抗凝藥物的認(rèn)識(shí)

關(guān)于抗凝藥物的認(rèn)識(shí)靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE），是繼急性冠脈綜合征和腦卒中之后位列第三位的心血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%，歐盟6國(guó)，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬(wàn)，死亡病例數(shù)超過(guò)艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國(guó)死亡病例超過(guò)29.6萬(wàn)/年，致死性PE在死亡前確診不到50%。背景知識(shí)第2頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天背景知識(shí)國(guó)際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）2004年發(fā)布了第7版《抗栓與溶栓治療循證指南》；中國(guó)也先后發(fā)布了“肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南”與“中國(guó)骨科大手術(shù)深靜脈血栓形成預(yù)防專家建議”。第3頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天高凝狀態(tài)惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥血管壁損傷創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化癥留置導(dǎo)管循環(huán)淤滯房顫左心室功能障礙活動(dòng)受限或癱瘓靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素第4頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

IIaCa2+

VIIIVIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXaVVaCa2+正常凝血過(guò)程（瀑布學(xué)說(shuō)）

PF3（磷脂）

凝血酶原(II)凝血酶(IIa)

纖維蛋白原(I)可溶性纖維蛋白穩(wěn)固性纖維蛋白

[內(nèi)源性途徑]膠原等帶負(fù)電荷表面HMWKKXIIXIIa[外源性途徑]組織損傷釋放組織因子（III）XIXIaIIa、IXa

XIIa、KIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa

參加因子：X

Xa

VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3Ca2+IIaHMWKPKK第5頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天凝血因子同義名稱生理作用病理表現(xiàn)Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，合成減少，凝血時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原缺乏癥時(shí)明顯減少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，合成減少，凝血時(shí)間延長(zhǎng)Ⅲ組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ鈣離子參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進(jìn)凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時(shí)間延長(zhǎng)Ⅴ易變因子；血漿加速球蛋白參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)引起類血友病甲（副血友病）Ⅵ血清加速球蛋白因子Ⅴ轉(zhuǎn)變過(guò)程的中間產(chǎn)物，作用同因子ⅤⅦ前轉(zhuǎn)變素參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)引起類血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友?、獫{凝血活素成分同上缺乏時(shí)患血友病乙Ⅹ斯多特－拍勞因子參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血漿凝血活素前質(zhì)參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏時(shí)患血友病丙Ⅻ接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3因子作用下與某些血漿凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成內(nèi)源性凝血酶原激活物缺乏時(shí)凝血時(shí)間延長(zhǎng)ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子促進(jìn)纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成

各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn)

第6頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天小結(jié)一1、凝血因子是參與血液凝固過(guò)程的各種生化物質(zhì)的總稱。2、凝血因子分為主要凝血因子與凝血輔因子兩大類。3、主要凝血因子包括參與內(nèi)源途徑的凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅷ，外源途徑的Ⅶ、Ⅲ（組織因子TF）、Ⅸ因子，共同途徑的Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ、ⅩⅢ因子，以及參與所有途經(jīng)的Ⅳ因子即Ca2+。4、輔助凝血因子包括Fitzgerald因子、Fletcher因子（激肽釋放酶原)，以及von-Willebrand因子（血管性假血友病因子）。第7頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天小結(jié)二1、大多數(shù)凝血因子是蛋白酶，同時(shí)也是酶的作用底物。2、啟動(dòng)因素激活某一個(gè)凝血因子后，凝血因子便按順序依次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布”效應(yīng)反應(yīng)鏈。3、內(nèi)源性凝血途徑由血管受損內(nèi)膜下膠原纖維或玻璃其他帶負(fù)電荷的異物表面激活Ⅻ因子啟動(dòng)；外源性凝血途徑由損傷組織釋放的因子Ⅲ啟動(dòng)；共同凝血途徑從Ⅹa因子起始。第8頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天新的凝血機(jī)制觀點(diǎn)1、內(nèi)源性途徑與外源性途徑之間存在著功能的交叉，外源性的因子Ⅶa和Ⅲ形成的復(fù)合物可直接激活Ⅸ因子，從而代替了Ⅺ和Ⅻa因子的功能。2、細(xì)胞的血液凝固模型研究表明：因子Ⅸa/Ⅷa激活Ⅹ因子的能力是TF/Ⅶa的50倍，因此，在TF介導(dǎo)的Ⅱa因子形成過(guò)程中，Ⅸ因子可能處于中樞地位。3、Ⅻ因子的裂解產(chǎn)物和Ⅸa因子也能激活外源性的因子Ⅶ。4、凝血酶除促進(jìn)纖維蛋白形成外，還通過(guò)激活血小板蛋白酶激活受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活血小板，促使血小板α顆粒釋放Ⅴ因子，還提供血小板因子3反應(yīng)表面，中和肝素，Ⅱa還可激活Ⅴ、Ⅷ放大因子，激活Ⅺa因子，催化Ⅱ因子加速自身Ⅱa因子形成等，因此，在新的凝血機(jī)制觀點(diǎn)中，PLT與Ⅱa因子的作用地位得到加強(qiáng)。5、Ⅻa因子不參與生理、病理性血栓形成，但參與接觸性（異物）血栓形成。第9頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史Alban.EurJClinInvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射VKAs:多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服LMWHs:多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射間接X(jué)a因子抑制劑:

雙靶點(diǎn)，注射直接X(jué)a因子抑制劑

單個(gè)靶點(diǎn)，口服現(xiàn)在DTIs,directthrombininhibitors第10頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑普通肝素是1916年由美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理系大學(xué)生McLeanJ發(fā)現(xiàn)的，1937年由加拿大BestCH與MurrayG首次應(yīng)用于臨床。第11頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝素1、肝素平均相對(duì)分子質(zhì)量15000，對(duì)Ⅹa因子與IIa因子的作用強(qiáng)度比為1∶1。2、普通肝素可與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）分子中的賴氨酸殘基結(jié)合而改變其構(gòu)型，變構(gòu)后的AT-Ⅲ可與凝血因子Ⅱａ、Ⅸａ、Ⅹa、Ⅺａ、Ⅻａ結(jié)合成復(fù)合物使其失去活性而起到抗凝作用，因此普通肝素對(duì)凝血的3個(gè)階段都有抑制作用。3、口服普通肝素在消化道內(nèi)不能吸收，靜脈注射可即刻發(fā)揮抗凝作用。普通肝素激活PLT作用較強(qiáng)，能被血小板因子4（PF4）中和，需根據(jù)體重調(diào)整劑量。4、普通肝素的主要不良反應(yīng)是出血，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，還有骨質(zhì)疏松、嗜酸性粒細(xì)胞增多。第12頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天13普通肝素并非臨床的最佳選擇第13頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑200840年代華法林進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第14頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天華法林1、華法林為維生素Ｋ拮抗劑，1939年由LinkKP發(fā)現(xiàn)，1953年首次用于臨床。2、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成為前體，無(wú)抗凝活性，這些凝血因子的氨基末端谷氨酸殘基需在維生素Ｋ參與下羧基化，才具有抗凝生物活性。華法林可抑制此羧基化，從而發(fā)揮抗凝作用。3、口服后很快自腸道吸收，90％與血漿蛋白結(jié)合。在肝中被細(xì)胞色素P450酶系代謝，代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合由尿和糞便排出。4、對(duì)于腦卒中等危險(xiǎn)患者的長(zhǎng)期應(yīng)用較為方便，但給藥方案復(fù)雜，停藥后抗凝效果還能持續(xù)多天，而且可與藥物、食物相互作用，產(chǎn)生不可預(yù)知的效應(yīng)。第15頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天

華法林并非臨床的最佳選擇第16頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑200880年代低分子肝素進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第17頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天低分子質(zhì)量肝素1、1976年Johnson發(fā)現(xiàn)由普通肝素經(jīng)過(guò)解聚和分離所得（一般相對(duì)分子質(zhì)量低于7000為低相對(duì)分子質(zhì)量肝素）。2、與AT-Ⅲ特異結(jié)合，而后抑制Ⅱa和Ⅹa因子的活性。肝素對(duì)凝血酶活性的抑制，需要其肽鏈上的五聚糖有足夠的長(zhǎng)度，較短的肽鏈不能催化此反應(yīng)，但仍能抑制Ⅹa因子，因此低相對(duì)分子質(zhì)量肝素對(duì)Ⅹa與Ⅱa因子的抑制作用強(qiáng)度不同。相對(duì)分子質(zhì)量越大，抗Ⅱa因子活性越強(qiáng)。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高達(dá)90%，半衰期較長(zhǎng)，為3～5h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），PF4中和作用弱，不良反應(yīng)小，一般不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。4、魚(yú)精蛋白可部分中和低相對(duì)分子質(zhì)量肝素。第18頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝素、低分子肝素抗IIa活性差異藥物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100Tinzaparin:亭扎肝素6750100：50

Dalteparin:達(dá)肝素6000100：40

Nadroparin:那屈肝素4500100：28

Enoxaparin:依諾肝素4200100：20

Fondparinux:磺達(dá)肝癸鈉1725100：0GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–62第19頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天20低分子肝素并非臨床的最佳選擇第20頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子量肝素抗凝機(jī)制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175第21頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天小結(jié)一1、肝素需要持續(xù)檢測(cè)，有嚴(yán)重不良反應(yīng)，如出血、血栓形成、骨質(zhì)疏松、不能口服。2、低分子質(zhì)量肝素較安全，使用更方便，但不能口服，沒(méi)有解毒藥，不能用于腎衰病人。3、華法林治療窗窄，同其他藥物及食物相互作用，像普通肝素一樣也需要常規(guī)檢測(cè)。臨床急需新型、口服抗凝藥物…第22頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天小結(jié)二1、血液凝固的過(guò)程是一個(gè)級(jí)聯(lián)式的放大反應(yīng)，理論上來(lái)講，多個(gè)凝血因子均可作為靶點(diǎn)，但由于級(jí)聯(lián)反應(yīng)的“交叉對(duì)話”因素，以及反應(yīng)“交叉點(diǎn)”Ⅹa因子、Ⅱa因子位于凝血共同途徑，目前研究較為廣泛，主要作用靶點(diǎn)。2、全球較大規(guī)模公司1979—2010年以Ⅹa、Ⅱa因子這2兩個(gè)靶點(diǎn)為研發(fā)目標(biāo)的專利達(dá)數(shù)百個(gè)，其中百時(shí)美施貴寶、賽諾菲安萬(wàn)特、拜爾公司、禮來(lái)藥廠的Ⅹa因子抑制劑專利分別達(dá)170、60、40、30個(gè)，輝瑞制藥、默克公司的Ⅱa因子抑制劑專利分別達(dá)110、90個(gè)。第23頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服用藥方案簡(jiǎn)便，費(fèi)用低，療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量抗凝作用能快速逆轉(zhuǎn)（可逆性）抗凝作用能快速逆轉(zhuǎn)（可逆性）與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…第24頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426組織因子內(nèi)源性凝血途徑第25頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天Xa因子1、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中占據(jù)共同途徑的起始位置，它可將II因子轉(zhuǎn)變?yōu)镮Ia因子，因此Ⅹa因子抑制劑是抗凝血藥開(kāi)發(fā)中一個(gè)重要方向。2、Ⅹa因子抑制劑按是否依賴于AT-Ⅲ因子可分為間接與直接抑制劑。直接Ⅹa因子抑制劑直接作用于Ⅹa因子分子的活性中心，既抑制血漿中游離的Ⅹa因子，也能抑制被凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的Ⅹa因子。3、激活凝血所需的Ⅹa因子濃度范圍要比凝血酶廣。因此，直接Ⅹa因子抑制劑比凝血酶抑制劑可能具有更為寬廣的治療窗，而后者可降低對(duì)凝血功能監(jiān)測(cè)的需求，這正是該類藥物優(yōu)于華法林的一個(gè)原因。第26頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑20082002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達(dá)肝癸鈉：間接X(jué)a因子抑制劑第27頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天磺達(dá)肝癸鈉1、相對(duì)分子質(zhì)量為1728，是繼肝素及低相對(duì)分子質(zhì)量肝素后，由FDA批準(zhǔn)適用于多種動(dòng)靜脈血栓癥的治療與預(yù)防的藥物。2、屬人工合成的特異性活化Ⅹa因子抑制物，為Ⅹa因子間接抑制劑，機(jī)制為通過(guò)選擇性地與AT-Ⅲ因子結(jié)合，使AT-Ⅲ中和已激活的Ⅹa因子的作用增強(qiáng)約300倍，從而起到抑制Ⅲa因子生成的目的，對(duì)已生成的凝血酶無(wú)直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度為100%。在治療劑量時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性；在更高濃度時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用出現(xiàn)“平臺(tái)效應(yīng)”，這可能與體內(nèi)AT-Ⅲ得到充分利用有關(guān)。4、不激活PLT，也不能被PF4中和，無(wú)血小板減少癥發(fā)生。5、不需要根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量，也不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)。第28頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天艾卓肝素（Idraparinux）1、為磺達(dá)肝素衍生物，第二代戊多糖，比磺達(dá)肝癸鈉負(fù)電荷更多。因此與抗凝血酶親和力更強(qiáng)。2、半衰期約80h，皮下注射，可每周1次。艾卓肝素抗凝活性可以預(yù)測(cè)，因此不需常規(guī)檢測(cè)。3、有研究顯示，2904例DVT或PE病人給予艾卓肝素2.5mg，每周1次，連續(xù)3個(gè)月或6個(gè)月，其對(duì)DVT的效果與華法林相當(dāng)。4、艾卓肝素生物素化衍生物SSR12517E，也在進(jìn)行對(duì)PE治療作用的Ⅲ期臨床研究。第29頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑20082008年利伐沙班進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第30頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天利伐沙班–直接X(jué)a抑制劑利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原第31頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天利伐沙班（Rivaroxaban）

拜耳與強(qiáng)生制藥研發(fā)公司研發(fā)，用于預(yù)防靜脈血栓的形成，目前在加拿大、芬蘭、德國(guó)、意大利、拉丁美洲、西班牙、中國(guó)上市，用于血栓栓塞預(yù)防與治療；作為急性冠脈綜合征、肺栓塞治療在多個(gè)國(guó)家進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。

利伐沙班已于2008年9、10月分別在加拿大、歐盟獲得上市，用于擇期髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患者VTE的預(yù)防。在我國(guó)，利伐沙班也已于2009年3月31日獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的批準(zhǔn)用于擇期髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患者VTE的預(yù)防。第32頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天利伐沙班1、相對(duì)分子質(zhì)量為436，作為一種口服的特異性的Ⅹa因子抑制劑，能高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性地與Ⅹa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制游離和結(jié)合的Ⅹa因子以及凝血酶原活性。2、利伐沙班可以劑量依賴方式延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和凝血活酶時(shí)間。3、對(duì)血小板聚集無(wú)直接影響；但可劑量依賴性地抑制TF誘導(dǎo)的血小板聚集。4、不需要AT-Ⅲ參與，可直接拮抗游離和結(jié)合的Ⅹa因子。口服制劑，使用較為方便，更不需像肝素那樣定期去監(jiān)測(cè)凝血活酶時(shí)間或像低相對(duì)分子質(zhì)量肝素去監(jiān)測(cè)Ⅹa因子。第33頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿哌沙班

2007年4月Bristol-MyersSquibb(施貴寶)與Pfizer兩家公司達(dá)成協(xié)議，Pfizer出資60%達(dá)2.5億美元與Bristol-MyersSquibb共同研發(fā)阿哌沙班。1、作為腦卒中治療藥，在亞洲、澳大利亞、加拿大、歐洲、南美、美國(guó)進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。2、作為血栓形成治療藥，除上述國(guó)家與地區(qū)外，還在墨西哥、南非進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。3、作為急性冠脈綜合征的治療藥，目前在日本進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。另外還進(jìn)行DVT與PE的臨床研究。第34頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿哌沙班1、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：阿哌沙班與肝素或依諾肝素聯(lián)用，可明顯抑制血栓形成，增強(qiáng)其抗血栓效果，出血增加較少。2、健康受試者研究表明，阿哌沙班50mg（po，每日1次）可使凝血活酶時(shí)間增加1.2倍，凝血酶原時(shí)間增加2.6倍，25mg（po，每日1次，共7d）可使凝血活酶時(shí)間增加1.2倍，凝血酶原時(shí)間增加3.2倍。第35頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天貝曲沙班1、由默克與Portola（勃林格殷格翰公司）公司研發(fā)，作為腦卒中及血栓栓塞治療藥在美國(guó)加拿大進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。2、與其他口服Ⅹa因子抑制劑比較，貝曲沙班有許多優(yōu)點(diǎn)半衰期為19h，可每天給藥1次，生物利用度47%，血漿濃度穩(wěn)定，峰谷-底比值低，效應(yīng)平穩(wěn)，藥動(dòng)學(xué)特征與藥效效應(yīng)可以預(yù)測(cè)，不需要檢測(cè)與調(diào)整劑量。3、唯一腎排泄最少的藥物，主要以原型由膽汁排泄，可用于嚴(yán)重腎功能損害的病人。第36頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天其他Xa因子抑制劑...1、LY517717由禮來(lái)公司研發(fā)，主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成。2、YM150由Astellas研發(fā)，用于預(yù)防房顫病人心房?jī)?nèi)的靜脈血栓形成與DVT。3、依度沙班由DachiSankyoⅢ公司研發(fā)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：依度沙班有增強(qiáng)噻氯匹定、組織型纖溶酶原激活劑的效果，提示與其他藥物合用可能對(duì)臨床有益。第37頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ⅱa因子及抑制劑1、Ⅱa因子是絲氨酸蛋白酶，是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵酶，可以將可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗艿睦w維蛋白。2、還可激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ和Ⅻ，是抗凝血藥開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。3、Ⅱa因子具有多效作用。目前開(kāi)發(fā)的主要為Ⅱa因子直接抑制劑。第38頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑2008Ⅱa因子及抑制劑IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2004年希美加群進(jìn)入臨床90年代水蛭素進(jìn)入臨床第39頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天水蛭素類1、包括水蛭素、重組水蛭素及其改構(gòu)重組體。2、在消化道不吸收，可通過(guò)靜脈或皮下給藥，與凝血酶不可逆地緊密結(jié)合。3、目前被批準(zhǔn)應(yīng)用于血小板減少癥的預(yù)防和治療動(dòng)靜脈血栓、替代心肺旁路手術(shù)患者所應(yīng)用的肝素，也可用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征和關(guān)節(jié)置換術(shù)后有高度血栓危險(xiǎn)者。4、經(jīng)腎臟排泄，腎功能低下者要慎用。第40頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天比伐盧定1、由Medicines公司研發(fā)，2000年12月15日FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)患者。2、比伐盧定為注射劑，抗凝成分是水蛭素衍生物，相對(duì)分子質(zhì)量2180。比伐盧定與凝血酶的結(jié)合是可逆的，靜脈用藥15～20min后出現(xiàn)濃度高峰，半衰期為25min?？杀粌?nèi)生肽與肝臟降解，故肝功能低下者應(yīng)用較安全。第41頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天水蛭素改構(gòu)重組體

又稱水蛭素融合蛋白，為小分子蛋白，在體內(nèi)代謝快，半衰期短。對(duì)水蛭素的改構(gòu)重組主要側(cè)重3個(gè)方面：1）延長(zhǎng)半衰期。2）具有抗凝、溶栓雙功能。3）增加血栓靶向性，抗凝活性可僅局限于血栓局部?？砂l(fā)揮更高溶栓效率和降低出血不良反應(yīng)。第42頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿加曲班（Argatroban）1、合成的左型精氨酸（L-arginine）衍生物，是可逆的凝血酶直接抑制劑，2、可以同時(shí)抑制游離的以及與凝血塊結(jié)合的凝血酶，還可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。3、通過(guò)靜脈注射，血漿半衰期為30～45min，需根據(jù)凝血活酶時(shí)間測(cè)定值（維持在正常值的1.5～2.5倍）進(jìn)行用藥劑量調(diào)整。4、阿加曲班通過(guò)肝臟清除，嚴(yán)重肝功能受損患者禁用此藥。阿加曲班適用于嚴(yán)重腎功能不全和出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者。第43頁(yè),共50頁(yè)，2024年2月25日，星期天希美拉加群1、第一個(gè)進(jìn)入臨床應(yīng)用的口服直接凝血酶抑制劑，該藥由于無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)以及劑量調(diào)整，因此比現(xiàn)存的口服抗凝藥物