥物辨別試驗、條件性位置偏愛試驗、行為敏化試驗。第52頁,共86頁，2024年2月25日，星期天533.1方法猴自身給藥試驗大鼠自身給藥試驗大鼠條件性位置偏愛試驗小鼠條件性位置偏愛試驗大鼠藥物辨別試驗小鼠行為敏化試驗大鼠行為敏化試驗第53頁,共86頁，2024年2月25日，星期天543.2精神依賴性研究主要注意事項：

a.在自身給藥試驗中需要注意藥物毒副作用相關的無應答期（動物表現(xiàn)出覓藥行為之前的一段時間）、增加劑量的時間點和替代的程序。b.自身給藥試驗中，盡可能結合軀體依賴性試驗結果，設計合適的劑量，并至少變換三次劑量。c.在條件性位置偏愛實驗中應使用平衡的實驗設計，避免動物天然傾向性影響。第54頁,共86頁，2024年2月25日，星期天55依賴性研究項目的選擇

為了獲得足夠的藥物依賴性信息，藥物依賴性研究內容的選擇需要參考藥效學、一般藥理學及其他毒理學試驗結果，同時至少應進行軀體依賴性試驗（自然戒斷和催促戒斷）和一項精神依賴性試驗。有強烈精神活性并擬用于改變精神神經(jīng)活動的藥物，應有靈長類動物試驗數(shù)據(jù)。第55頁,共86頁，2024年2月25日，星期天56結果分析與評價

在對所得到的非臨床試驗數(shù)據(jù)進行分析與評價時，一般應從以下幾方面進行考慮：1、統(tǒng)計學差異與生物學差異的問題。統(tǒng)計學差異可判斷受試物對考察的試驗結果是否存在影響，但由于樣本數(shù)的限制，有時可能掩蓋真正的生物學差異，故樣本數(shù)應足夠充分，同時，還應注意對每個樣本試驗結果進行分析。對于統(tǒng)計學上的差異，還應結合動物的正常反應加以分析。第56頁,共86頁，2024年2月25日，星期天572、陽性藥的選擇。盡可能選擇結構相似和/或作用機理相似的合適陽性藥。3、對動物異常行為出現(xiàn)的時間、持續(xù)時間及作用強度的觀察。4、所選擇的動物是否合適，模型是否可靠。5、分析所選擇指標的靈敏性、特異性和可靠性。第57頁,共86頁，2024年2月25日，星期天586、對具體試驗結果進行評估及整體評估。7、比較產(chǎn)生依賴性的劑量與有效劑量、中毒劑量的關系。8、分析是否存在耐受性，及耐受與依賴的關系。9、根據(jù)藥物擬定的適應癥、有效性，綜合分析繼續(xù)進行臨床研究的可行性。第58頁,共86頁，2024年2月25日，星期天59（一）軀體依賴性試驗

1、小鼠跳躍試驗（催促戒斷試驗）（1）原理：短期內重復大劑量給藥，然后注射阿片受體拮抗劑，如受試物屬于阿片類藥物，則動物發(fā)生跳躍反應，跳躍次數(shù)可反映依賴性程度。（2）動物：健康小鼠。第59頁,共86頁，2024年2月25日，星期天60（3）實驗步驟：藥物劑量常按遞增法，有時也配合采用恒量法，給藥總量可按鎮(zhèn)痛ED50的倍數(shù)計算。連續(xù)給藥數(shù)天（根據(jù)藥物鎮(zhèn)痛作用的強弱確定給藥時間），末次藥后2h（以嗎啡為例）腹腔注射納絡酮，觀察30min內的跳躍動物數(shù)及跳躍次數(shù)，還可觀察1h內的小鼠體重減輕程度第60頁,共86頁，2024年2月25日，星期天612、大鼠體重減輕試驗（自然或催促戒斷試驗）（1）原理：阿片類藥物的戒斷癥狀出現(xiàn)后，大鼠體重減輕，但非阿片類鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜催眠藥則無明顯作用。阿片類戒斷后大鼠體重急劇下降，以戒斷后24-48h最明顯，是考察阿片類身體依賴性的較好指標。（2）動物：健康大鼠第61頁,共86頁，2024年2月25日，星期天62（3）實驗步驟：自然戒斷試驗每天早、晚相同時間測定大鼠體重，每次測重后按體重給藥，每天2-3次，連續(xù)給藥數(shù)周（不少于4周）。劑量根據(jù)LD50和ED50及給藥途徑制定。原則上低劑量應高于藥效學有效劑量，高劑量應盡可能高，但不能出現(xiàn)毒性反應。末次給藥后每天測量體重2-3次（與給藥次數(shù)相同），計算平均值，比較停藥前后不同時間的體重變化。第62頁,共86頁，2024年2月25日，星期天63催促戒斷試驗以劑量遞增法給藥，連續(xù)給藥1周，末次給藥后2h注射拮抗劑，在2h內每隔30min測量體重1次，比較體重下降百分率。也可同時觀察大鼠給藥后行為變化和體溫及自發(fā)活動的變化情況，并以第1次給藥至反復給藥1周內為重要。（4）結果評價：如戒斷后大鼠體重急劇下降，則反映受試物具有身體依賴性。第63頁,共86頁，2024年2月25日，星期天643、大鼠替代試驗（替代試驗、交叉軀體依賴性試驗）（1）原理：阿片類藥物都有基本相同的藥理作用，給動物阿片類藥物并使之產(chǎn)生身體依賴性后停藥，代之以受試物，觀察動物是否發(fā)生戒斷癥狀。（2）動物：健康大鼠。第64頁,共86頁，2024年2月25日，星期天65（3）實驗步驟：摻食法連續(xù)給以嗎啡使動物產(chǎn)生身體依賴性，5天后以生理鹽水、嗎啡或不同劑量受試物代替，每8h給藥1次，連續(xù)6次。替代前（基礎值）及替代后每隔4h測定體重1次，計算各組大鼠的體重變化，比較替代藥物組和嗎啡依賴組之間的差異。第65頁,共86頁，2024年2月25日，星期天66（4）結果評價：按等效鎮(zhèn)痛ED50的倍數(shù)計，比較達到同樣替代程度的受試藥的劑量和嗎啡的劑量，可以確定受試藥物的身體依賴性潛力的強弱程度。對體內代謝迅速、皮下給藥不易形成依賴性的藥物，用摻食法誘發(fā)依賴性可以獲得較明確的結果。第66頁,共86頁，2024年2月25日，星期天674、大鼠攻擊試驗（自然或催促戒斷試驗）

（1）原理：大鼠對阿片類藥物形成依賴性后停藥或用拮抗劑催促，可發(fā)生戒斷癥狀，易與同籠大鼠發(fā)生相互攻擊（一般停藥后72h最明顯，24h時極不明顯；具有間斷性的特點，可連續(xù)幾小時甚至幾天）。（2）動物：健康大鼠。第67頁,共86頁，2024年2月25日，星期天68（3）實驗步驟：按遞增劑量給藥，連續(xù)數(shù)天，如有依賴性，則停藥后大鼠出現(xiàn)體重減輕、搖體、眼瞼下垂及扭體等戒斷癥狀；此時如將大鼠同居一籠，則出現(xiàn)嘶叫、對陣和相互攻擊現(xiàn)象，甚至受傷致死。一般于停藥后第3天進行試驗（將動物同居一籠），觀察1h，記錄對陣時程和嘶叫，以及攻擊和互咬次數(shù)。第68頁,共86頁，2024年2月25日，星期天69(4)結果評價：本試驗可反應嗎啡成癮后腦內多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的功能。停藥后戒斷癥狀是多巴胺功能亢進的表現(xiàn)，多巴胺受體激動劑可增強攻擊反應。所以注意排除藥物對多巴胺功能的干擾所產(chǎn)生的假陽性或假陰性。第69頁,共86頁，2024年2月25日，星期天705、戒斷癥狀的記分評定（自然或催促戒斷試驗）

（1）原理：動物長期獲得阿片類藥物后，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)能產(chǎn)生一種適應狀態(tài)，停藥或注射拮抗劑后機體出現(xiàn)一系列生理干擾現(xiàn)象即戒斷癥狀。對這些戒斷癥狀的輕重程度進行綜合評分即可判斷藥物的身體依賴性潛力。第70頁,共86頁，2024年2月25日，星期天71（2）動物：常用大鼠和猴。其中阿片類藥物在猴上的依賴性表現(xiàn)與人較接近，戒斷癥狀比較明顯且易于觀察。第71頁,共86頁，2024年2月25日，星期天72（3）實驗步驟：按劑量遞增法并配合恒量法給藥，也可用拮抗劑納絡酮催促戒斷。自然戒斷或催促戒斷后觀察一系列戒斷癥狀，根據(jù)戒斷癥狀的嚴重程度和持續(xù)時間進行綜合評分。第72頁,共86頁，2024年2月25日，星期天73（4）結果評價：戒斷癥狀的綜合評分目前尚無統(tǒng)一標準，可對戒斷癥狀進行全面綜合評分，也可對其中主要戒斷癥狀進行綜合評分。猴戒斷癥狀可分為輕、中、重、極重4個等級，每一等級的評分可根據(jù)癥狀種類的多少和出現(xiàn)的頻率定分，但不能大于級差分值。第73頁,共86頁，2024年2月25日，星期天74依賴性潛力的大小可依據(jù)等效依賴性劑量來判斷，即產(chǎn)生近似依賴狀態(tài)的劑量來判定，也可按相同的等效鎮(zhèn)痛ED50的倍數(shù)劑量來比較。本方法同時也可進行替代試驗?？稍谧匀换虼叽俳鋽嘣囼炛杏^察。第74頁,共86頁，2024年2月25日，星期天75（二）精神依賴性試驗

1、自身給藥試驗（1）原理：藥物的精神依賴性可產(chǎn)生對該藥的渴求，對覓藥行為和用藥行為具有強化效應。本試驗模擬人的行為，通過壓桿方式來獲得藥物，反映藥物的強化效應，可信度較高且可進行定量比較。（2）動物：常用大鼠和猴。第75頁,共86頁，2024年2月25日，星期天76第76頁,共86頁，2024年2月25日，星期天77（3）實驗步驟：動物麻醉后無菌條件下行靜脈插管并用馬甲背心固定，連接彈簧保護套及轉軸，彈簧套內硅膠管與插管相連，轉軸使動物在籠內能自由活動，轉軸另一端與恒速注射泵及儲藥系統(tǒng)相連。術后常規(guī)抗感染，恢復4-7天后進行踏板訓練，使動物形成穩(wěn)定的自身給藥行為。試驗過程中注意保持套管暢通。如藥物具有強化效應，動物經(jīng)過短期訓練后產(chǎn)生穩(wěn)定的自身給藥行為，能自動踩壓踏板接通注藥裝置將藥物注入體內。第77頁,共86頁，2024年2月25日，星期天78（4）結果評價：通過觀察是否形成自身給藥行為來判斷藥物是否具有強化效應；由于動物個體差異較大，通常將每只動物自身給藥前后踏板次數(shù)變化的百分率進行組間統(tǒng)計。本試驗中也可同時進行替代試驗。通過更換受試物的劑量，比較它們在等效ED50倍數(shù)劑量條件下的踏板次數(shù)或比較產(chǎn)生類似踏板模式的藥物劑量，即可反映受試物的精神依賴性的強度。第78頁