甲狀腺激素的合成拓展用

關(guān)于甲狀腺激素的合成拓展用甲狀腺是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺，分左右兩葉，中間以峽部相連。成人甲狀腺的平均重量為20-40g。甲狀腺表面有結(jié)締組織被膜。表面結(jié)締組織深入到腺實質(zhì)，將實質(zhì)分為許多不明顯的小葉，小葉內(nèi)有很多甲狀腺濾泡和濾泡旁細胞。第2頁,共30頁，2024年2月25日，星期天folliclefilledwithcolloid(充滿膠質(zhì)的濾泡)interfollicularorparafollicularcells甲狀旁腺細胞(calcitonin降鈣素)第3頁,共30頁，2024年2月25日，星期天INTRODUCTIONTOThyroidGland甲狀腺第4頁,共30頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺切片甲狀腺激素的生理功能：（1）促進新陳代高謝，使絕大多數(shù)組織耗氧量加大，并增加產(chǎn)熱。（2）促進生長發(fā)育，對長骨、腦和生殖器官的發(fā)育生長至關(guān)重要，尤其是嬰兒期。此時缺乏甲狀腺激素則會患呆小癥。（3）提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。此外，還有加強和調(diào)控其它激素的作用及加快心率、加強心縮力和加大心輸出量等作用。甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官，它的外型為H型，分左右兩個側(cè)頁，每頁形狀像1個尖端向上的錐體，甲狀腺每頁長約為2.5-4.0CM，寬為1.5-2.0CM，厚為1-1.5CM，中間連接部分為峽部，重約20克.甲狀腺在頸部位置，是位于頸下部的一個蝴蝶狀的腺體，包括兩葉分別位于氣管兩側(cè).中間有甲狀腺組織連接.。第5頁,共30頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素的合成和分泌主要受垂體促甲狀腺激素（TSH）的控制，而垂體促甲狀腺素的合成和分泌又受到下丘腦促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的控制，同時又受血液中甲狀腺激素（T4，T3）反饋抑制。垂體促甲狀腺素和T4，T3之間保持著一個很精細的負反饋機制，使體內(nèi)的T4、T3維持在一個非常穩(wěn)定的水平。當我們攝入的碘不足時，身體內(nèi)的甲狀腺激素產(chǎn)生、儲存或釋放障礙，血液中的甲狀腺激素降低，對垂體TSH負反饋抑制減弱，垂體分泌促甲狀腺激素增多，升高的垂體促甲狀腺抑制減弱，垂體分泌促甲狀腺激素增多，升高的垂體促甲狀腺素促使甲狀腺肥大、增生，促使甲狀腺激攝碘率增加，甲狀腺激素合成、儲存和分泌增多，維持甲狀腺激素水平在正常范圍。反之當我們攝入碘過多時，甲狀腺激素釋放過多，血中甲狀腺激素水平過高，則會抑制垂體促甲狀腺素釋放，使甲狀腺攝碘率減低，甲狀腺合成、儲存和分泌甲狀腺激素減少，仍然維持甲關(guān)腺激素和促甲狀腺激素（TSH）之間的反饋調(diào)節(jié)，保持體內(nèi)甲狀腺激素維持在十分穩(wěn)定的范圍內(nèi)。第6頁,共30頁，2024年2月25日，星期天雌激素、抗甲狀腺藥物、茶堿和去甲腎上腺素有加強垂體促甲狀腺素對垂體促甲狀腺素釋放激素的反應(yīng)，而糖皮質(zhì)激素、生長激素、甲狀腺激素、生長抑素和左旋多巴則減弱此反應(yīng)。甲狀腺內(nèi)碘的含量也會影響甲狀腺對垂體促甲狀腺激素的反應(yīng)，甲狀腺內(nèi)碘缺乏時，甲狀腺對促甲關(guān)腺激素的反應(yīng)增強，反之則減弱。雖然實驗證明交感神經(jīng)可以刺激甲狀腺功能；迷走神經(jīng)可以抑制甲狀腺功能，但在臨床上的意義未能得到證明。第7頁,共30頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺內(nèi)的碘不但參與甲狀腺激素的合成和釋放，還可以調(diào)節(jié)甲狀腺激素的合成和釋放。當甲狀腺內(nèi)碘濃度達到較高水平時，甲狀腺內(nèi)大量的碘和過氧化物酶競爭，并抑制過氧化物酶的活性，減少了酪氨酸的有機化，抑制甲狀腺內(nèi)激素的合成；甲狀腺內(nèi)超生理劑量的碘能抑制甲狀腺濾泡內(nèi)溶酶體的釋放，抑制了甲狀腺從甲狀腺球蛋白上的水解，抑制了濾泡中甲狀腺激素的釋放，從而迅速減低血循環(huán)中甲狀腺激素的水平。我們稱其為Wolff-Chaikoff效應(yīng)。這對治療甲亢危象是十分有益的。若甲狀腺內(nèi)高碘負荷繼續(xù)維持10～14天以上，這種Wolff-Chaikoff效應(yīng)會發(fā)生逸脫。這種高碘抑制甲狀腺激素合成和釋放的作用不再發(fā)生。這在臨床上用磺治療甲亢時尤應(yīng)注意。第8頁,共30頁，2024年2月25日，星期天用于粘液性水腫：開始時口服１日不超過15～30ｍｇ，以后逐漸增加至1日90～180ｍｇ。病情穩(wěn)定后，改用維持量，每日60～120ｍｇ，選用一個適合于長期應(yīng)用的劑量。對呆小?。簞┝侩S年齡而異，１歲以內(nèi)１日8～15ｍｇ，１～２歲為20～45ｍｇ，２歲以上為30～120ｍｇ，均分３次服用。單純性甲狀腺腫：開始１日６０ｍｇ，逐漸增至１日120～160ｍｇ，療程一般為３～６個月。：具有促進一般組織代謝，提高神經(jīng)興奮性和身體發(fā)育作用。用以治療甲狀腺機能減退，粘液性水腫和克汀病等。甲狀腺激素第9頁,共30頁，2024年2月25日，星期天食鹽加碘第10頁,共30頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共30頁，2024年2月25日，星期天注意事項1.長期過量可引起甲狀腺功能亢進的臨床表現(xiàn)，如心悸、手震顫、多汗、體重減輕、神經(jīng)興奮性升高和失眠。在老年人和心臟病者可發(fā)生心絞痛和心肌梗塞。可用β受體阻斷藥對抗，并立即停用本品。2.可與苯妥英鈉、乙酰水楊酸，雙香豆素類及口服降血糖藥與血漿蛋白產(chǎn)生競爭性結(jié)合，增加這些藥物在血漿中的游離量，從而增強其作用，加重不良反應(yīng)，甚至發(fā)生意外，需特別注意。3.糠尿病、冠心病等病人忌用。第12頁,共30頁，2024年2月25日，星期天當人遭遇危險而情緒緊張時首先會刺激下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素，血液中這一激素濃度的增高會作用于腺垂體促進其釋放促甲狀腺激素，即提高血液中促甲狀腺激素的含量，促甲狀腺激素進一步作用于甲狀腺，使其腺細胞分泌量增加，即分泌大量的甲狀腺激素。（一般不直接作用使血糖升高。生長方面與生長激素起協(xié)同作用;體溫調(diào)節(jié)方面與腎上腺素起協(xié)同作用。）第13頁,共30頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共30頁，2024年2月25日，星期天名詞解釋甲狀腺濾泡腔濾泡（follicle）是由單層排列的甲狀腺濾泡上皮細胞（follicularepithelialcell）構(gòu)成，其內(nèi)充滿膠狀液體的泡狀結(jié)構(gòu)。濾泡直徑為0.02～0.9mm，呈圓形、橢圓形或不規(guī)則形。濾泡上皮細胞的形態(tài)和濾泡內(nèi)臟狀液體的量與其功能狀態(tài)密切相關(guān)。一般情況下，濾泡上皮細胞呈立方形。當甲狀腺功能旺盛時，細胞變高呈柱狀，可見細胞分裂象，濾泡內(nèi)膠狀液體變少。當甲狀腺功能低下時，濾泡上皮細胞變矮呈扁平狀，而膠狀液體增加。濾泡內(nèi)膠狀液體是甲狀腺球蛋白，呈嗜酸性均質(zhì)狀著色，PAS反應(yīng)呈陽性，說明是一種糖蛋白，由濾泡上皮細胞分泌。

單層濾泡上皮細胞空腔（含甲狀腺球蛋白）可進行比較觀察第15頁,共30頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺濾泡上皮細胞的功能是濃集體內(nèi)的碘，并將體內(nèi)的碘合成甲狀腺激素而發(fā)揮生理作用。甲狀腺濾泡旁細胞分泌降鈣素。降鈣素主要作用于骨髓，抑制骨吸收并使成骨細胞活性增加，使骨鈣和磷向外釋放減少，使血鈣下降。甲狀腺激素缺乏或過多引起體內(nèi)代謝明顯異常，所以我們稱甲狀腺的主要功能是制造甲狀腺激素。第16頁,共30頁，2024年2月25日，星期天電鏡下，濾泡上皮細胞游離面有少量微絨毛和正在胞飲的質(zhì)膜凹陷。側(cè)面有緊密連接等，以防止濾泡內(nèi)液體漏出?；撞坑猩倭抠|(zhì)膜內(nèi)褶。胞質(zhì)有散在的線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及溶酶體。近游離面的胞質(zhì)內(nèi)有高爾基復(fù)合體。中等電子密度的分泌顆粒和含有膠狀液體的低電子密度的膜胞吞飲泡，即膠質(zhì)小泡。濾泡上皮細胞能合成和分泌甲狀腺激素。其合成與分泌過程比較復(fù)雜。濾泡上皮細胞首先在基底面從血中攝取氨基酸，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成蛋白質(zhì)，在高爾基復(fù)合體內(nèi)加糖形成甲狀腺球蛋白，通過分泌小泡分泌到濾泡腔貯存。與此同時，細胞基底面膜上的碘泵（ATP酶），可從血中攝取碘離子，在細胞內(nèi)過氧化物酶的作用下活化，由細胞游離面進入濾泡腔，與甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基結(jié)合形成碘化的甲狀腺球蛋白，在垂體前葉分泌的促甲狀腺激素的作用下，濾泡上皮以胞飲的方式將碘化的甲狀腺球蛋白重新吸收入胞質(zhì)內(nèi)，吞飲小泡互相融合形成較大的吞飲泡、再與溶酶體融合，在溶酶體內(nèi)蛋白水解酶作用下，甲狀腺球蛋白中碘化的酪氨酸殘基被水解，形成大量的四碘甲腺原氨酸（tetraiodothyronine,T4），即甲狀腺素和少量的三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3），經(jīng)細胞基底部釋放入毛細血管。第17頁,共30頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺素的形成經(jīng)過合成、貯存、碘化、重吸收、分解和釋放六個過程：1.濾泡上皮細胞從血液中攝取氨基酸，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成甲狀腺球蛋白的前體，繼而在高爾基復(fù)合體加糖并濃縮形成分泌顆粒，再以胞吐方式排放到濾泡腔內(nèi)貯存。2.濾泡上皮細胞能從血液中攝取I-，I-經(jīng)過過氧化物酶的作用而活化。3.活化后的I-進入濾泡腔與甲狀腺球蛋白結(jié)合，形成碘化的甲狀腺球蛋白。4.濾泡上皮細胞在腺垂體分泌的促甲狀腺激素的作用下，胞吞濾泡腔內(nèi)的碘化甲狀腺球蛋白，成為膠質(zhì)小泡。5.膠質(zhì)小泡與溶酶體融合，碘化甲狀腺球蛋白被水解酶分解形成大量四碘甲狀腺原氨酸（T4）和少量三碘甲狀腺原氨酸（T3），即甲狀腺素。6.T3和T4于細胞基底部釋放入血。一言以蔽之第18頁,共30頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素合成總程序.從食物和水中攝入碘被甲狀腺主動濃集,經(jīng)過氧化酶轉(zhuǎn)變成有機碘,并和在甲狀腺濾泡細胞基層細胞表面的膠狀質(zhì)中濾泡內(nèi)甲狀腺球蛋白上的酪氨酸結(jié)合.酪氨酸碘化是在1(單碘酪氨酸)或2(二碘酪氨酸)個位置上產(chǎn)生,然后偶聯(lián)形成活性激素[二碘酪氨酸二碘酪氨酸→四碘酪氨酸(T4)；二碘酪氨酸一碘酪氨酸→三碘酪氨酸(T3)],另一些T3來自甲狀腺內(nèi)借I5'脫碘酶T4外環(huán)脫碘產(chǎn)生.甲狀腺球蛋白(含有T3和T4的糖蛋白)從濾泡被甲狀腺細胞吸取成膠滴小粒.總結(jié)第19頁,共30頁，2024年2月25日，星期天溶酶體中的蛋白酶使球蛋白中的T3和T4裂解,結(jié)果游離T3(FT3)和游離T4(FT4)釋放.碘化酪氨酸(單碘酪氨酸和二碘酪氨酸)也從甲狀腺球蛋白中同時釋放,但只小部分進入血流.經(jīng)細胞內(nèi)脫碘酶脫碘,這些碘被甲狀腺重新利用.

T4和T3經(jīng)蛋白分解從甲狀腺釋放進入血流,與甲狀腺激素結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運.主要甲狀腺激素結(jié)合蛋白是甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG),其對T4和T3具有高親和力,但結(jié)合容量低.TBG正常約占結(jié)合激素的75%.其他甲狀腺激素結(jié)合蛋白---主要是甲狀腺素結(jié)合前白蛋白,又稱轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白(transthyretin),對T4有高親和性,低結(jié)合容量,和白蛋白對T4和T3有低親和性,高結(jié)合容量---占結(jié)合血清甲狀腺激素其余部分.約0.03%的總血清T4和0.3%的總血清T3呈游離狀態(tài),與結(jié)合激素動態(tài)平衡.唯有FT4和FT3在周圍組織起甲狀腺激素作用.第20頁,共30頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共30頁，2024年2月25日，星期天FT4又名血清游離甲狀腺素這是診斷甲減最靈敏的一項指標，由于其含量不受甲狀腺結(jié)合球蛋白的影響，因此在甲亢和甲減的診斷、病情嚴重程度評估、療效監(jiān)測等方面有重要應(yīng)用價值。FT3，又名血清游離三碘甲腺原氨酸這是診斷甲亢最靈敏的一項指標，由于其含量不受甲狀腺結(jié)合球蛋白的影響，因此在甲亢和甲減的診斷、病情嚴重程度評估、療效監(jiān)測等方面有重要應(yīng)用價值。[英文縮寫]FT3[臨床意義]同“T4”，但其含量不受甲狀腺結(jié)合球蛋白影響，可以特異性地反映甲狀腺的功能狀態(tài)，對判斷甲狀腺功能紊亂有較高的應(yīng)用價值，尤其對甲亢，是一項靈敏且特異的指標。第22頁,共30頁，2024年2月25日，星期天一碘酪氨酸（MIT）、二碘酪氨酸(DIT)甲狀腺球蛋白（TGB)PLASMA血漿lumen濾泡腔第23頁,共30頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素的合成：甲狀腺激素包括甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）。T3、T4在體內(nèi)的合成與貯存部分是在甲狀腺球蛋白上（TG)進行的，過程如下：①血液循環(huán)中的碘化物被甲狀腺細胞通過碘泵主動攝??；②碘化物在過氧化物酶的作用下被氧化成活性碘或氧化碘中間產(chǎn)物（I+）?；钚缘馀cTG上的酪氨酸殘基結(jié)合，生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸(DIT)；③在過氧化物酶作用下，一分子MIT和一分子DIT藕聯(lián)生成T3，二分子DIT藕聯(lián)成T4。合成的T3、T4貯存于濾泡腔內(nèi)的膠質(zhì)中；④在蛋白水解酶作用下，TG分解并釋出T3、T4進人血液。T3與胞質(zhì)結(jié)合蛋白（CBP）結(jié)合，主要與甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG),并與游離的T3形成平衡狀態(tài)。TBG對T4和T3具有高親和力，但結(jié)合容量低。約0.032％的總血清T4和0.3％的總血清T3呈游離狀態(tài)，即游離T3(FT3）和游離T4(FT4)，與結(jié)合激素動態(tài)平衡。唯有游離的T4和T3在周圍組織起甲狀腺激素作用。T4的血清濃度比T3高50一80倍。而游離T3的活性比T4大3一5倍。循環(huán)中T3僅有20％由甲狀腺產(chǎn)生，其余80％主要來自肝臟，由T4的外環(huán)脫碘（5'D一l）轉(zhuǎn)換產(chǎn)生。第24頁,共30頁，2024年2月25日，星期天垂體甲狀腺興奮激素(TSH),亦稱作促甲狀腺素,可興奮甲狀腺內(nèi)濾泡細胞,是影響和控制T3和T4形成的整個序列反應(yīng)所必需的.TSH與濾泡外表面上甲狀腺細胞漿膜受體結(jié)合,激活腺苷酸環(huán)化酶,因此增加了腺苷3'--5'-環(huán)化磷酸化(cAMP)形成,核苷酸介導(dǎo)TSH細胞內(nèi)效應(yīng).垂體TSH分泌受循環(huán)中FT3,FT4和垂體促甲狀腺細胞內(nèi)T4轉(zhuǎn)換至T3的負反饋調(diào)節(jié)控制.T3是代謝上有活性碘甲腺原氨酸.游離甲狀腺激素(T4和T3)增加抑制垂體TSH分泌,而T4和T3水平降低導(dǎo)致垂體TSH釋放增加.TSH分泌也受TRH影響,這是由下丘腦合成的三個氨基酸肽.TRH釋放至下丘腦和垂體之間門脈系統(tǒng),與垂體前葉促甲狀腺細胞上的特異TRH受體結(jié)合,引起TSH系列釋放.雖然甲狀腺激素對TRH合成和釋放起作用,但精確的機制仍不清.第25頁,共30頁，2024年2月25日，星期天【思考題】試述甲狀腺激素的合成與分泌過程。第26頁,共30頁，2024年2月25日，星期天T3andT4productionandactionThesystemofthethyroidhormonesT3andT4.[23]Thyroxine(T4)issynthesisedbythefollicularcellsfromfreetyrosineandonthetyrosineresiduesoftheproteincalledthyroglobulin(Tg).Iodineiscapturedwiththe"iodinetrap"bythehydrogenperoxidegeneratedbytheenzymethyroidperoxidase(TPO)[24]andlinkedtothe3'and5'sitesofthebenzeneringofthetyrosineresiduesonTg,andonfreetyrosine.Uponstimulationbythethyroid-stimulatinghormone(TSH),thefollicularcellsreabsorbTgandcleavetheiodinatedtyrosinesfromTginlysosomes,formingT4andT3(inT3,oneiodineatomisabsentcomparedtoT4),andreleasingthemintotheblood.DeiodinaseenzymesconvertT4toT3.[25]Thyroidhormonesecretedfromtheglandisabout80-90%T4andabout10-20%T3.[21][22]CellsofthedevelopingbrainareamajortargetforthethyroidhormonesT3andT4.Thyroidhormonesplayaparticularlycrucialroleinbrainmaturationduringfetaldevelopment.[26]AtransportproteinthatseemstobeimportantforT4transportacrosstheblood-brainbarrier(OATP1C1)hasbeenidentified.[27]Asecondtransportprotein(MCT8)isimportantforT3transportacrossbraincellmembranes.[27]第27頁,共30頁，2024年2月25日，星期天CellsofthedevelopingbrainareamajortargetforthethyroidhormonesT3andT4.Thyroidhormonesplayaparticularlycrucialroleinbrainmaturationduringfetaldevelopment.[26]AtransportproteinthatseemstobeimportantforT4transportacrosstheblood-brainbarrier(OATP1C1)hasbeenidentified.[27]Asecondtransportprotein(MCT8)isimportantforT3transportacrossbraincellmembranes.[27]Non-genomicactionsofT4arethosethatarenotinitiatedbyligandingofthehormonetointranuclearthyroidreceptor.Thesemaybeginattheplasmamembraneorwithincytoplasm.Plasmamembrane-initiatedactionsbeginatareceptorontheintegrinalphaVbeta3thatactivatesERK1/2.ThisbindingculminatesinlocalmembraneactionsoniontransportsystemssuchastheNa(+)/H(+)exchangerorcomplexcellulareventsincludingcellproliferation.Theseintegrinsareconcentratedoncellsofthevasculatureandonsometypesoftumorcells,whichinpartexplainstheproangiogeniceffectsofiodothyroninesandproliferativeactionsof第28頁,共30頁，2024年2月25日，星期天thyroidhormoneonsomecancersincludinggliomas.T4alsoactsonthemitochon