EPO用于-低危組MDS-沙龍版

EPO在MDS治療中的應用骨髓增生異常綜合征簡介主要內(nèi)容EPO使用理由：減少輸血/鐵過載EPO興衰史第1頁/共59頁骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)外周血細胞水平異常低下(貧血,出血，感染）血細胞功能和形態(tài)異常（發(fā)育不良）惡性克隆中可能存在細胞遺傳學異常惡性克隆細胞逐漸取代正常造血臨床主要特征是無效造血第2頁/共59頁骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)約80％的MDS患者被貧血癥狀困擾，生活質(zhì)量嚴重下降生活質(zhì)量第3頁/共59頁預后參數(shù)00.51.01.52.0骨髓原始細胞<5%5-10%—11-20%21-30%染色體異常良好中間不良——血細胞減少0-1系2-3系———危險度分組積分低危0中危-10.5–1.0中危-21.5–2.0高?！?.5染色體核型預后良好核型正常

–Y5q-20q-預后不良核型復雜核型異常(≥3種異常),7號染色體異常預后中間核型其他核型異常核型國際預后積分系統(tǒng)(IPSS）低危型注：血細胞減少指：N<1.8×109/L,Hb<100g/L,PLT<100×109/L第4頁/共59頁IPSS危度分組低危中危-1中危-2高危積分00.5–1.01.5–2.0≥2.5AML轉(zhuǎn)化率19%30%33%45%25%患者轉(zhuǎn)白時間(年)9.43.31.10.2中位生存時間(年)5.73.51.10.4低危組MDS患者的預后相對較好第5頁/共59頁第6頁/共59頁第7頁/共59頁EPO在MDS治療中的應用第8頁/共59頁MDS治療的主要目標減少因貧血、白細胞少、血小板少引起的并發(fā)癥提高患者的生存質(zhì)量延緩或防止白血病轉(zhuǎn)化MDS國際工作組(IWG2006)低危組MDS的治療目標－－控制癥狀第9頁/共59頁2014《ESMO骨髓增生異常綜合征指南》

低危MDS患者的治療

較低危MDS患者的主要治療目標是提高外周血細胞計數(shù)和改善患者生活質(zhì)量QoL貧血患者的一線治療：非5q-綜合征患者，首選EPO（3萬單位/周-8萬單位/周），聯(lián)合粒細胞集落刺激因子（G-CSF）能進一步提高療效，中位起效時間為8~12周，中位療效維持時間約2年。5q-綜合征患者首選來那度胺，起始劑量為10mg/d，連用3周，然后停用1周，若患者有p53基因突變，則可能需采用更強烈的治療。貧血患者的二線治療：非5q-綜合征患者EPO治療失?。ㄔl(fā)無效或起效后復發(fā)），可選用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）±環(huán)孢素，HMA或來那度胺。5q-綜合征患者可選用HMA或allo-HSCT。中性粒細胞減少和血小板減少的治療：中性粒細胞減少性發(fā)熱患者在使用抗感染藥物的基礎(chǔ)上可加用G-CSF。癥狀性血小板減少可參加諸如血小板生成素（TPO）受體激動劑、ATG或阿扎胞苷等臨床試驗。支持治療和去鐵治療：是否輸注紅細胞主要依據(jù)患者的主觀癥狀及其對QoL的要求來定，一般不主張預防性血小板輸注，對中性粒細胞減少患者也不推薦預防性使用抗生素和（或）G-CSF。較低危患者如果紅細胞輸注量超過了40~120單位，或血清鐵蛋白超過1000mg/L~2500mg/L，或磁共振成像（MRI）心臟T2顯著降低應進行去鐵治療。此外，擬接受allo-HSCT的患者如有鐵過載應盡早接受去鐵治療。去鐵治療藥物可選擇甲磺酸去鐵胺或地拉羅司。第10頁/共59頁第11頁/共59頁越早啟動ESAs治療,越晚發(fā)生輸血依賴研究背景入組112例無輸血史的低危組MDS患者(按IPSS預后積分系統(tǒng)),給予ESAs±G-CSF治療至少12周(rHuEPOα60000IU,qw或Darbepoetin300μg,qw)研究設(shè)計分組描述將患者按診斷至采取ESAs治療的時間間隔不同分為兩組,一組≥6個月,另一組<6個月.兩組在年齡,性別,WHO分型,核型,IPSS分組,骨髓原始細胞%,治療前內(nèi)源性EPO水平和Hb水平,以及具體的ESAs藥物種類方面均無組間差異(P>0.05)探討ESAs啟動時機對ESAs應答,輸血依賴發(fā)生時間,疾病進展和生存的影響。研究目的第12頁/共59頁診斷至啟動ESAs時間間隔≥6個月診斷至啟動ESAs時間間隔<6個月患者占比(%)越早啟動ESAs治療,越晚發(fā)生輸血依賴第13頁/共59頁一項回顧性研究，入選129名MDS患者，隨訪其使用EPO+G-CSF的長期結(jié)局；并以272例未接受任何治療的MDS患者作為對照組。兩組在同一時期入選。

EPO+G-CSF對預后具有積極影響，患者輸血需求降低或消失同時不增加轉(zhuǎn)白風險評估EPO+G-CSF治療對MDS患者生存和轉(zhuǎn)白率的影響EPO+G-CSF起始治療階段12-18周；維持治療期減量至最低有效劑量JCO2008,26:3607-13ErythropoietinandG-CSFTreatmentAssociatedwithImprovedSurvivalinMDS研究概況目的給藥方案結(jié)論第14頁/共59頁長期使用EPO有生存率方面的收益JaderstenatalJCO2008,26:3607-13第15頁/共59頁了解EPO對MDS患者改善貧血的療效和EPO對MDS遠期安全性

和預后的影響

目的研究設(shè)計治療方案結(jié)論與支持治療組相比，EPO±G-CSF可顯著改善貧血。一項多中心有陰性對照的前瞻性研究，治療組（n＝53），最佳支持治療為對照（n=57)Blood.2009;114:2393-2400第16頁/共59頁顯效和有效標準：按IWG

2000

MDS療效標準Blood.2009;114:2393-2400Week0Week16Week32Step1EPO,150U/kg,qd+支持治療ArmB（n＝53）支持治療ArmA（n＝57）無效有效無效有效+G-CSF1ug/kg,qd維持治療至12個月維持治療至12個月+EPO,150U/kg,qdStep3Step2無效有效EPO,300U/kg,qd+G-CSF維持治療至12個月Step4治療方案第17頁/共59頁兩組患者基線情況Blood.2009;114:2393-2400第18頁/共59頁EPO能顯著增進紅細胞生成在治療16周時（step1），治療組仍接受輸血的患者比例為29％，對照組為51％。因無效而從對照組轉(zhuǎn)入治療組（step2）的23例中，有7例（30％）產(chǎn)生紅細胞生成應答。因無效而接受step3（EPO＋G-CSF）治療的27例患者中，有6例（22％）產(chǎn)生紅細胞生成應答。因無效而接受step4（劑量加倍的EPO＋G-CSF）治療的12例患者中，有6例（50％）產(chǎn)生紅細胞生成應答。Blood.2009;114:2393-2400顯效:輸血依賴者在過去4周不再有輸血需求；不依賴輸血者△Hb≥20g/L或Hb≥120g/L有效:輸血依賴者在過去4周的輸血需求減少50％以上；不依賴輸血10g/L＜△Hb≤20g/L.總有效率:顯效+有效第19頁/共59頁不良事件Blood.2009;114:2393-2400總的不良事件發(fā)生率是比較低的，組間比較無顯著差異。治療組有一過性的血小板減少13例，極顯著多于對照組（P<0.001)，但這13例中的7例在療前Plt均<70,000/mm3。治療組高膽紅素血顯著多于對照組（P=0.002)治療組有1例3級的心血管不良事件（充血性心衰）。治療組有1例深靜脈血栓。第20頁/共59頁一項自身前后對照的多中心研究，入選133例MDS患者

研究概況目的給藥方案結(jié)論該EPO用量方案可顯著改善貧血并提高生活質(zhì)量探索可提高Hb應答率和生活質(zhì)量的改良EPO用法40000U/次，biw，X4周；隨后40000U/次，qw，X4周；維持治療至24周Impactofanewdosingregimenofepoetin

alfaonqualityoflifeandanemiainpatientswithlow-riskmyelodysplasticsyndrome第21頁/共59頁患者一般情況第22頁/共59頁顯效:輸血依賴者在過去4周不再有輸血需求；不依賴輸血者△Hb≥20g/L或Hb≥120g/L有效:輸血依賴者在過去4周的輸血需求減少50％以上；不依賴輸血10g/L＜△Hb≤20g/L.總有效率:顯效+有效EPO有效改善低危MDS患者貧血第23頁/共59頁EPO顯著提高患者生活質(zhì)量第24頁/共59頁平穩(wěn)改善Hb水平減少輸血需求顯著改善生活質(zhì)量評分對MDS的AML歸轉(zhuǎn)率無負面影響，同時具有生存獲益EPO應用小結(jié)第25頁/共59頁EPO使用理由：減少輸血/鐵超載第26頁/共59頁體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)吸收以鐵蛋白的形式儲存在肝細胞和巨噬細胞脾臟的巨噬細胞吞噬衰老的紅細胞，回收再利用鐵在骨髓：血紅蛋白/紅細胞生成ShanderA,etal.VoxSang.2009Oct;97(3):185-97.第27頁/共59頁輸血性鐵超載每1單位紅細胞中含大約200mg鐵1位輸血依賴性貧血患者每個月需要2單位的紅細胞輸注，一年大約24單位（含鐵約4.8g），比人體正常的含鐵量（3～4g）多累計輸血20單位即可發(fā)生鐵超載鐵超載診斷標準：排除活動性炎癥、肝病、腫瘤、溶血和酗酒等因素的影響后，SF>1000μg/L診斷為鐵超載第28頁/共59頁鐵超載對皮膚的危害29SiddiqueA,etal.AlimentPharmacolTher.2012Apr;35(8):876-93.有試驗報道：90%的患者出現(xiàn)皮膚色素沉著黑色素和/或鐵沉積在表皮的基底層和周圍汗腺，造成皮膚色素沉著第29頁/共59頁鐵超載對肝臟的危害30韓巍,等.國外醫(yī)學（衛(wèi)生學分冊）,2008,35(1):52-56.ShanderA,etal.JClinAnesth.2012Aug;24(5):419-25.鐵超載活性氧中間體導致脂質(zhì)過氧化損傷影響T細胞和肝臟枯否細胞的功能肝細胞損傷及肝細胞核的變形輸血依賴性患者兩年內(nèi)可發(fā)展為門脈纖維化十年之內(nèi)發(fā)展成肝硬化不及時治療病理表現(xiàn)：肝小葉周邊肝細胞與膽管上皮內(nèi)有大量含鐵血黃素沉積、少量炎性細胞浸潤、匯管區(qū)與門脈分支周圍纖維化，隨著病情發(fā)展纖維間隔擴展伸延，形成假小葉伴肝細胞壞死第30頁/共59頁鐵超載對心臟的危害31鐵超載血清蛋白飽和度血液中未與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵自由基產(chǎn)生損害生物分子心肌細胞功能損傷甚至死亡長期輸血的年輕患者，可能在二三十歲就出現(xiàn)心律不齊或難治性心衰病理表現(xiàn)：病變表現(xiàn)為心肌纖維主要呈顆粒變性、胞核固縮。某些區(qū)域心肌z線結(jié)構(gòu)模糊，橫紋結(jié)構(gòu)不清、疏松化，間質(zhì)內(nèi)吞噬鐵質(zhì)的吞噬細胞彌散分布，肌束間有輕度纖維化顧伊麗等.中國實用內(nèi)科雜志，2010，30（12）：1141-1142第31頁/共59頁輸血性鐵超載增加死亡率一項納入2001-2005年292例日本患者的回顧性研究分析，結(jié)果顯示：24%圖1：75例死亡患者中，心衰或肝功能衰竭者分別占24%、6.7%，這些患者中97%的血清鐵蛋白＞1000ug/LTakatokuM,etal.EurJHaematol.2007Jun;78(6):487-94.圖2：死于心衰或肝功能衰竭者（A）RBC輸注單位比死于其它原因的患者(B)多P=0.0033輸血、鐵超載與致死性并發(fā)癥密切相關(guān)第32頁/共59頁輸血性鐵超載對MDS生存期的影響33一項回顧研究性分析了467例MDS患者（以WHO標準診斷分型）的預后因素，結(jié)果顯示：結(jié)果HRP輸血依賴性患者的OS明顯低于非輸血依賴的患者2.16＜0.001輸血依賴性患者的LFS明顯低于非輸血依賴的患者2.02＜0.001繼發(fā)性鐵超載明顯影響了OS，血清鐵蛋白每上升500μg/L，風險增加30%1.36＜0.001平均每月輸注的紅細胞量對RA/RARS和del(5q)患者的OS也有明顯負面影響1.54＜0.001平均每月輸注的紅細胞量對RCMD/RCMD-RS患者的OS有明顯負面影響1.45=0.03MalcovatiL,etal.JClinOncol,2005,23（30):7594-7603第33頁/共59頁輸血性鐵超載對MDS生存期的影響34生存時間（月）累計生存比率每月輸入紅細胞量（U）1.MalcovatiL,etal.JClinOncol,2005,23（30):7594-7603同一試驗RBC輸血MDS患者的生存期與PRBC的輸注量負相關(guān)第34頁/共59頁EPO用法用量介紹第35頁/共59頁NCCN指南用法用量益比奧，40000-60000U/次，1-3次/周，皮下注射。至少連續(xù)應用8周環(huán)形鐵粒幼細胞<15%且血清EPO≤500mU/ml連續(xù)應用益比奧8周后，如果Hb上升值＜1.5g/dl，加用G-CSF1-2ug/kg，1-3x/周，皮下注射。至少連續(xù)應用8周。環(huán)形鐵粒幼細胞≥15％且血清EPO≤500mU/ml在治療之初就合并使用G-CSF1-2ug/kg，1-3x/周，皮下注射。至少連續(xù)應用8周。按需補充靜脈鐵劑治療期間兩組受試者如出現(xiàn)血清鐵蛋白低于100ng/ml或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽合度低于20％，應補充靜脈鐵劑。第36頁/共59頁益比奧，6－8萬/周[1,2,3,4]10000U，qd

或20000U，tiw

或40000U，biwBlood

2004104:321-327Blood

2005106:803-811AnnHematol200584:167–176AnnHematol(2008)87:527–536Meta分析用法用量推薦第37頁/共59頁

靶目標值為12g/dl；(CKD腎性貧血診療中國專家共識2014版11g/L)8周為一個療效評價最小單位，因此請至少持續(xù)應用8周；8周內(nèi)Hb升幅≥1.5g/dl者，減量至最小耐受劑量維持治療，

不停藥；8周內(nèi)Hb升幅<1.5g/dl者，加用G-CSF1-2微克/kg，1-3x/

周，皮下注射，再連續(xù)應用8周。

如治療期間Hb>13g/dl，應停藥，直到Hb≤12g/dl,再調(diào)整

劑量治療。

如治療期間任兩周內(nèi)Hb升幅>1g/dl，應下調(diào)劑量25-50%。劑量調(diào)整原則第38頁/共59頁EPO興衰史第39頁/共59頁ESA(

ErythropoeisisStimulatingAgent)

紅細胞生成刺激藥物

發(fā)展史

1906年法國科學家Carnot和Deflandre發(fā)現(xiàn)EPO1983年成功克隆EPO基因1989年6月Amgen—Epogen（阿法依泊汀，epoetinalfa），主要治療腎性貧血、惡性腫瘤放化療導致的貧血2001年9月，Amgen公司的一種“高糖基化”的長效重組促紅素產(chǎn)品——Arnesp（阿法達貝泊汀，darbepoetinalfa）獲得FDA批準，并于2002年正式上市。2007年11月，Roche公司上市了另外一種長效重組促紅素產(chǎn)品——Mircera（聚乙二醇化的倍他依泊汀）。1998年國內(nèi)首家rhEPO沈陽三生制藥“益比奧”第40頁/共59頁AMgen洛杉磯ThousandOaks，成立于1980年4月8日，最初的名稱叫「AMgen」，并直接標明「AppliedMolecularGenetics（應用分子遺傳學）」，1983年改為「Amgen」。發(fā)現(xiàn)EPO的則是來自于臺灣的林福坤，而前段找出蛋白質(zhì)的則是生策會副執(zhí)行長的賴博雄。

AMgen1984年NASDAQ上市，當時因EPO還在研發(fā)階段，導致股價從3美元跌至1美元；到1989年的時候，安進以6年時間、5千萬美元的資金，成功研發(fā)EPO，1990獲美國FDA通過以新藥上市。第2年即1991年，安進研發(fā)的GCSF也成功上市，推波安進股價最高到70美元、市值最高到8百億美元。1983麒麟啤酒投資安進1200萬美元，2000年代理銷售6億美元，收益3/4來自于安進。第41頁/共59頁2006盛極而衰第42頁/共59頁2007,abadyear

促紅細胞生成素(EPO)類藥物,包括阿法依泊汀、倍他依泊汀和阿法達貝泊汀,在癌癥患者中有很廣泛的應用。然而,在過去的一年里,這類藥物不停地遭受口誅筆伐:不斷有新研究揭示其不良反應,FDA提出嚴重警告,美國血液病學會聯(lián)合美國臨床腫瘤學會(ASH/ASCO)更新臨床實踐指南……,難怪美國梅奧醫(yī)院Mueller這樣說:2007年是EPO類藥物“糟糕的一年(abadyear)”。2007年3月6日美國政府的老人醫(yī)療保險計劃（MedicarePlan）的經(jīng)營公司之一NoridianAdministrativeServicesLLC出于Aranesp的臨床安全問題，決定將該藥的腫瘤貧血適應癥從報銷名單中撤除。Aranesp(促紅細胞生成素Epoetinα突變體)是Amgen公司（Nasdaq:AMGN）的最暢銷藥，2006年全球銷售額約41.2億美元，批準適應癥是腎病導致的貧血和癌癥化療導致的貧血。Amgen進行了Aranesp緩解癌癥相關(guān)貧血以及頭頸部腫瘤放射性治療導致貧血的臨床研究，數(shù)據(jù)表明用于緩解癌癥患者貧血時明顯增加病人死亡率；在緩解頭頸部腫瘤放射性治療導致的貧血并沒有優(yōu)于對照組。一系列的負面結(jié)果導致美國保險公司將Aranesp緩解癌癥患者的貧血適應癥從報銷藥品名單中撤除。

第43頁/共59頁DarbepoetinAlfaInjection說明書警告WARNING:ESAsINCREASETHERISKOFDEATH,MYOCARDIALINFARCTION,STROKE,VENOUSTHROMBOEMBOLISM,THROMBOSISOFVASCULARACCESSANDTUMORPROGRESSIONORRECURRENCEChronicKidneyDisease:?Incontrolledtrials,patientsexperiencedgreaterrisksfordeath,seriousadversecardiovascularreactions,andstrokewhenadministerederythropoiesis-stimulatingagents(ESAs)totargetahemoglobinlevelofgreaterthan11g/dL.?Notrialhasidentifiedahemoglobintargetlevel,Aranespdose,ordosingstrategythatdoesnotincreasetheserisks.?UsethelowestAranespdosesufficienttoreducetheneedforredbloodcell(RBC)transfusions[seeWarningsandPrecautions].第44頁/共59頁DarbepoetinAlfa說明書腫瘤注意事項Cancer:?ESAsshortenedoverallsurvivaland/orincreasedtheriskoftumorprogressionorrecurrenceinclinicalstudiesofpatientswithbreast,non-smallcelllung,headandneck,lymphoid,andcervicalcancers[seeWarningsandPrecautions].?Becauseoftheserisks,prescribersandhospitalsmustenrollinandcomplywiththeESAAPPRISEOncologyProgramtoprescribeand/ordispenseAranesptopatientswithcancer.ToenrollintheESAAPPRISEOncologyProgram,visitorcall1-866-284-8089forfurtherassistance[seeWarningsandPrecautions].?Todecreasetheserisks,aswellastheriskofseriouscardiovascularandthromboembolicreactions,usethelowestdoseneededtoavoidRBCtransfusions[seeDosageandAdministration].?UseESAsonlyforanemiafrommyelosuppressivechemotherapy[seeIndicationsandUsage].?ESAsarenotindicatedforpatientsreceivingmyelosuppressivechemotherapywhentheanticipatedoutcomeiscure[seeIndicationsandUsage].?Discontinuefollowingthecompletionofachemotherapycourse[seeDosageandAdministration].第45頁/共59頁質(zhì)疑愈演愈烈EPO類藥物增加癌癥患者死亡危險

Bennett等對在癌癥相關(guān)性貧血患者中對比EPO類藥物與安慰劑（或標準治療）的Ⅲ期臨床試驗進行了薈萃分析，時間截止至2008年1月17日。對有VTE發(fā)生數(shù)據(jù)的38項臨床試驗（8172例患者）的分析顯示，接受EPO類藥物治療者發(fā)生VTE的危險也遠高于對照者（RR=1.57）。Amgen自己數(shù)據(jù)DVT增加57%高EPO增加老年人死亡風險荷蘭和美國聯(lián)合研究顯示，對于年齡≥85歲的老人，促紅細胞生成素（EPO）水平升高與死亡風險增加相關(guān)。論文于2010年12月14日發(fā)表于《加拿大醫(yī)學會雜志》[CMAJ2010，182（18）：1953]。第46頁/共59頁運動醫(yī)學：EPO增加血栓形成EPO興奮劑使用ＥＰＯ對運動員有相當?shù)奈：ΑＮ忠猎诿绹鴬W委會致力于發(fā)展藥物檢測手段，在他所著的《藥物、體育和政治》一書中他補充說：“我知道，事實是許多運動員正在通過這種激素來增加紅細胞的供給”。蘭迪·艾克納博士說，“不少荷蘭賽車運動員莫明其妙的死亡可能與紅細胞生成素有關(guān)。他說：“在過去三年中大概已有15人死亡”。艾克納詳盡闡述了運動員使用紅細胞生成素的危險。他說：“一個由于濫用紅細胞生成素使他的血球容量達60%的馬拉松運動員，當他在炎熱的天氣中出發(fā)時，災難就已降臨。在賽跑的后半程、由于脫水使血流比容度升至65%甚至70%，急劇地增加了發(fā)生血栓的可能性。”但血液病患者呢？低鐵蛋白，調(diào)低治療目標，減少維持量第47頁/共59頁安全性重獲肯定rHuEPOtreatmentissafeandeffectivealsointheveryelderlyMDSpatientsRecombinanthumanerythropoietininveryelderlypatientswithmyelodysplasticsyndromes:resultsfromaretrospectivestudy.Myelodysplasticsyndromes(MDS)arecommoninelderlypatients.Recombinanthumanerythro-poietin(rHuEPO)hasbeenwidelyusedtotreatanemiainlowerriskMDSpatients,butfewdataareknownaboutrHuEPOtreatmentintheveryelderlypatientgroup.InordertoinvestigatetheroleofrHuEPOtreatmentintermsofresponse,overallsurvival(OS),andtoxicityinaveryelderlyMDSpatientgroup,93MDSpatientstreatedwithrHuEPOwhenaged≥80yearswereselectedamongMDScasesenrolledinaretrospectivemulticenterstudybythecooperativegroupGruppoRomanoMielodisplasie(GROM)fromJan2002toDec2010.Atbaseline,medianagewas82.7(range80-99.1)withamedianhemoglobin(Hb)levelof9g/dl(range6-10.8).TheinitialdoseofrHuEPOwasstandard(epoetinalpha40,000IU/weekorepoetinbeta30,000IU/week)in59(63.4%)patientsorhighin34(36.6%)(epoetinalpha80,000IU/week)patients.Weobservedanerythroidresponse(ER)in59(63.4%)patients.Nothromboticeventwasreported.IndependentpredictivefactorsforERwerelowtransfusionrequirementbeforetreatment(p=0.004),ferritin<200ng/ml(p=0.017),Hb>8g/dl(p=0.034),andahigh-doserHuEPOtreatment(p=0.032).MedianOSfromrHuEPOstartwas49.3months(95%CI27.5-68.4)inrespondersversus30.6months(95%CI7.3-53.8)inresistantpatients(p=0.185).Inconclusion,rHuEPOtreatmentissafeandeffectivealsointheveryelderlyMDSpatients.However,furtherlargerstudiesarewarrantedtoevaluateifEPOtreatmentcouldbeworthwhileintermsofqualityoflifeandcost-efficacyinveryoldpatients.作者 Caterina,Tatarelli；AnnaLina,Piccioni；Luca,Maurillo；Virginia,Naso；Roberta,Battistini；Mariella,D'Andrea；Marianna,Criscuolo；Carolina,Nobile；Nicoletta,Villivà；Stefano,Mancini；Benedetta,Neri；Massimo,Breccia；Susanna,Fenu；Francesco,Buccisano；MariaTeresa,Voso；Roberto,Latagliata；MariaAntonietta,AloeSpiriti刊名 Annalsofhematology2014年93卷8期1413-20頁第48頁/共59頁

EPO低反應hyporesponsive，鐵蛋白水平高，營養(yǎng)不良持續(xù)性非臥床腹膜透析患者EPO低反應發(fā)生機制探討目的:探討腹膜透析患者促紅細胞生成素(EPO)低反應性的發(fā)生機制.方法:選取持續(xù)非臥床腹膜透析(CAPD)患者76例,測定其超敏C-反應蛋白(Hs-CRP)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(Hct)、鐵蛋白(FER)、甲狀旁腺素(iPTH)、血肌酐(Scr)、白蛋白(Alb)等各項臨床指標.根據(jù)EPO反應性不同分為兩組:EPO低反應組及EPO反應良好組.另外選擇健康對照組40例.比較分析各組指標的差異.結(jié)果:EPO低反應組患者超敏C反應蛋白、鐵蛋白水平明顯高于反應正常組,白蛋白水平低于正常組.結(jié)論:慢性炎癥及營養(yǎng)不良是導致腹膜透析患者EPO低反應性的重要原因.作者 孫鵬(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院腎內(nèi)科,天津,300211)；夏天(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院腎內(nèi)科,天津,300211)；刊名 天津醫(yī)科大學學報2013年19卷06期478-481頁第49頁/共59頁祛鐵治療增強MDS患者對EPO反應MDS患者祛鐵治療與緩解EPO抵抗的初步研究本研究旨在探討骨髓增生異常綜合征(MDS)患者祛鐵治療后紅細胞生成素(EPO)、血紅蛋白(Hb)、重組EPO(rEPO)的變化及EPO與血清鐵蛋白(SF)的相關(guān)性.檢測172例MDS患者及30例健康對照者SF、EPO濃度、血清鐵(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC)、C反應蛋白(CRP)、Hb;根據(jù)CRP值對SF進行調(diào)整.對34例低危組、SF＞1000mg/L的患者給予祛鐵胺治療,比較治療前后SF、EPO、SI、TIBC、Hb的變化.對58例低危組、EPO＜1000U/L的患者給予rEPO治療,比較鐵過載組與非鐵過載組祛鐵治療前后EPO抵抗的發(fā)生率.結(jié)果表明:非鐵過載組EPO濃度高于正常對照組(997.44±473.48vs467.27±238.49)(P＜0.05);鐵過載組EPO濃度高于無鐵過載組及正常對照組(3257.59±697.19vs997.44±473.48;3257.59±697.19vs467.27±238.49)(P均＜0.05);鐵過載組EPO抵抗發(fā)生率高于非鐵過載組(18/35vs2/23)(P=0.001),鐵過載組MDS患者EPO與SF呈顯著正相關(guān)(r=0.310)(P=0.036).祛鐵治療后SF、SI、TIBC及EPO濃度均較治療前明顯下降(3942.38±641.82vs2266.35±367.31;48.61±10.65vs28.52±12.61;59.84±12.62vs33.76±15.43;3808.01±750.22vs1954.78±473.18)(P均＜0.05),Hb升高(35±18vs57±21)(P=0.046),部分EPO抵抗患者恢復療效.結(jié)論:祛鐵治療能增強貧血MDS患者對EPO反應,緩解EPO抵抗,降低EPO病理性升高,提升Hb水平,減少輸血依賴.作者 張耀(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院血液科,上海,200233)；刊名 中國實驗血液學雜志2014年22卷04期1027-1032頁第50頁/共59頁免疫表型異常MDS用EPO效果差Aberrantimmunophenotypeofblastsinmyelodysplasticsyndromesisaclinicallyrelevantbiomarkerinpredictingresponsetogrowthfactortreatment.Myelodysplasticsyndromes(MDS)areagroupofclonaldisordersofthebonemarrowcharacterizedbyperipheralcytopenias.Standardtreatmentinlow-andintermediate-I-riskMDSissupportivetherapyconsistingofregulartransfusionsandgrowthfactors,thatis,erythropoietin(Epo)andgranulocyte-colony-stimulatingfactor(G-CSF).BecauseflowcytometricanalysisofMDSbonemarrowsamplescanidentifyclinicallyrelevantsubgroupsregardingtransfusiondependencyanddiseaseprogression,weaddressedthequestionwhetherflowcytometry(FCM)wasinstrumentalinpredictingresponse.In46patientswithlow-andintermediate-I-riskMDSthatweretreatedwithEpo/G-CSF,lowEpolevelandlowtransfusionneedwereassociatedwithresponsetoEpo/G-CSF.Interestingly,aberrantphenotypeofmyeloblastsidentifiednonrespondersamongpatientswiththegreatestresponseprobabilityaccordingtothepredictivemodelofHellstr?m-Lindbergetal.Moreover,aberrantFCMofmyeloblastsactedasasignificantbiomarkerfortreatmentfailureinmultivariateanalysis.AnewpredictivemodelbasedonthebasisFCMcombinedwithpreviouslyvalidatedEpolevelsisproposeddefining3subgroupswith94%,17%,and11%responseprobability.Inconclusion,FCMmayaddsignificantlytowell-knownpredictiveparametersinselectingMDSpatientseligibleforEpo/G-CSFtreatment.Thisisofrelevanceregardingpreventionoftreatmentfailure.作者 TheresiaM,Westers(DepartmentofHematology,VrijeUniversiteit(VU)UniversityMedicalCenter,Amsterdam,TheNetherlands.)；Canan,Alhan；MartineED,Chamuleau；MauriceJDL,vanderVorst；Corien,Eeltink；GertJ,Ossenkoppele；ArjanA,vandeLoosdrecht刊名 Blood2010年115卷9期1779-84頁第51頁/共59頁中高劑量rhEPO±rhG-CSF改善低危MDS貧血（中？/高？）重組人EPO治療較低危骨髓增生異常綜合征的臨床療效分析加入收藏夾點擊:214 下載:46目的初步探討重組入EPO(rhEPO)±rhG-CSF治療較低危(國際預后積分系統(tǒng)的低危和中危-1)骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的療效及其影響因素.方法52例較低危原發(fā)MDS患者接受至少8周以上的rhEPO單獨或聯(lián)合rhG-CSF每日或隔日單次皮下注射治療,待紅系達到最佳療效且維持4周后rhEPO±rhG-CSF逐漸減量至停用或維持最佳療效的最小劑量.回顧性分析患者的臨床特征、療效、生存情況及其影響因素.結(jié)果52例患者接受rhEPO±rhG-CSF治療,中位治療時間為8(2～45)個月.其中27例(51.9％)治療有效(9例達完全緩解,18例出現(xiàn)紅系反應),中位療效持續(xù)時間為37(6～94)個月.10例患者復發(fā),其中4例為疾病進展.中位隨訪時間為37(6～114)個月,中位生存時間為47(6～114)個月.多因素分析結(jié)果顯示初診時血清EPO(sEPO)水平＜500U/L(P=0.030)、紅細胞爆式集落形成單位(BFU-E)計數(shù)≥25/105骨髓單個核細胞(BMMNC)(P=0.040)及接受中高劑量rhEPO±rhG-CSF治療(P=0.020)的患者治療8周后MDS相關(guān)貧血容易獲得改善;HGB水平(P=0.040)及染色體核型(P＜0.01)對療效持續(xù)時間有顯著影響;年齡＜60歲(P=0.050)、染色體核型為預后良好或中等(P=0.03)和治療有效(P=0.020)對患者生存時間有顯著影響.結(jié)論中高劑量rhEPO±rhG-CSF能夠有效改善較低危原發(fā)性MDS患者相關(guān)貧血癥狀,延長患者生存期.作者 張宏麗(300020天津,中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院血液學研究所、血液病醫(yī)院實驗血液學國家重點實驗室)；秦鐵軍；肖志堅刊名 中華血液學雜志2014年35卷01期18-23第52頁/共59頁除腎性貧血、腫瘤貧血、血液病，EPO在其他疾病的應用第53頁/共59頁EPO改善急性腦梗死患者的神經(jīng)系統(tǒng)預后rHu-EPO用于急性腦梗死患者的療效分析目的探討重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)治療急性腦梗死患者的療效.方法急性腦梗死患者362例分為兩組.對照組(175例)按急性腦梗死臨床路徑的規(guī)范給予常規(guī)治療;rHu-EPO組(187例)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用rHu-EPO3000IU/次,每周3次,療程4w.治療前和治療后7d、14d和28d,ELISA法檢測患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S100B蛋白水平;治療前和治療后7d、14d和28d行臨床神經(jīng)功能缺陷評分.結(jié)果經(jīng)rHu-EPO治療7d、14d和28d后,患者血清NSE和S100B水平均顯著低于對照組(P＜0.05).急性腦梗死后7d、14d和28d,rHu-EPO組臨床神經(jīng)功能缺陷評分均顯著低于對照組(P＜0.05).結(jié)論rHu-EPO治療能顯著降低患者血清血清NSE和S100B水平,改善急性腦梗死患者的神經(jīng)系統(tǒng)預后.作者 于代華(第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院麻醉科,陜西西安,710038)；孫緒德(第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院麻醉科,陜西西安,710038)；柴偉(第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院麻醉科,陜西西安,710038)；刊名 中風與神經(jīng)疾病雜志2015年32卷05期452-454第54頁/共59頁EPO治療新生兒缺氧缺血性腦病重組人促紅細胞生成素輔助治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察目的：觀察重組人促紅細胞生成素（rhu-EPO）治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效。方法將98例缺氧缺血性腦病新生兒隨機分為觀察組50例和對照組48例。兩組均給予常規(guī)藥物治療，觀察組患兒于出生后第4天給予rhu-EPO500U／kg靜滴，每周3次，4周為1個療程，連續(xù)用藥3個療程或至痊愈。治療1個療程時評價療效，出生后第1、2、4周和療程結(jié)束時行神經(jīng)行為評分，治療結(jié)束后3、6、9、12個月評價發(fā)育商，結(jié)束后隨訪12個月觀察腦癱、癲癇、智障、發(fā)育遲緩發(fā)生情況以及病死率。結(jié)果治療1個療程后觀察組顯效21例、有效26例、無效3例，總有效率94％；對照組分別為10、27、11例和77％。觀察組總有效率顯著高于對照組，P＜0．05。隨著治療時間延長，兩組患兒神經(jīng)行為評分逐漸升高，觀察組患兒神經(jīng)行為評分高于同時點