堿基密碼子進(jìn)化突變穩(wěn)定性

關(guān)于堿基密碼子進(jìn)化突變穩(wěn)定性一、堿基為什么是四個(gè)字母？從信息的角度考慮1.假設(shè)堿基數(shù)種類(lèi)為N，序列長(zhǎng)度為n，此序列的信息量為：2.若該序列出現(xiàn)的概率表示為p(n,N)，則平均信息量：第2頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.序列的平均長(zhǎng)度：4.信息量的極大化利用拉格朗日未定乘子法：化簡(jiǎn)可得：第3頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天n足夠大，N為一特定常數(shù)，有：遺傳信息的可復(fù)制性，堿基數(shù)N為偶數(shù)且一半嘌呤，一半嘧啶。接下來(lái)考慮結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性：1.假設(shè)進(jìn)化是以單堿基突變?yōu)橹饕问?，突變有兩種：

a.轉(zhuǎn)換突變、b.顛換突變第4頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)換突變：嘌呤與嘌呤之間或嘧啶與嘧啶之間顛換突變：嘌呤與嘧啶之間自對(duì)的突變率很小，例如A-A第5頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.突變頻率為：這里K是一個(gè)密碼字內(nèi)堿基數(shù)目，a、b分別是轉(zhuǎn)換和顛換突變常數(shù)。3.若氨基酸的數(shù)目為L(zhǎng)，給定L下的突變率M：第6頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天17≤L≤6465≤L≤256N=200N=4K(=3)K(=4)N=62K(=2,3)2K(=3,4)N=83K(=2)3K(=3)N=104K(=2)4K(=2,3)第7頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天討論1.N=4的穩(wěn)定性是最高的，N=6次穩(wěn)定。2.當(dāng)L≤36，6種堿基的二聯(lián)體（K=2）作為密碼子來(lái)編碼氨基酸，穩(wěn)定性也相當(dāng)高。3.實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)某些類(lèi)嘌呤和類(lèi)嘧啶物質(zhì)也可構(gòu)成堿基對(duì)，因此這種密碼系統(tǒng)需要注意。4.或者進(jìn)化從原有基礎(chǔ)上(N=4,K=3)擴(kuò)展為(N=6,K=3)，即保持三聯(lián)體編碼的道路。第8頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、遺傳密碼的簡(jiǎn)并規(guī)則遺傳密碼的極高普適性和內(nèi)在單純性說(shuō)明了密碼表的構(gòu)成遵循一定的邏輯。我們?cè)噲D從進(jìn)化穩(wěn)定性的角度說(shuō)明現(xiàn)有密碼表的結(jié)構(gòu)，即討論每一氨基酸和終止密碼在密碼表上的排布：

1.每一多重態(tài)的簡(jiǎn)并規(guī)則；（局部性）

2.多重態(tài)如何分布在密碼表上。（整體性）第9頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天第10頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天由密碼表觀察到：1.二度簡(jiǎn)并密碼子分布在方塊的上方或下方，2.四度簡(jiǎn)并密碼子占據(jù)整個(gè)方塊，3.三度密碼子也僅在16方塊中的一塊，即密碼子1，2位相同，3位是突變。4.終止密碼子三度簡(jiǎn)并。5.六度簡(jiǎn)并密碼子是一個(gè)四度加一個(gè)二度。第11頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天討論密碼子的簡(jiǎn)并規(guī)則前提假設(shè)：

發(fā)展總是向穩(wěn)定化方向前進(jìn)，即現(xiàn)在的密碼表是目前最穩(wěn)定的，能夠抵抗堿基突變干擾；

對(duì)于每一假想密碼子多重態(tài)，可定義一個(gè)突變危險(xiǎn)性系數(shù)(mutationaldeterioration,MD),代表這個(gè)多重態(tài)受到突變干擾的頻率和引起的危險(xiǎn)性。第12頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天MD的極小化可確定密碼的簡(jiǎn)并規(guī)則。突變危險(xiǎn)性系數(shù)包括三類(lèi)：a.單堿基轉(zhuǎn)換突變(U?C,G?A)，系數(shù)u；b.單堿基顛換突變(U?A,G?C,C?A,U?G)，系數(shù)v；c.附加擺動(dòng)突變系數(shù)wu,wv

只對(duì)密碼子第三堿基有效第13頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天1966年，Crick根據(jù)立體化學(xué)原理提出擺動(dòng)學(xué)說(shuō)，解釋了反密碼子中某些稀有成分（如I）的配對(duì)。擺動(dòng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，在密碼子與反密碼子的配對(duì)中，前兩對(duì)嚴(yán)格遵守堿基配對(duì)原則，第三對(duì)堿基有一定的自由度，可以“擺動(dòng)”，因而使某些tRNA可以識(shí)別1個(gè)以上的密碼子。第14頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天前提假定4v>u>2vwv>u-vwu-wv>u+vwu<4wv危險(xiǎn)性方面，轉(zhuǎn)換突變大于顛換突變，擺動(dòng)突變最大，特別是轉(zhuǎn)換擺動(dòng)突變第15頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天以下標(biāo)志描述兩密碼子位置關(guān)系：不相鄰轉(zhuǎn)換相鄰(第3位)顛換相鄰(第3位)轉(zhuǎn)換相鄰(第1，2位)顛換相鄰(第1，2位)第16頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天MD(2)=c2=6u+12v+2wu+4wvMD(2)=c2-2uMD(2)=c2-2vMD(2)=c2-2v-2wvMD(2)=c2-2u-2wu二度簡(jiǎn)并密碼子突變極小化第17頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天由于u>v且u+wu>v+wv因此即二密碼子簡(jiǎn)并取轉(zhuǎn)換相鄰。目前，9個(gè)二度簡(jiǎn)并都屬于此。MD(2)=c2-2u-2wu最小第18頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天MD(3)=c3=9u+18v+3wu+6wvMD(3)=c3-2u-4v-2wu-4wv三度簡(jiǎn)并密碼子突變極小化突變危險(xiǎn)性最小情況：Ile的三度密碼子簡(jiǎn)并屬于此種情況。由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2v第19頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天MD(4)=c4=12u+24v+4wu+8wvMD(4)=c4-4u-8v-4wu-8wv四度簡(jiǎn)并密碼子突變極小化突變危險(xiǎn)性最小情況：5個(gè)四度密碼子簡(jiǎn)并均屬于此種情況。由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2v第20頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天總突變危險(xiǎn)性：MD(5)=c5=15u+30v+5wu+10wvMD(5)=c5-6u-8v-4wu-8wv五度簡(jiǎn)并密碼子突變極小化突變危險(xiǎn)性最小情況：若存在五度兼并密碼子，必屬于此種情況。由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2v第21頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天總突變危險(xiǎn)性：MD(6)=c6=18u+36v+6wu+12wvMD(6)=c6-10u-8v-6wu-8wv六度簡(jiǎn)并密碼子突變極小化突變危險(xiǎn)性最小情況：由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2vLeu第22頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天MD(6)=c6-6u-12v-6wu-8wv突變危險(xiǎn)性次小情況：ArgMD(6)=c6-6u-8v-6wu-8wv突變危險(xiǎn)性第三小情況：Ser第23頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天終止密碼子突變危險(xiǎn)性由于密碼子不與tRNA相互作用，故不引入擺動(dòng)突變。MD(3)=c3=9u+18vMD(3)=c3-4u=5u+18v突變危險(xiǎn)性最小情況：終止密碼子簡(jiǎn)并屬于此種情況。第24頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天從極小MD到次小MD的距離dMD(2)=2(wu-wv+u-v)dMD(3)=2(2wv-u+2v)dMD(4)=4(2wv-u+2v)第25頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天dMD(6Leu,Arg)=4(u-v)dMD(6Leu,Ser)=4u除六重態(tài)外，其它態(tài)的“基態(tài)”比“激發(fā)態(tài)”穩(wěn)定的多。而六重態(tài)的三個(gè)氨基酸接近于簡(jiǎn)并，因此可解釋6重態(tài)的分布。第26頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天u=2.5v,wu=9v,wv=2.5vdMD(2)MDmin(2)dMD(3)MDmin(3)dMD(4)MDmin(4)dMD(6,Arg)MDmin(6)dMD(6,Ser)MDmin(6)50%20%50%10%17%這樣，我們從一個(gè)統(tǒng)一的觀點(diǎn)解釋了各種簡(jiǎn)并度的氨基酸和終止密碼子在密碼表上的分布位置。第27頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天氨基酸的不可取代性

將20種氨基酸的MD值除以簡(jiǎn)并度可定義為平均突變危險(xiǎn)性(AMD)。

平均突變危險(xiǎn)性反映了突變干擾的水平和危險(xiǎn)性，此值應(yīng)與氨基酸在蛋白質(zhì)序列中的不可取代性一致。第28頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天單態(tài)AMD=3u+6v+wu+2wv（1）二重態(tài)：AMD=2u+6v+2wv（2）三重態(tài)：AMD=(7u+14v+wu+2wv)/3（3）六重態(tài)Ser：AMD=(6u+14v+2wv)/3（4）六重態(tài)Arg：AMD=(6u+12v+2wv)/3（5）六重態(tài)Leu：AMD=(4u+14v+2wv)/3（6）四重態(tài)Leu：AMD=2u+4v（7）第29頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）-（2）=u+wu（2）-（3）=(4v-u+4wv-wu)/3（3）-（4）=(u+wu)/3（4）-（5）=2u/3（5）-（6）=(2u-2v)/3（6）-（7）=(2v-2u+2wv)/3上式均為正值。第30頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天Trp:1.82單重簡(jiǎn)并Met:1.25單重簡(jiǎn)并Cys:1.12二重簡(jiǎn)并Tyr:0.98二重簡(jiǎn)并His:0.94二重簡(jiǎn)并Phe:0.86二重簡(jiǎn)并Gln:0.86二重簡(jiǎn)并Lys:0.81二重簡(jiǎn)并Asn:0.79二重簡(jiǎn)并Asp:0.77二重簡(jiǎn)并Glu:0.76二重簡(jiǎn)并Ile:0.65三重簡(jiǎn)并Ser:0.64六重簡(jiǎn)并Pro:0.61四重簡(jiǎn)并Arg:0.60六重簡(jiǎn)并Leu:0.58六重簡(jiǎn)并Thr:0.56四重簡(jiǎn)并Gly:0.56四重簡(jiǎn)并Val:0.54四重簡(jiǎn)并Ala:0.52四重簡(jiǎn)并氨基酸不可