細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞周期與調(diào)控

關(guān)于細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞周期與調(diào)控人來源于人人的繁殖“一切細(xì)胞來自細(xì)胞”細(xì)胞的增殖細(xì)胞增殖(cellproliferation)是細(xì)胞通過生長(zhǎng)和分裂使細(xì)胞數(shù)目增加的過程。

細(xì)胞增殖是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本特征之一細(xì)胞增殖?細(xì)胞周期與調(diào)控第2頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞增殖有十分精確的調(diào)控機(jī)制，表現(xiàn)出精確的平衡和嚴(yán)格的時(shí)間及空間的順序性和周期性，如果異常就會(huì)產(chǎn)生疾病。如造血細(xì)胞生成的速率小于血液中細(xì)胞死亡的速率，就會(huì)造成貧血；機(jī)體局部細(xì)胞無休止的分裂就會(huì)產(chǎn)生腫瘤；細(xì)胞增殖過程中染色體分配異常就會(huì)導(dǎo)致染色體病。所以探討細(xì)胞增殖的機(jī)理對(duì)于醫(yī)學(xué)的理論和實(shí)踐有十分重要的意義。第3頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)細(xì)胞周期的基本概念一、細(xì)胞周期（cellcycle)

細(xì)胞增殖的順序性和周期性：細(xì)胞周期生長(zhǎng)分裂第4頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）細(xì)胞增殖周期概念細(xì)胞周期：指連續(xù)分裂的細(xì)胞從親代細(xì)胞分裂結(jié)束開始到子代細(xì)胞分裂結(jié)束為止所經(jīng)歷的全過程，簡(jiǎn)稱細(xì)胞周期(cellcycle)。何為細(xì)胞周期?第5頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天DNA合成前期(G1期)

間期DNA合成期(S期)DNA合成后期(G2期)細(xì)胞周期分裂期（M）前期、中期、后期、末期“圓”常用于表示周期性概念第6頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）細(xì)胞周期時(shí)間不同生物或不同組織細(xì)胞的周期時(shí)間可以有很大差別:有的只需幾十分鐘，如早期胚胎細(xì)胞；有的要幾十個(gè)小時(shí)，如某些上皮細(xì)胞和離體培養(yǎng)細(xì)胞；也有的要1-2年（肝、腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞）甚至更長(zhǎng)的時(shí)間。細(xì)胞周期時(shí)間(cycletime，TC)細(xì)胞增殖過程所經(jīng)歷的時(shí)間則稱為細(xì)胞周期時(shí)間。何為細(xì)胞周期時(shí)間?第7頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天不同細(xì)胞的周期時(shí)相差別很大：TCTG1TSTG2TMTCTG1小鼠食道上皮87757.24.10.712小鼠腹壁上皮1511396.25.30.512

人大腸粘膜241011.520.514

人宮頸癌2086.84.51.512人羊膜19.49.86.82.20.69.6大鼠肝47.528161.81.715.5人肺成纖維細(xì)胞16.86640.810.8細(xì)胞時(shí)相(小時(shí))第8頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天從表中可看出:不同細(xì)胞的TC差別很大TC與TG1的變化一致TS+

TG2+

TM值比較穩(wěn)定,約12-24小時(shí)TM較小,約1小時(shí)左右可見,G1期時(shí)間決定細(xì)胞周期時(shí)間第9頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、細(xì)胞周期各時(shí)相的劃分

ＤＮＡ合成前期（Ｇ１期）細(xì)胞增殖周期（TC）ＤＮＡ合成期（Ｓ期）ＤＮＡ合成后期（Ｇ２期）分裂期（M）細(xì)胞周期各個(gè)階段所需時(shí)間分別為:TG1、TS、TG2、TMTC=TG1+TS+

TG2+

TM單位:小時(shí)第10頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天

持續(xù)增殖細(xì)胞不斷進(jìn)入周期，進(jìn)行分裂，如皮膚生發(fā)層細(xì)胞，骨髓造血細(xì)胞等。

暫不增殖細(xì)胞

又稱Ｇ０期細(xì)胞，如肝腎的部分細(xì)胞。肝切除后開始分裂修復(fù)。不增殖細(xì)胞

即細(xì)胞失去增殖能力，合成

（分化細(xì)胞）其功能性蛋白而走向分化，又稱不育細(xì)胞或終末細(xì)胞。根據(jù)細(xì)胞增殖狀態(tài)，將機(jī)體細(xì)胞分三類：第11頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天分化死亡G0Ｇ1期細(xì)胞三種去向：第12頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ｇ0

期細(xì)胞的特點(diǎn)：

表型分化的細(xì)胞，其性質(zhì)與Ｇ1期相似，因此，可視為延長(zhǎng)了的Ｇ1期細(xì)胞

暫停分裂

可恢復(fù)增殖能力

對(duì)藥物的敏感性差Ｇ０期細(xì)胞即部分G1期細(xì)胞離開周期暫停分裂,當(dāng)給予適宜的刺激時(shí)又可進(jìn)入周期開始分裂，這類細(xì)胞稱為Ｇ0期細(xì)胞。如肝細(xì)胞、腎細(xì)胞等什么是G0細(xì)胞?第13頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期各時(shí)相生化特點(diǎn)的總結(jié)

G1SG2MG1AG1BRNA合成S期需要的酶DNA復(fù)制有絲分裂因子染色質(zhì)組裝為蛋白質(zhì)合成及前體物質(zhì)組蛋白、及微管蛋白的合成染色體，均等核糖體形成的合成非組蛋白合成分配入子細(xì)胞（細(xì)胞生長(zhǎng)（為DNA復(fù)（為細(xì)胞分裂胞質(zhì)分裂物質(zhì)積累）制做準(zhǔn)備）做準(zhǔn)備）第14頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天第15頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期的特點(diǎn)有：?jiǎn)蜗蛐约醇?xì)胞只能沿G1→S→G2→M方向推進(jìn)而不能逆行階段性在4個(gè)連續(xù)的時(shí)相中，細(xì)胞的形態(tài)與代謝特點(diǎn)有較明顯的差異，細(xì)胞可因某種原因在某時(shí)相停滯(arrest)下來，待生長(zhǎng)條件好轉(zhuǎn)后，細(xì)胞可重新活躍起來過渡到下一時(shí)相。

第16頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天試想一想，46條染色質(zhì)（每條染色體DNA長(zhǎng)度約40000μm）繞在一個(gè)很小的范圍內(nèi)(細(xì)胞核直徑約30μm），如何平均分配？染色體形成的意義——完成遺傳物質(zhì)的平均分配只有繞成一個(gè)個(gè)線團(tuán)，才能平均分配。第17頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天調(diào)控元素：細(xì)胞周期素(cyclin)細(xì)胞周期素依賴激酶

(cyclin-dependentkinase，CDK)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CDKinhibitoryproteinCKIS）

Cyclins–CDKs–CKIS調(diào)控網(wǎng)絡(luò)第二節(jié)

細(xì)胞周期調(diào)控第18頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天背景成熟促進(jìn)因子(maturationpromotingfactor，MPF)=CDK1(cdc2)+cyclinB第19頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天1983年，Evans等首次在海洋無脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)一組蛋白質(zhì)呈周期性出現(xiàn)，并調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，其被確定為細(xì)胞周期蛋白(細(xì)胞周期素)。細(xì)胞周期蛋白（cyclin）

至少發(fā)現(xiàn)有11種不同的cyclin，分別為A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G和H。其中8種主要的cyclin己被分離。根據(jù)cyclin調(diào)控細(xì)胞周期時(shí)相的不同，可分為G1期和M期兩大類。

第20頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）G1期胞周期蛋白（G1—cyclin）作用在G1期或G1/S交界期，啟動(dòng)細(xì)胞周期和促進(jìn)DNA合成的cyclin，G1期是增殖細(xì)胞唯一能接受從外界傳入的增殖或抑制增殖信號(hào)的時(shí)期。cyclinD

：cyclinD1、cyclinD2、cyclinD3cyclinC

cyclinE

：cyclinE1、cyclinE2

第21頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、cyclinD

cyclinD能激活CDK6，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞通過START。它有3個(gè)亞型，包括D1、D2、D3，具組織特異性。在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)中cyclinDl是一個(gè)比其它c(diǎn)yclins更加敏感的指標(biāo)。

cyclinD1全長(zhǎng)約15kb，最小，該蛋白半衰期很短，不足25min。在有生長(zhǎng)因子的情況下，cyclinD1在細(xì)胞周期中首先被合成，并于G1中期合成達(dá)到高峰，cycllnD1的功能主要是促進(jìn)細(xì)胞增殖，是G1期細(xì)胞增殖信號(hào)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，被視為癌基因，其過度表達(dá)可致細(xì)胞增殖失控而惡性化。

cyclinD2的編碼基因位于12p13，稱為CCND2，在正常的二倍體細(xì)胞及Rb陽性腫瘤細(xì)胞中cyclinD2的表達(dá)呈波動(dòng)狀態(tài)，其峰值在G1晚期。給G1期細(xì)胞微量注射cyclinD2抗體，可使表達(dá)cyclinD2的淋巴細(xì)胞停滯在G1期，說明cyclinD2是細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)移所必須的。

cyclinD3稱為CCND3。正常和惡性組織中未見cyclinD3基因異常及其蛋白的過度表達(dá)。目前認(rèn)為cyclinD3似乎不直接反映惡性度，而是腫瘤發(fā)展到晚期的結(jié)果。第22頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天第23頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、cyclinC

cyclinC與所有cyclin的同源性最低，主要在果蠅及人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它與其他G1-cyclin不同的是其mRNA和蛋白質(zhì)水平在G1早期達(dá)最高，可能在G1早期發(fā)揮作用。第24頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、cyclinE

cyclinE在cyclinD之后出現(xiàn)，于G1／S轉(zhuǎn)化過程中表達(dá)，人類cyclinE基因定位于染色體19q12-q13。cyclinE中1／3段為高度保守區(qū)，稱為周期蛋白盒，此為CDKs結(jié)合所必須。在G1晚期發(fā)揮正調(diào)控細(xì)胞周期的作用。cyclinE蛋白的C端存在PEST序列(一個(gè)富含脯氨酸（P）、谷氨酸（E）、天冬氨酸（S）、絲氨酸和蘇氨酸（T）殘基的PEST序列，在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化和降解中起作用)

。

cyclinE基因及其產(chǎn)物的表達(dá)在細(xì)胞周期的G1中期上升，至G1晚期或S早期達(dá)高峰，然后經(jīng)與“PEST”序列有關(guān)的蛋白水解或與S期激酶相關(guān)蛋白-2(S-phasekinase-associatedproteinSKP2）泛素路徑降解而迅速下降。缺乏SKP2的細(xì)胞表現(xiàn)cyclinE蛋白降解不足并不斷積累。

第25頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）

M期細(xì)胞周期蛋白（M-cyclin）在G2／M交界期誘導(dǎo)細(xì)胞分裂的cyclin。cyclinA：cyclinA是G1期向S期轉(zhuǎn)移的限速因素，也可促進(jìn)細(xì)胞從G2期向M期的轉(zhuǎn)化。cyclinB：cyclinB是有絲分裂蛋白激酶的一個(gè)亞單位，能促進(jìn)G2期向M期的過渡。哺乳動(dòng)物cyclinB在S晚期合成。cyclinA與cyclinB之間存在多種差異（1）周期積累方式不同，cyclinA含量在S期及G2期初最高，cyclinB在G2期末含量最高；（2）結(jié)合的催化亞基不同；（3）功能不同，cyclinA在S期發(fā)揮作用，與DNA的復(fù)制完成有關(guān)，cyclinB在G2／M交界期發(fā)揮作用，誘發(fā)細(xì)胞分裂；（4）對(duì)細(xì)胞分裂的影響不同，cyclinB持續(xù)升高可使細(xì)胞停滯于分裂期，而cyclinA的持續(xù)升高并不影響細(xì)胞分裂的完成。第26頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天

二、細(xì)胞周期素依賴激酶

(cyclin-dependentkinase，CDK)

CDK是一類重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括CDK1—7種。催化亞基CDK

復(fù)合物調(diào)節(jié)亞基cyclin。ATP的結(jié)合部位

第27頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CDKinhibitoryproteinCKIS）

CKIS是CDK抑制蛋白，通過競(jìng)爭(zhēng)性地抑制cyclin或cyclin—CDK復(fù)合物，導(dǎo)致cyclin生物學(xué)功能喪失；G1期CKIS有2個(gè)蛋白家族：（一）INKs：p15、p16、p18、p19

是CDK4和CDK6的特異性抑制物。（二）CIP／

KIPs：p21、P27、p57等，抑制各種cyclin-CDK復(fù)合物，阻止CDK激酶的激活，或阻止活化的CDK激酶活性。

第28頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、P16p16INK4又稱多腫瘤抑制基因(multipletumorsuppressorMTSI)，是CDK4的特異性抑制物，可與cyclinD競(jìng)爭(zhēng)與CDK4或CDK6的結(jié)合，抑制CDK4對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)分裂的正向作用，參與抑制細(xì)胞周期G1／S的轉(zhuǎn)化。p16在缺乏功能性Rb的細(xì)胞中水平上升，提示Rb可能抑制p16的表達(dá)，同時(shí)Rb刺激cyclinD的表達(dá)。2、p15INKBp15INKB與p16一樣屬抑癌基因。

3、P27

P27可能是最直接地影響G1/S期限制位點(diǎn)的調(diào)控。廣泛抑制cyclin—CDK復(fù)合物。正常情況下P27在G0／G1時(shí)表達(dá)增高，進(jìn)入S期后表達(dá)下降。人的p27cDNA全長(zhǎng)594bp，編碼198個(gè)氨基酸，是高度保守的蛋白分子。其N末端介導(dǎo)抑制CDK，約12-87氨基酸主序列與p21同源。第29頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天

p27表達(dá)水平受多種因素調(diào)控，如有絲分裂原、抗增殖信號(hào)因子、細(xì)胞因子、癌基因子及接觸抑制等。

TGF-β和接觸抑制能共同調(diào)控轉(zhuǎn)錄

p27和p15，其負(fù)調(diào)節(jié)信息的共同通路是抑制CDK和G1—cyclin功能，發(fā)揮CKI抑制作用。

TGF-β對(duì)p27表達(dá)的影響是雙相的，在大多數(shù)細(xì)胞中，TGF-β可誘導(dǎo)p27的表達(dá)，但是在正常垂體前部和垂體瘤細(xì)胞中，TGF-β可下調(diào)p27mRNA及蛋白的表達(dá)。

PDGF、EGF等也可下調(diào)p27的表達(dá)。

p27對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控主要依賴于其蛋白表達(dá)水平，而非基因突變。p27的表達(dá)下降或缺失會(huì)引起基因組不穩(wěn)定，甚至導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

第30頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、p21

p21基因位于染色體6p21．2，第17-71氨基酸含有cyclin結(jié)合抑制區(qū)。p21可能阻礙細(xì)胞進(jìn)入S期；能抑制SAPK(stress-activatedproteinkinase)，參與細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)時(shí)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

第31頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天第32頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天p27絲裂原刺激G0G1SG2MG1SG2MG0DEAB細(xì)胞受絲裂原刺激后合成cyclin的時(shí)序和相對(duì)濃度第33頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天CyclinB的降解途徑第34頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天名稱與之結(jié)合的細(xì)胞周期素CDK1CDK2CDK3CDK4CDK5CDK6CDK7CDK8cyclinBcyclinA,D,E未知cyclinDcyclinDcyclinDcyclinDcyclinD細(xì)胞周期素及與之對(duì)應(yīng)的CDKs第35頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞周期的調(diào)控可分為外源和內(nèi)源性調(diào)控,外源性調(diào)控主要是細(xì)胞因子以及其它外界刺激引起；內(nèi)源性調(diào)控主要是通過Cyclin—CDK—CDI的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控來實(shí)現(xiàn)。

調(diào)控中各元素間的相互作用

第36頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天圖1.cyclin、CDK及CDKI相互關(guān)系第37頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天

各種細(xì)胞周期蛋白隨特定細(xì)胞時(shí)相而出現(xiàn)。

G1早期，cyclinD表達(dá)并與CDK2或CDK4結(jié)合，成為始動(dòng)細(xì)胞周期的啟動(dòng)子；

G1晚期、進(jìn)入S早期后cyclinE表達(dá)，并與CDK2結(jié)合，推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入S期；進(jìn)入S期后，cyclinA表達(dá)，cyclinD、cyclinE降解；

S晚期、G2早期，cyclIinA、cyclinB表達(dá)，并與cdc2(CDK1)結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入M期。第38頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天

cyclinA和CDK2相結(jié)合可以調(diào)節(jié)S期進(jìn)入G2期；

cyclinBl—2可與CDKl結(jié)合并在G2／M轉(zhuǎn)化期間活性達(dá)到最高峰；與cyclinC匹配的CDK及其酶解底物尚不清楚；

cyclinH與cyclinC有較高的同源序列，可以和CDK7裝配成全酶對(duì)細(xì)胞周期各階段行使調(diào)節(jié)作用。

第39頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子（E2F）在許多DNA合成基因和細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控基因的啟動(dòng)子中均含有E2F的位點(diǎn)，E2F可以直接活化這些基因，啟動(dòng)DNA合成使細(xì)胞進(jìn)入S期。在E2F基因活化轉(zhuǎn)錄功能區(qū)內(nèi)有一段18個(gè)氨基酸的序列可與Rb結(jié)合，Rb通過與E2F功能區(qū)的結(jié)合遮蓋其功能區(qū)，抑制其活性轉(zhuǎn)錄功能，抑制DNA合成。

E1A的介入，釋放出更多的游離E2F，影響著一些與轉(zhuǎn)化表型有關(guān)的特定基因表達(dá)。

第40頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天Rb基因

Rb基因位于人類染色體13q14，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物Rb蛋白是主要的轉(zhuǎn)錄信號(hào)連接物，在細(xì)胞周期中起制動(dòng)器功能。它能與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合并阻止相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。

cyclinD是Rb調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的基礎(chǔ)。cyclinD1-CDK4復(fù)合物可看做G1期Rb蛋白激酶，它能結(jié)合Rb的N末端，磷酸化Rb蛋白，使轉(zhuǎn)錄因子釋放，導(dǎo)致G1／S轉(zhuǎn)化。

第41頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天第42頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天cyclinD1與Rb的功能是相互依賴的

低磷酸化的Rb還可刺激cyclinD1的轉(zhuǎn)錄，使其合成增加，并活化再導(dǎo)致Rb磷酸化，這樣形成負(fù)反饋環(huán)以調(diào)節(jié)cyclinD1的表達(dá)。

CyclinE-CDK2的作用是通過正反饋以促進(jìn)Rb磷酸化和E2F的釋放。

第43頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天P21和p27抑制cyclin-CDK復(fù)合物的負(fù)性調(diào)節(jié)作用

P21結(jié)合并抑制多種cyclin-CDK復(fù)合物，負(fù)性調(diào)節(jié)CDK功能，實(shí)驗(yàn)證明，正常細(xì)胞多數(shù)cyclin-CDK復(fù)合物都與p21結(jié)合，而多數(shù)轉(zhuǎn)化細(xì)胞中則不結(jié)合。

P21是P53作用的靶點(diǎn)，p21啟動(dòng)子含有P53結(jié)合位點(diǎn)。G1期DNA損傷可激活p53，誘導(dǎo)P21轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致cyclinD-CDK4和cyclinE-CDK2抑制，從而阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，使損傷DNA得到修復(fù)。p21在p53介導(dǎo)的DNA損傷所致的G1期停滯中起重要作用。第44頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天P53P16

介導(dǎo)抑制CDK4

p21CDK4cyclinD1

抑制CDK4

活化CDK4Pcdk介導(dǎo)的磷酸化

RbRbPE2F

無活性復(fù)合物

E2F啟動(dòng)

DNA轉(zhuǎn)錄

G1

S

DNA轉(zhuǎn)錄第45頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天

CDK活性狀態(tài)是以磷酸化形式存在的。

CAK

（

CDK激活酶）可誘導(dǎo)CDK磷酸化，而p27通過與CDK亞單位的結(jié)合，使CAK不能與CDK直接發(fā)生作用。非活化的CDK不能使Rb蛋白磷酸化，使細(xì)胞停留在G1期，對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行負(fù)調(diào)控。

P27還可阻止Rb蛋白磷酸化，其過度表達(dá)能抑制細(xì)胞進(jìn)入G1期。

p27在調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)入和退出M期中起重要作用，抗絲裂原環(huán)境中細(xì)胞生長(zhǎng)停滯與p27—CDK2復(fù)合物的量相關(guān)。第46頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天第47頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期階段

cyclin-CDK復(fù)合物抑制因子

P16P21P27

G1

cyclinD1-CDK4

－－－

G2/S

cyclinE-CDK2

－

+－

S

cyclinA-CDK2

－+－

G2/M

cyclinB-CDK2

－

+－第48頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天問題與展望

細(xì)胞周期通常受到信號(hào)傳導(dǎo)途徑和反饋環(huán)路的精確調(diào)控,其正常與否和細(xì)胞以及個(gè)體的生長(zhǎng)、分化、衰老和癌變密切相關(guān)。經(jīng)過一個(gè)完整的細(xì)胞周期后，有的細(xì)胞繼續(xù)增殖,有的細(xì)胞可能暫不增殖或永不增殖。決定細(xì)胞周期后各類細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵則是細(xì)胞周期的調(diào)控。目前對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控研究已作為生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)，隨著研究的深入將進(jìn)一步揭示細(xì)胞周期調(diào)控的分子機(jī)制、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑、惡性腫瘤癌變機(jī)制，將對(duì)認(rèn)識(shí)細(xì)胞生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)、有目的的調(diào)控細(xì)胞周期、對(duì)腫瘤的防治干預(yù)具有重要的指導(dǎo)意義。

第49頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天生長(zhǎng)因子與生長(zhǎng)因子受體周期蛋白和周期蛋白依賴性激酶細(xì)胞增殖的調(diào)控第50頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天第51頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞增殖與醫(yī)學(xué)腫瘤的惡性增殖：有機(jī)體局部器官組織的細(xì)胞超常增殖，其所形成的贅生物稱為腫瘤。腫瘤組織的細(xì)胞也有三種增殖狀態(tài)：１、增殖型２、暫不增殖型３、永不增殖型第52頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期和腫瘤治療

1、Ｇ0期的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感，又具有腫瘤復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)性。根據(jù)細(xì)胞增殖的調(diào)控機(jī)理，可以利用血小板源生長(zhǎng)因子激活Ｇ0期細(xì)胞，將它們驅(qū)入Ｇ１期，進(jìn)入增殖狀態(tài)，再用理化療法就可以收到較為理想的效果。２、細(xì)胞周期和用藥根據(jù)細(xì)胞周期代謝活動(dòng)特點(diǎn)選用不同的治療藥物是臨床治療的常規(guī)方法。３、用細(xì)胞或基因植入進(jìn)行治療抑癌基因的導(dǎo)入或原癌基因的置換等進(jìn)行基因治療被認(rèn)為有深遠(yuǎn)前景。第53頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、細(xì)胞周期的檢查機(jī)制

細(xì)胞周期最主要的任務(wù)是將其基因組DNA在DNA合成期(S期)完整地復(fù)制成兩份拷貝,然后在分裂期(M期)將這兩份拷貝正確無誤地分配給兩個(gè)子代細(xì)胞。細(xì)胞在長(zhǎng)期的進(jìn)化過程中發(fā)展出了一套保證細(xì)胞周期中DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機(jī)制,通常被稱為細(xì)胞周期檢查點(diǎn)(check-point)。細(xì)胞檢查機(jī)制的含義是細(xì)胞周期內(nèi)部事件的有序進(jìn)行基于一種依賴關(guān)系，即下游事件的啟動(dòng)依賴于上游事件的完成，當(dāng)下游事件完成后產(chǎn)生一個(gè)信號(hào)，然后由細(xì)胞周期上游的應(yīng)答元件作出反應(yīng)，故也稱為反饋機(jī)制。細(xì)胞周期檢查機(jī)制障礙與腫瘤、衰老、凋亡等的發(fā)生有密切關(guān)系。第54頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期檢查點(diǎn)分為：G1/S檢查點(diǎn)（start）：負(fù)責(zé)監(jiān)控細(xì)胞的大小和環(huán)境是否合適，DNA有無損傷,也稱為DNA損傷檢查點(diǎn)(DNAdamagecheck-point);S期檢查點(diǎn)：負(fù)責(zé)DNA復(fù)制的進(jìn)度,稱為DNA復(fù)制檢查點(diǎn)(DNAreplicationcheck-point);G2/M期檢查點(diǎn)：監(jiān)控復(fù)制完的染色體是否還有損傷，細(xì)胞的體積是否足夠大等。M中期/后期檢查點(diǎn)：監(jiān)控紡錘體是否組裝完成，管理染色體的正確分配與否,也稱為紡錘體組裝檢