碳青霉烯類在中的地位

關(guān)于碳青霉烯類在中的地位主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略碳青霉烯治療MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染第2頁,共37頁，2024年2月25日，星期天PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR(multidrugresistance,多重耐藥)對≥3類抗生素耐藥XDR(extensivedrugresistance,廣泛耐藥)所有抗生素耐藥對除1或2種(粘菌素或替加環(huán)素)外的PDR(pandrugresistance,全耐藥)對所有抗生素耐藥FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.第3頁,共37頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共37頁，2024年2月25日，星期天我國院內(nèi)感染的主要耐藥菌：

產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬

G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.9%我國耐藥形式嚴峻，耐藥G-菌檢出率高汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-329產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌*檢出率(%)*在G-菌中的檢出率第5頁,共37頁，2024年2月25日，星期天MDR菌感染顯著增加患者死亡風(fēng)險SchwaberMJ,etal.JAntimicrobChemother.2007;60(5):913-20.患者相關(guān)的存活概率隨訪時間(天)

一項前瞻性、觀察隊列研究，對2007年8月至2011年12月，對納入758例因肺炎病情嚴重后入住ICU的患者，進行相關(guān)MDR菌感染風(fēng)險抗菌臨床治療結(jié)果研究MDR細菌感染顯著增加死亡風(fēng)險(RR:1.7695%CI:1.16–2.65,P=0.01)第6頁,共37頁，2024年2月25日，星期天MDR菌感染顯著增加患者死亡風(fēng)險A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.產(chǎn)ESBLs-腸桿菌科細菌感染顯著增加死亡風(fēng)險(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P＜0.001)死亡風(fēng)險因素(RR)一項對納入16項相關(guān)的研究，對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染的菌血癥患者的死亡率和延遲治療方案對臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析第7頁,共37頁，2024年2月25日，星期天患者存在以下高危因素長期住院(>14天)、入住ICU、既往接受抗菌治療、插管、機械通氣考慮可能存在MDR感染風(fēng)險首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染既往接受頭孢菌素治療既往接受頭孢菌素治療增加產(chǎn)ESBL菌株感染風(fēng)險，且國內(nèi)產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā)既往接受化療、皮質(zhì)激素治療、粒細胞缺乏等鮑曼不動桿菌定植考慮銅綠假單胞菌感染根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征評估鮑曼不動桿菌定植可增加感染風(fēng)險；但另一方面，臨床不動桿菌定植較為多見關(guān)注MDR風(fēng)險，從容應(yīng)對多重耐藥MDR感染治療原則：針對可能的致病菌，能單藥的就單藥；不能單藥的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療

中國醫(yī)學(xué)論壇報.2012年10月11日.A12-A13第8頁,共37頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略碳青霉烯治療MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染第9頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

品種年份研發(fā)亞胺培南/西司他丁Imipenem1985美國帕尼培南/倍他米隆Panipenem1993日本美羅培南Meropenem1994日本比阿培南Biapenem1999日本厄他培南ertapenem2002美國

碳青霉烯類的主要品種第10頁,共37頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略碳青霉烯治療MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染第11頁,共37頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)ESBL細菌感染專家共識推薦首選碳青霉烯治療1.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)2010年5月第4卷第2期2.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：

院內(nèi)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的肺炎、菌血癥、腹腔感染及復(fù)雜尿路感染，推薦碳青霉烯為首選藥物類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星院內(nèi)感染亞胺培南美羅培南阿米卡星第12頁,共37頁，2024年2月25日，星期天敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐藥監(jiān)測：血標本來源亞胺培南敏感率>99%，頭孢哌酮/舒巴坦敏感率<60%

碳青霉烯對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高第13頁,共37頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌活性最強與頭孢菌素類、氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等相比，碳青霉烯類藥物對產(chǎn)ESBL菌株活性最強敏感率ZakariyaAlMuharrmietal.OmanMedicalJournal2008,23(2):78-81.第14頁,共37頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌始終保持強大抗菌活性SMART研究顯示：產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對亞胺培南和厄他培南的敏感率最高亞胺培南厄他培南阿米卡星頭孢西丁頭孢他啶環(huán)丙沙星頭孢吡肟頭孢曲松敏感率(%)(年)一項全球性大型耐藥監(jiān)測，入選2002-2010年的30840株來自腹腔內(nèi)感染大腸埃希氏菌的臨床分離株，監(jiān)測厄他培南對大腸埃希菌的體外抗菌活性HawserSPetal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(3):224-8哌拉西林/他唑巴坦第15頁,共37頁，2024年2月25日，星期天

碳青霉烯類顯著降低患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332.Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.使用碳青霉烯類治療的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者病死率最低，僅為3.7%病死率4/11碳青霉烯類單藥治療1/27喹諾酮單藥治療(環(huán)丙沙星)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑2/4頭孢菌素單藥治療2/5未使用適當抗菌藥物治療7/11第16頁,共37頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

中介或耐藥率高PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333接種物效應(yīng)即在高接種菌量時藥物對細菌的MIC值比標準接種菌量時明顯升高的現(xiàn)象即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高雖然部分小樣本研究顯示，β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認為其臨床療效還待大型研究進一步證實第17頁,共37頁，2024年2月25日，星期天無論經(jīng)驗性治療還是靶向治療，碳青霉烯類組全因死亡率更低治療組亞組分析碳青霉烯組死亡率合計酶抑制劑組死亡率合計權(quán)重比值比數(shù)據(jù){置信區(qū)間}整體有效性：異質(zhì)性檢驗：全體事件：酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類在經(jīng)驗性治療中，與β內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低VardakasKZetal.JAntimicrobChemother.2012Aug21.doi:10.1093/jac/dks301酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類權(quán)重比值比數(shù)據(jù){置信區(qū)間}碳青霉烯組死亡率合計酶抑制劑組死亡率合計治療組亞組分析整體有效性：異質(zhì)性檢驗：全體事件：在靶向治療中，與β內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低第18頁,共37頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)碳青霉烯類藥物是院內(nèi)感染最常見的耐藥菌—產(chǎn)ESBLs腸桿菌的首選單藥治療藥物。第19頁,共37頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略碳青霉烯治療MDR感染的定位及應(yīng)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染第20頁,共37頁，2024年2月25日，星期天針對MDR鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌或產(chǎn)KPC細菌的感染泰能+氨基糖苷類喹諾酮類粘菌素類四環(huán)素類利福平β-內(nèi)酰胺類第21頁,共37頁，2024年2月25日，星期天泰能聯(lián)合不同藥物對銅綠和不動的體外試驗

均有不同程度的協(xié)同效應(yīng)聯(lián)合抗生素銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌阿米卡星協(xié)同作用(46%)FICindex部分協(xié)同timekilling妥布霉素協(xié)同作用(57%)FICindex協(xié)同作用timekilling奈替米星累加作用Etest環(huán)丙沙星累加作用timekilling累加作用FICindex左氧氟沙星rapidlyeradicated協(xié)同作用(50%)timekillingFICindex累加作用timekilling&FIC莫西沙星累加做好用(100%)Etest粘菌素協(xié)同作用(100%)improvesurvivalrateFIC&timekillinglungbacterialloads替加環(huán)素協(xié)同作用timekilling&FIC多西環(huán)素累加作用(most)Etest利福平累加作用(most)增加血/痰中細菌清除FIC&timekillingbacteriumclearance頭孢哌酮/舒巴坦協(xié)同作用FICindex氨芐西林/舒巴坦協(xié)同作用timekilling&FICKiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246第22頁,共37頁，2024年2月25日，星期天以亞胺培南為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

對MDR鮑曼不動的抗菌活性最佳碳青霉烯類加多粘菌素抗菌活性最優(yōu)亞胺培南+多粘菌素美羅培南+舒巴坦美羅培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30JMedAssoThai2010;93(2):161-71第23頁,共37頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類與舒巴坦制劑聯(lián)合

對鮑曼不動桿菌具有很好的協(xié)同作用亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染死亡率含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類

+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率(%)KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246第24頁,共37頁，2024年2月25日，星期天MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的專家共識：

無論何種方案，碳青霉烯類皆是基本的藥物治療方案首選治療碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)

+舒巴坦【給藥劑量根據(jù)MIC值調(diào)整】可選治療多粘菌素(2MUq8hiv)+利福平(10mg/kgq12hiv)替加環(huán)素+亞胺培南/多粘菌素替加環(huán)素+亞胺培南+阿米卡星碳青霉烯類藥物延長給藥時間能增強對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148第25頁,共37頁，2024年2月25日，星期天《熱病》鮑曼不動桿菌感染：

如果亞胺培南敏感，則首選亞胺培南39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南HAP培養(yǎng)結(jié)果回報后的特異性治療若鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線)熱病/桑福德抗微生物指南1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南第26頁,共37頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類

對銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和

(FICIs)，

FICIs=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；

1.0<FICIs≤4.0無關(guān)作用；

4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12第27頁,共37頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類聯(lián)合治療KPC感染可增加殺菌活性碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南、美羅培南及厄他培南）與阿米卡星聯(lián)合治療KPC感染，殺菌活性較單藥治療強Log菌落數(shù)CFU/mLC16菌株時間(h)Log菌落數(shù)CFU/mLC17菌株時間(h)C38菌株Log菌落數(shù)CFU/mL時間(h)C50菌株Log菌落數(shù)CFU/mL時間(h)GC:細菌生長對照組;AMK:阿米卡星;ETP:厄他培南;IPM:亞胺培南;MEM:美羅培南；采用時間-抑菌曲線方法評估阿米卡星、厄他培南、亞胺培南計美羅培南對4中非重復(fù)的KPC菌株，比較聯(lián)合和單藥的殺菌活性LeJ,etal.JClinMedRes.2011May19;3(3):106-10.

第28頁,共37頁，2024年2月25日，星期天含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案治療KPC感染

顯著降低死亡率在聯(lián)合治療方案中包含碳青霉烯類抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合治療方案6/3122/72死亡率%DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014Apr;58(4):2322-8.第29頁,共37頁，2024年2月25日，星期天含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案

優(yōu)于不含碳青霉烯類方案TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707治療失敗率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：≥2種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類B：氨基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：≥2種有效藥物，不含碳青霉烯類E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當A組優(yōu)于D、E、F和G組（A組相對于D、E、F和G組的P值非別為0.0.2、0.03、<0.0001和<0.0001）。產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局按治療方案組分類一項系統(tǒng)回顧，納入34項研究的298例患者進行分析。主要目的是了解不同治療方案對產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效5/14第30頁,共37頁，2024年2月25日，星期天雙碳青霉烯類方案

有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長體外恒化器條件下KPC354菌株在24h內(nèi)細菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL)對照組厄他培南單藥多利培南單藥多利培南聯(lián)合厄他培南時間(h)BulikCC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(6):3002-4.第31頁,共37頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)鮑曼不動桿菌：如果亞胺培南敏感，首選亞胺培南，如果不敏感，可選擇以亞胺培南為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療銅綠假單胞菌：碳青霉烯