生物利用度與生物等效性

關(guān)于生物利用度與生物等效性第一節(jié)生物利用度第2頁,共46頁，2024年2月25日，星期天生物利用度(bioavailability,F)

是指藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。包括藥物吸收程度：用AUC來表示

藥物吸收速度：用Cmax、tmax來表示

一、生物利用度的概念第3頁,共46頁，2024年2月25日，星期天生物利用度可分絕對生物利用度與相對生物利用度。絕對生物利用度是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值。是以靜脈注射(iv)制劑為參比標(biāo)準(zhǔn),獲得藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量。通常與比較二者AUC。

1、絕對生物利用度（absolutebioavailability，F(xiàn)abs）（給藥劑量相同）（給藥劑量不同）第4頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2.相對生物利用度

相對生物利用度是以非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)的相對量。

是同一受試者不同時期服用受試制劑(T)與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑(R)后，受試制劑的AUC與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的AUC比值，即：

（relativebioavailability，F(xiàn)rel）第5頁,共46頁，2024年2月25日，星期天二、生物等效性(Bioequivalence，BE)指同一藥物的不同制劑在相同劑量下，反映生物利用度（吸收速度和程度）的主要藥動學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則認(rèn)為生物等效，即兩種制劑具有相似的安全性和有效性。BA和BE均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。BA的作用：為了確定新藥處方、工藝合理性，常需要比較改變處方工藝后制劑能否達(dá)到預(yù)期的生物利用度。通過BA研究來確定劑型的合理性，確定新劑型的給藥劑量。第6頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

BE的作用

通過BE研究來證實(shí)新制劑與原制劑是否生物等效。仿制生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品時，通過BE研究來證明仿制藥品與原創(chuàng)藥品是否具有生物等效性。則可批準(zhǔn)上市，免去繁雜的臨床前和臨床研究。藥品批準(zhǔn)上市后，如處方組成、比例和工藝發(fā)生變更時，需要進(jìn)行BE研究，以考察變更后和變更前產(chǎn)品是否生物等效。以提高生物利用度為目的研發(fā)的新制劑，需進(jìn)行BA研究。所以生物等效性已經(jīng)成為國內(nèi)外藥物仿制和移植品種的重要評價內(nèi)容，也是藥物制劑開發(fā)中最有價值的評價指標(biāo)。第7頁,共46頁，2024年2月25日，星期天血藥濃度法（最常用）尿藥濃度法藥理效應(yīng)法二、生物利用度的研究方法第8頁,共46頁，2024年2月25日，星期天1、血藥濃度法血藥濃度法是生物利用度研究的最常用方法。受試者分別給予受試制劑和參比制劑，測定血中藥物濃度，計(jì)算AUC、tmax、Cmax等參數(shù)，估算生物利用度。第9頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

一般情況下進(jìn)行單劑量給藥測定生物利用度，以下情況可采用多劑量給藥，用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物利用度：

吸收程度相差不大，吸收速度有較大差異。生物利用度個體差異大。緩控釋制劑第10頁,共46頁，2024年2月25日，星期天多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后采集一個時間間隔的血樣進(jìn)行測定，計(jì)算該時間間隔內(nèi)的AUC值。并進(jìn)行比較。第11頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2、尿藥濃度法當(dāng)原型藥物及其代謝產(chǎn)物大部分（70%以上）經(jīng)尿排泄，且排泄量與吸收量比值（腎排泄率）恒定時，則藥物的吸收程度可用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算。優(yōu)點(diǎn)：取樣無傷害、樣品量大、無蛋白影響。缺點(diǎn)：影響因素多，誤差大，尿樣收集時間長，應(yīng)用少，血藥法受限時采用。第12頁,共46頁，2024年2月25日，星期天單次給藥后，受試藥品和參比藥品的劑量相同，可按下式計(jì)算相對生物利用度。第13頁,共46頁，2024年2月25日，星期天3、藥理效應(yīng)法法如果利用上述兩種方法困難時，而藥理效應(yīng)能夠比較容易定量測定（如瞳孔大小、血壓、體溫等）時，可采用該法。但該法不是首選。第14頁,共46頁，2024年2月25日，星期天三、生物等效性研究方法第15頁,共46頁，2024年2月25日，星期天生物等效性的研究方法有藥物動力學(xué)研究方法藥效學(xué)研究方法臨床比較試驗(yàn)體外研究第16頁,共46頁，2024年2月25日，星期天1.藥物動力學(xué)研究方法即采用人體生物利用度比較研究的方法。經(jīng)藥動學(xué)研究獲得C-t曲線和主要藥動學(xué)參數(shù)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較AUC、tmax、Cmax是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，判斷兩制劑是否等效。第17頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2.藥效學(xué)研究方法無可行的藥動學(xué)研究方法（如無靈敏的血藥濃度檢測方法）時采用此法。采用可分級的定量（痊愈、顯效、進(jìn)步、無效）的藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行比較。第18頁,共46頁，2024年2月25日，星期天3.臨床對照實(shí)驗(yàn)是較為直接的評價方法。指在藥物臨床試驗(yàn)中，給與患者兩種制劑后，觀察藥物的療效、不良反應(yīng)與毒性的差異進(jìn)行評價。缺點(diǎn)：樣本量大（不低于100例）、檢測指標(biāo)不靈敏、影響因素多、試驗(yàn)周期長、成本高第19頁,共46頁，2024年2月25日，星期天4.體外研究方法FDA規(guī)定下列一些情況高溶解性、高滲透性、快速溶出的口服制劑（溶出吸收不是限速步驟），

輔料不影響吸收，不是窄指數(shù)藥物可采用體外溶出度比較研究的方法，來證明生物等效。第20頁,共46頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)簡單，省去大量繁瑣的體內(nèi)研究工作。缺點(diǎn)：局限于某些藥物。第21頁,共46頁，2024年2月25日，星期天四、制劑生物等效性的試驗(yàn)指導(dǎo)原則第22頁,共46頁，2024年2月25日，星期天新藥生物利用度評價屬于新藥臨床試驗(yàn)一部分，需滿足臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）要求。第23頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（一）、研究單位屬于臨床研究，經(jīng)國家(CFDA)批準(zhǔn)的臨床藥理基地。具備基地應(yīng)具備良好的醫(yī)護(hù)條件、分析測試條件、良好的數(shù)據(jù)分析處理?xiàng)l件，并按規(guī)范（GCP）要求進(jìn)行試驗(yàn)。參加人員包括：臨床藥物動力學(xué)研究人員、臨床醫(yī)師、分析檢驗(yàn)技術(shù)人員、護(hù)理人員等。第24頁,共46頁，2024年2月25日，星期天受試制劑：臨床前研究工作已經(jīng)完成，并獲得CFDA的臨床試驗(yàn)批文。在符合GMP車間生產(chǎn)的中試產(chǎn)品。有質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告，供試品的規(guī)格、劑型、生產(chǎn)廠家、批號、保存條件、有效期均應(yīng)齊全。參比制劑：絕對生物利用度研究,需選擇已上市靜脈注射劑作為參比制劑。相對生物利用度選用已批準(zhǔn)上市的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品（最初批準(zhǔn)的）為參比制劑。（二）受試藥品與參比藥品第25頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（三）受試者為減少與藥品間差異無關(guān)的差異，一般選擇健康男性。婦產(chǎn)科用藥以健康婦女作受試者，實(shí)驗(yàn)藥品毒性大、抗腫瘤或有依賴性，應(yīng)選擇該類藥品治療的患者。通常健康志愿者體內(nèi)足以檢測制劑的差異性，無需做特殊人群的試驗(yàn)。受試者選擇條件:

年齡一般18~40歲，同一批受試者年齡不超過10歲。體重為標(biāo)準(zhǔn)體重。身體狀況良好：受試者應(yīng)經(jīng)過肝、腎功能及心電圖等項(xiàng)檢查。試驗(yàn)期間,禁忌煙酒。試驗(yàn)前兩周內(nèi)未服用其他一切藥物,

同意簽署知情同意書。第26頁,共46頁，2024年2月25日，星期天受試?yán)龜?shù)與準(zhǔn)備為保證統(tǒng)計(jì)結(jié)果的可信，受試者應(yīng)有足夠數(shù)量。受試者人數(shù)一般考慮18~24例,可滿足大多數(shù)藥物對樣本量的要求。第27頁,共46頁，2024年2月25日，星期天1.試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)過程應(yīng)該標(biāo)準(zhǔn)化。如標(biāo)準(zhǔn)化餐食、液體攝入、運(yùn)動等實(shí)驗(yàn)前1周開始停用任何藥物。攝入液體可能影響口服制劑的胃排空和溶出等，受試制劑和參比制劑均用標(biāo)準(zhǔn)體積（一般200ml溫開水吞服）。服藥前后1h可自由飲水，4h后進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐。試驗(yàn)期間禁止吸煙、禁喝含酒精飲料、茶和咖啡，避免劇烈運(yùn)動。（四）試驗(yàn)實(shí)施第28頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2.試驗(yàn)設(shè)計(jì)生物利用度影響因素多，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)合理，避免個體差異和試驗(yàn)誤差的影響。第29頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)

是目前應(yīng)用最多最廣的方法。隨機(jī)：即受試者的來源、分組和服藥順序等均隨機(jī)。交叉試驗(yàn)：即同一受試者在不同時間分別服用供試品和參比制劑，克服個體差異。第30頁,共46頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)試驗(yàn)制劑數(shù)量不同一般采用兩制劑雙周期交叉（2×2）、三制劑三周期二重3×3拉丁方交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。第31頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

組別

試驗(yàn)周期12ATR

BRT兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)三周期二重3×3拉丁方交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

組別ABCDEF

周期

1T1T2RT1RT2

2T2RT1RT2T1

3RT1T2T2T1R

三種制劑的6種組合順序均在試驗(yàn)中出現(xiàn)，避免用藥順序?qū)Y(jié)果的影響。第32頁,共46頁，2024年2月25日，星期天3.洗凈期兩次試驗(yàn)周期間隔的時間。目的是避免前一次所用藥物對后一次試驗(yàn)驗(yàn)產(chǎn)生的影響。通常要求7個t1/2以上，一般1~2周。第33頁,共46頁，2024年2月25日，星期天4.服藥劑量進(jìn)行生物利用度與生物等效性研究時，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥劑量一致。對于一些劑量特別小，血藥濃度很低，檢測方法受限的藥物制劑，可適當(dāng)增加劑量，但最大不能超過安全劑量。受試制劑和參比制劑最好應(yīng)用等劑量。如需使用不相等劑量時，應(yīng)說明原因，計(jì)算生物利用度時應(yīng)以劑量校正。第34頁,共46頁，2024年2月25日，星期天5.取樣點(diǎn)的確定通常應(yīng)有預(yù)實(shí)驗(yàn)或參考文獻(xiàn)。服藥前取空白血樣。一個完整的血藥濃度-時間曲線應(yīng)包括吸收相、峰濃度附近和消除相。一般在吸收相取3個點(diǎn)，峰濃度附近3個點(diǎn)，消除相3~5個點(diǎn)。取樣持續(xù)到3-5個半衰期或血藥濃度為Cmax的1/10～1/20，AUC0-t/AUC0-∞

大于80%。第35頁,共46頁，2024年2月25日，星期天6.空腹或餐后BE研究一般在空腹進(jìn)行。如果藥品說明書中推薦空腹服用，則禁食服用。說明書推薦餐后服用，則餐后條件下進(jìn)行。第36頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（五）生物樣品定量分析與臨床前藥物動力學(xué)的檢測方法相似。檢測方法應(yīng)選擇靈敏度高、專屬性強(qiáng)、精密度好、準(zhǔn)確度高的分析方法。檢測方法的確證主要包括線性范圍、選擇性、最低定量限、精密度、準(zhǔn)確度、樣品穩(wěn)定性、提取回收率等。分析方法確證完成后，方可測試未知樣品。每批生物樣品測定時應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行高中低三個濃度質(zhì)控樣品，如質(zhì)控樣品測定結(jié)果不符合要求，則該批樣品測試結(jié)果作廢。質(zhì)控樣品的偏差應(yīng)小于15%，低濃度點(diǎn)偏差應(yīng)小于20%。第37頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（六）數(shù)據(jù)處理提供所有受試者所有時間點(diǎn)受試藥品和參比藥品的藥物濃度、平均濃度（包括SD和RSD），血藥濃度時間曲線、平均曲線（包括SD），單劑量給藥，獲得AUC、Tmax、Cmax等參數(shù)。多劑量給藥，提供AUC0-τ、Cmaxss、Cminss。第38頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（七）臨床研究報(bào)告包含以下內(nèi)容實(shí)驗(yàn)?zāi)康纳飿悠贩治龇椒〝?shù)據(jù)和圖譜實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法：受試者資料、樣本例數(shù)、參比制劑、給藥劑量、服藥方法、采樣時間點(diǎn)安排。原始測定濃度數(shù)據(jù)、藥時曲線、藥動學(xué)參數(shù)。數(shù)據(jù)處理程序、統(tǒng)計(jì)方法。不良反應(yīng)觀察結(jié)果，受試者退出記錄和原因。結(jié)果分析和討論參考文獻(xiàn)第39頁,共46頁，2024年2月25日，星期天五、生物等效性的評價與統(tǒng)計(jì)分析第40頁,共46頁，2024年2月25日，星期天統(tǒng)計(jì)學(xué)方法生物等效性評價，即評價AUC、tmax、Cmax三個參數(shù)是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。主要方法有：多因素方差分析顯著性檢驗(yàn)（P＞0.05）。雙單側(cè)t檢驗(yàn)（P＜0.05）90%置信區(qū)間（可信限為80~125%）秩和檢驗(yàn)（P＞0.05）

即可認(rèn)為兩制劑等效。第41頁,共46頁，2024年2月25日，星期天1、方差分析在BE研究