藥品GMP檢查中的常見問題

主要內(nèi)容一、藥品GMP檢驗關鍵點二、檢驗匯報點評三、FDA483警告信介紹藥品GMP檢查中的常見問題第1頁一、藥品GMP檢驗關鍵點藥品GMP檢查中的常見問題第2頁藥品GMP檢驗關鍵點檢驗前了解產(chǎn)品批文情況。了解生產(chǎn)線歷史情況（許可證范圍）。了解產(chǎn)品工藝流程。查看產(chǎn)品滅菌工藝，可最終滅菌、非最終滅菌。對照工藝規(guī)程，仔細查看一批生產(chǎn)統(tǒng)計。查看車間工藝設備平面布局圖，重點查看人、物流走向是否合理，易產(chǎn)生污染物房間對相鄰房間壓差設計。要求企業(yè)安排動態(tài)生產(chǎn)，檢驗員最好從灌裝頭組裝開始看起。依據(jù)中心檢驗分工和方案，每個檢驗員做好自己檢驗清單。藥品GMP檢查中的常見問題第3頁藥品GMP檢驗關鍵點車間現(xiàn)場檢驗洗瓶崗位關注：注射用水壓力、溫度，壓力表是否統(tǒng)計？是否校驗？超聲波洗瓶機頻率；藥品GMP檢查中的常見問題第4頁藥品GMP檢驗關鍵點

清洗機設備內(nèi)部非運動管路是否采取不銹鋼硬管連接，最少應為304材質(zhì)；是否防止采取軟管連接?！咀ⅲ河行┩獠抗苈芬蚬に嚮蚴沁\動件可采取耐壓軟管連接?！壳逑礄C工藝管路是否采取快卡連接方式（含硬管與軟管），是否防止采取螺紋卡箍連接?！咀ⅲ郝菁y卡箍存在衛(wèi)生死角，不易清潔?！克幤稧MP檢查中的常見問題第5頁快卡連接傳統(tǒng)螺紋卡箍連接藥品GMP檢查中的常見問題第6頁藥品GMP檢驗關鍵點清洗機工藝管路是否配置有壓縮空氣排空系統(tǒng)?！咀ⅲ褐饕A防殘留水積存管內(nèi)及微生物滋生?！克幤稧MP檢查中的常見問題第7頁藥品GMP檢查中的常見問題第8頁藥品GMP檢驗關鍵點清洗機工藝管路安裝是否設有斜度。藥品GMP檢查中的常見問題第9頁藥品GMP檢查中的常見問題第10頁藥品GMP檢驗關鍵點清洗機水氣通斷控制是否采取衛(wèi)生級隔膜閥(含手動及氣動隔膜閥)，是否防止采取電磁閥、球閥?！咀ⅲ弘姶砰y和球閥衛(wèi)生死角大，存在機械摩擦，易產(chǎn)生微粒?！克幤稧MP檢查中的常見問題第11頁藥品GMP檢驗關鍵點傳統(tǒng)電磁閥傳統(tǒng)球閥手動隔膜閥氣動隔膜閥藥品GMP檢查中的常見問題第12頁藥品GMP檢驗關鍵點清洗機外罩蒸汽抽取系統(tǒng)是否安裝有反倒流裝置。清洗機中心是否設置有預防蒸汽二次掛水處理裝置，應防止采取平面板結(jié)構。藥品GMP檢查中的常見問題第13頁藥品GMP檢驗關鍵點清洗機水箱、接水盤是否采取大圓角連接結(jié)構，應防止垂直焊接結(jié)構。藥品GMP檢查中的常見問題第14頁藥品GMP檢驗關鍵點——隧道式滅菌干燥機是否預留有高效過濾器完整性測試接口。——新安裝或更換后高效過濾器是否經(jīng)過完整性測試，即檢驗PAO測試。PAO檢測口藥品GMP檢查中的常見問題第15頁藥品GMP檢驗關鍵點——高溫滅菌段溫度是否設置合理，是否超出過濾器所能承受最高溫度。——烘箱A級區(qū)域腔體內(nèi)壁焊接是采取滿焊并經(jīng)拋光處理還是采取點焊結(jié)構。傳統(tǒng)人工點焊藥品GMP檢查中的常見問題第16頁藥品GMP檢驗關鍵點——輸瓶轉(zhuǎn)送網(wǎng)帶是否配置有超聲波在線清洗裝置。藥品GMP檢查中的常見問題第17頁藥品GMP檢驗關鍵點——隧道烘箱高溫段網(wǎng)帶下方是否設置有清潔口，網(wǎng)孔板應設計為模塊化結(jié)構（非整體式），可方便并快捷對其進行清潔，確保無難清潔部位或死角?！咀ⅲ褐袊罁?jù)國情固產(chǎn)品選擇包材為低硼硅或鈉鈣玻璃瓶子，在高溫段滅菌時會出現(xiàn)炸瓶現(xiàn)象，碎玻屑掉落在高溫段腔室內(nèi)；采取模塊化結(jié)構經(jīng)過清潔口天天可進行清潔驗證，降低碎玻屑二次污染風險】藥品GMP檢查中的常見問題第18頁藥品GMP檢驗關鍵點模塊化結(jié)構傳統(tǒng)整體式結(jié)構清潔口藥品GMP檢查中的常見問題第19頁藥品GMP檢驗關鍵點——烘箱預熱段、高溫段、冷卻段與洗烘間及灌裝間與洗烘間是否設置有壓差監(jiān)測裝置，應同時設置有數(shù)顯式壓差變送器及指針式壓差表或者在觸摸屏上能顯示壓差數(shù)據(jù)。壓力變送器預熱段與洗烘間高溫段與洗烘間冷卻段與洗烘間灌裝間與洗烘間藥品GMP檢查中的常見問題第20頁藥品GMP檢驗關鍵點注：壓差提議值：預熱段和洗烘間壓差為正壓，提議值為2-12pa冷卻段和洗烘間壓差為正壓，提議值為2-12pa高溫段與預熱段和冷卻段壓差為正壓，提議值為2-5pa灌裝間（B+A級區(qū)）與洗烘間壓差為正壓，提議值為20-30pa不提議超出30pa以上，尤其為超出50pa時風險較大；不能設用級別套級別標準。藥品GMP檢查中的常見問題第21頁藥品GMP檢驗關鍵點灌裝崗位關注：工作服穿戴是否符合要求？手怎樣消毒？消毒頻次要求？手套單層、雙層？打開門方式：用手或肘？工作服、手監(jiān)測時機、動態(tài)監(jiān)測情況；維修器具處理情況氣流煙霧試驗；模擬灌裝驗證人員與生產(chǎn)現(xiàn)場人員是否一致？粉針劑是否有混粉？混粉過程是否有預防污染有效辦法？藥品GMP檢查中的常見問題第22頁藥品GMP檢驗關鍵點——設備機座、底座等碳鋼件是否采取金屬烤漆處理，應防止采取刷普通防銹漆處理。藥品GMP檢查中的常見問題第23頁藥品GMP檢驗關鍵點——提議傳動部件應盡可能采取伺服進行驅(qū)動，省去齒輪、鏈輪、凸輪、連桿等部件傳輸，防止傳動部位產(chǎn)生“油氣”從而對A級環(huán)境及產(chǎn)品帶來不利影響。藥品GMP檢查中的常見問題第24頁藥品GMP檢驗關鍵點設備是否設置有不銹鋼支撐架及有機玻璃（或鋼化玻璃）防護門，是否采取軟簾結(jié)構。藥品GMP檢查中的常見問題第25頁藥品GMP檢驗關鍵點是否設置光柵限制進入，如手套進入時，設備應停頓生產(chǎn)。藥品GMP檢查中的常見問題第26頁藥品GMP檢驗關鍵點設備上是否設置有自動取樣裝置或配置IPC稱重系統(tǒng)。藥品GMP檢查中的常見問題第27頁藥品GMP檢驗關鍵點設備上是否設置有沒有膠塞自動剔除裝置。藥品GMP檢查中的常見問題第28頁藥品GMP檢驗關鍵點懸浮粒子監(jiān)測裝置是否設置在關鍵進出料區(qū)域、高風險區(qū)域（產(chǎn)品暴露時間較長、人員可能干預區(qū)域，如灌裝加塞機進瓶、灌裝、加塞區(qū)域共三個點），另需用煙霧試驗驗證確認。藥品GMP檢查中的常見問題第29頁藥品GMP檢驗關鍵點——設備上是是否設置有浮游菌采集器及沉降菌放置平臺。（浮游菌采集器普通在灌裝、加塞區(qū)域各放置一個點，沉降菌放置平臺在灌裝處放置一個點）藥品GMP檢查中的常見問題第30頁藥品GMP檢驗關鍵點配液崗位關注：是否有濃、稀配之分，所用原料是否無菌原料？終端過濾器位置及過濾器處理、使用前后驗證；消毒液處理及使用、替換情況；緩沖罐位置及在線清洗情況；稱量配料場地是否符合要求，如集中存放。藥品GMP檢查中的常見問題第31頁藥品GMP檢驗關鍵點輔助崗位關注：膠塞清洗及轉(zhuǎn)運方式；器具滅菌方式及轉(zhuǎn)運和打開方式；鋁蓋清洗及轉(zhuǎn)運方式。藥品GMP檢查中的常見問題第32頁藥品GMP檢驗關鍵點凍干關注：灌裝后轉(zhuǎn)運方式；凍干機清洗驗證。藥品GMP檢查中的常見問題第33頁藥品GMP檢驗關鍵點軋蓋關注：——軋蓋設置在A/B還是A/C(D)。假如軋蓋工序設置在B級區(qū)，應關注：①產(chǎn)品一直處于A級氣流保護中，A級送風壞境應最少符合A級區(qū)靜態(tài)要求②軋蓋過程中顆粒產(chǎn)生問題，應該設置抽風裝置③鋁蓋需滅菌④操作符合無菌工藝要求。藥品GMP檢查中的常見問題第34頁藥品GMP檢驗關鍵點假如軋蓋工序設置在C或D級區(qū)，應關注：①產(chǎn)品一直處于A級氣流保護中，A級送風壞境應最少符合A級區(qū)靜態(tài)要求②對產(chǎn)品在軋蓋前壓塞完好性進行檢驗，未正確軋蓋產(chǎn)品不能退回無菌區(qū)繼續(xù)加工③軋蓋過程中顆粒產(chǎn)生問題，應該設置抽風裝置④鋁蓋能夠不滅菌。藥品GMP檢查中的常見問題第35頁藥品GMP檢驗關鍵點——軋蓋機是否配置有A級層流保護裝置,確保A級送風要求符合A級區(qū)靜態(tài)要求。藥品GMP檢查中的常見問題第36頁藥品GMP檢驗關鍵點——產(chǎn)品從灌裝機至軋蓋機之間傳送是否一直處于A級氣流保護中。灌裝加塞機A級層流保護裝置軋蓋機藥品GMP檢查中的常見問題第37頁藥品GMP檢驗關鍵點——軋蓋如設置在A/C(D)，軋蓋前是否設置有對膠塞狀態(tài)進行監(jiān)測及自動剔除裝置。軋蓋前膠塞監(jiān)測裝置光纖檢測裝置視覺檢測系統(tǒng)藥品GMP檢查中的常見問題第38頁藥品GMP檢驗關鍵點——軋蓋部位是否配置有鋁屑搜集裝置。藥品GMP檢查中的常見問題第39頁藥品GMP檢驗關鍵點滅菌柜關注：滅菌柜主體、滅菌車所用材質(zhì)，是否存在腐蝕生銹情況。滅菌柜內(nèi)置探頭數(shù)量和位置，以及各探頭精度。探頭數(shù)量和位置、精度應經(jīng)過風險評定和驗證確定，最少應包含：固定溫度探頭3個（滅菌柜腔體、腔體進水、腔體排水）和適當數(shù)量活動裝載探頭，探頭精度應一致。是否有指示和控制探頭？滅菌車裝載和卸載情況，是否便于工作人員操作，裝載和卸載時間。藥品GMP檢查中的常見問題第40頁藥品GMP檢驗關鍵點裝載方式是否固定？裝載數(shù)量和方式、裝載分布標準等。不是滿載情況下是否使用色水瓶替換？滅菌區(qū)域是否與生產(chǎn)規(guī)模相匹配，能否有效區(qū)分滅菌前后產(chǎn)品，不一樣批次產(chǎn)品，預防混同和差錯。噴水系統(tǒng)噴淋方式能否確保均勻噴淋無死角。滅菌柜水位監(jiān)測是否配置檢測裝置和報警系統(tǒng)。滅菌柜噴淋水是否每次更換？如循環(huán)使用是否對水質(zhì)進行監(jiān)控以及風險評定？滅菌柜設計是否易于清潔。滅菌柜門墊圈介質(zhì)以及性能是否有利于滅菌柜泄露控制。藥品GMP檢查中的常見問題第41頁藥品GMP檢驗關鍵點查閱文件和統(tǒng)計質(zhì)量管理關注：索取偏差統(tǒng)計，了解企業(yè)存在問題。是否了解質(zhì)量管理體系；藥品GMP檢查中的常見問題第42頁2024/4/18藥品GMP檢驗關鍵點如某企業(yè)在GMP認證中缺點：1、已作廢文件為標識，未按照文件管理規(guī)程要求期限對文件系統(tǒng)進行定時回顧；2、設計方案發(fā)生變更時未按照制訂變更管理控制規(guī)程進行管理；色氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、低硼硅安瓿、異型瓶增加供給商是，QP與企業(yè)責任人在未完成對應研究與評定（情況下），已同意變更。3、編號為PC0901偏差調(diào)查匯報內(nèi)容不完整，批號為130909水解蛋白濃縮液熱源不合格，未按照制訂偏差管理規(guī)程和（并）使用對應調(diào)查工具開展全方面調(diào)查。4、質(zhì)量管理部門未對南通海浪玻璃制品廠、上海協(xié)和氨基酸有限企業(yè)物料供給商進行現(xiàn)場質(zhì)量審計。藥品GMP檢查中的常見問題第43頁藥品GMP檢驗關鍵點機構與人員關注：人員培訓有效性；是否對全部文件都進行了培訓?各關鍵崗位人員資質(zhì)。藥品GMP檢查中的常見問題第44頁藥品GMP檢驗關鍵點設備管理關注：是否建立設備檔案？是否有預防維修計劃？是否有校準管理文件，該文件是否包含校準周期，周期制訂依據(jù)？制水系統(tǒng)滅菌方式和頻次，蒸汽滅菌時是否知道系統(tǒng)最冷點？水流速是否有要求？純化水、注射用水生產(chǎn)能力是否與生產(chǎn)用水能力匹配？是否全部溫度探頭數(shù)據(jù)均到達滅菌溫度才開始統(tǒng)計滅菌時間。藥品GMP檢查中的常見問題第45頁藥品GMP檢驗關鍵點每次滅菌周期是否有實時打印統(tǒng)計，統(tǒng)計是否最少包含：統(tǒng)計或控制溫度探頭數(shù)據(jù)、活動裝載探頭數(shù)據(jù)、壓力、裝在數(shù)量、起始和終止時間、升溫時間、滅菌時間、冷卻時間、壓縮空氣壓力、壓縮空氣速率或添加量，添加時間，被滅菌物品信息等。是否對滅菌周期中噴淋水量改變幅度、噴淋水速度、噴淋水溫度進行監(jiān)測？是否有噴淋水預防堵塞辦法等。壓力探頭測得壓力是否穩(wěn)定？是否存在在保溫段對柜內(nèi)補充冷壓縮空氣情況，該情況能否在溫度統(tǒng)計中反應？無菌檢驗取樣計劃是否依據(jù)風險評定結(jié)果制訂，是否從可能冷點取樣；同一批產(chǎn)品分次分柜滅菌是否從每次每柜取樣？不銹鋼管路是否能提供焊接統(tǒng)計及內(nèi)窺鏡檢測匯報。藥品GMP檢查中的常見問題第46頁藥品GMP檢驗關鍵點是否采取空氣阻斷裝置？藥品GMP檢查中的常見問題第47頁2024/4/18水池水池需要水封，隔離外部氣體；不需要Airbreak什么是airbreak?有些人譯作空氣破裂規(guī)范29條稱空氣阻斷功能裝置，意:不直接相連什么場所要用airbreak?生產(chǎn)設備，不是洗手池怎樣了解空氣阻斷功效裝置？√≠由風險分析得出結(jié)論接地漏這段積水長菌滅菌柜、配制罐等連接方式有些人這么了解正確做法示意：中間即是airbreak不要因裝置二字造成誤解地漏正確做法示意：中間即是airbreak不要因”裝置”二字造成誤解不要在設備排水管加水封！

地漏

配制罐風險不一樣藥品GMP檢查中的常見問題第48頁2024/4/18風險識別及評定不一樣房間排水，可能是同一總管；不一樣貯罐可能在不一樣房間，或同一室內(nèi)，安裝高度可能不一樣。問：當T1已清潔待用時，底閥不關，T3大量臟水可能經(jīng)總管路進入已清潔貯罐，造成污染；有抽真空功效貯罐也有風險！√Airbreak改造可采用快接口污水管路注意：設備經(jīng)清洗后，通常都要求打開底閥，排盡積水，預防長菌，設備與地漏相接，造成交叉污染及微生物污染風險加大！300L配液500L配液T1T2500L配液T3低下設水封藥品GMP檢查中的常見問題第49頁缺點所見-管路連接方式Machine=貯罐、滅菌柜，凍干機等Sink，前面已經(jīng)有示意圖疏水器排水管路密封地漏原因：擔心蒸汽影響環(huán)境將蒸汽管路與排水管分開Airbreak在哪？法規(guī)風險??！CIP-SIP不一定用同一管路；應考慮滅活和綜合利用！藥品GMP檢查中的常見問題第50頁2024/4/18缺點所見-貯罐管路連接方式管積水接地漏藥液貯罐理念缺失？潔凈區(qū)水封直接與地漏相接，怎樣符合新版29條要求?貯罐、膠塞洗滅菌機、凍干機、脈動真空滅菌柜等存在類似問題防止重蹈覆轍--70年代歐美LVP敗血癥教訓？？藥品GMP檢查中的常見問題第51頁2024/4/18缺點簡化及提議安裝方式功效說明藥液清洗-CIP滅菌-SIP止回閥/主觀上想預防倒灌風險點平時管路積水有倒灌風險地漏/水封對滅菌影響正確做法：空氣阻斷貯液罐產(chǎn)品排水SIP止回閥積水

地漏Airbreak藥品GMP檢查中的常見問題第52頁空氣隔斷美國ASMEBPE要求排水口與地漏連接管之間距離普通要求為2d,不過最小不低于25mm。藥品GMP檢查中的常見問題第53頁冷卻水排放空氣隔斷此種方式僅適合于冷卻水排放，假如需要排放冷卻水和蒸汽（比如說滅菌柜、凍干機），這種方式就不適合，因為蒸汽會彌漫到整個房間。藥品GMP檢查中的常見問題第54頁蒸汽空氣阻斷安裝形式放空氣隔斷1處理方法1：蒸汽排放出來后用冷卻水直接冷卻，把蒸汽變成冷凝水后排放。藥品GMP檢查中的常見問題第55頁蒸汽排空氣阻斷安裝形式放空氣隔斷2處理方法2：蒸汽排放出來后用熱交換器冷卻，把蒸汽變成冷凝水后排放。蒸汽排放藥品GMP檢查中的常見問題第56頁蒸汽空氣阻斷安裝形式排放空氣隔斷3處理方法3：蒸汽排放出來后用氣液分離器進行蒸汽和冷凝水分離，冷凝水水直接排放，蒸汽經(jīng)過排汽口排放。氣液分離器排水口排汽口蒸汽排放口藥品GMP檢查中的常見問題第57頁空氣阻斷安裝形式凝結(jié)水低于45℃時排放溫度高時，以自來水冷卻，溢流方案C示意（非綜合利用）噴淋可使蒸汽體積縮小1700倍!PS冷凝水T放空自來水水封空氣阻斷藥品GMP檢查中的常見問題第58頁2024/4/18工程方案示意-關鍵設備-1生產(chǎn)設備可在二樓或底樓，集水設施要考慮風險。采取開放式冷凝水箱/罐，需要保溫。有空氣阻斷，清凈區(qū)能保持正壓。鍋爐進水溫度普通要求105℃以上此高溫冷凝水/凝結(jié)水箱中水溫度可超出90℃，節(jié)水、節(jié)能。套管鍋爐房高溫冷凝水罐通大氣大型用汽設備A溢流管大型用汽設備疏水器泵保溫層BSIP、滅菌柜….空氣阻斷藥品GMP檢查中的常見問題第59頁2024/4/18Air/N2PP2SteamT2T1SafetyvalveP1貯罐SIP-在線滅菌示例討論無菌生產(chǎn)才需要呼吸過濾器在線滅菌貯罐系統(tǒng)SIPGMP要求設：Air-break=不直接相聯(lián)空氣阻斷裝置預防倒吸??！疏水器不應再加止回閥藥液疏水器不應再加止回閥原因？有礙滅菌??！

此位置設疏水器+止回閥方式不可取接地漏藥品GMP檢查中的常見問題第60頁2024/4/18冷凝水和不可冷凝氣體影響冷凝水與蒸汽有相同溫度，在滅菌過程中溫度可能下降，它們會：妨礙熱傳導潤濕/阻塞過濾器滅菌過程中不凝性氣體、冷凝水混合物會：妨礙熱傳導蒸汽薄層空氣冷凝水不銹鋼表面熱傳導藥品GMP檢查中的常見問題第61頁2024/4/18水和空氣對滅菌影響-1空氣-冷凝水對滅菌效果影響，憑數(shù)聽說話：以銅作為基準=1，空氣阻熱性能約是銅2萬倍；水是銅480倍，它們會造成差滅菌條件，必須在設計及安裝中加以考慮，這叫QbD。材料導熱系數(shù)導熱效果比較絕熱性比較銅0.96500mm~2m鐵0.20104mm~41cm水0.0021mm~4mm空氣0.0000490.0254mm0.1mm藥品GMP檢查中的常見問題第62頁2024/4/18水和空氣對滅菌影響-2階段滅菌過程描述占總能量%蒸汽相變121℃蒸汽全部變成冷凝水，放出熱量為：2199÷4.1868=525（卡）525÷546=96%冷凝水降溫從121℃下降到100℃=21卡100℃以下因滅菌率L太低，不予考慮21÷546≈3.8%全過程能量525卡+21卡=546卡（1克）結(jié)論注：121℃蒸汽，壓力為2大氣壓蒸汽滅菌，近96%能量來自蒸汽潛熱切不可忽略蒸汽相變巨大作用滅菌過程能量轉(zhuǎn)換，憑數(shù)聽說話：當冷凝水和空氣不能及時從系統(tǒng)排出時，蒸汽難以殺滅設備表面微生物，即滅菌不完全！藥品GMP檢查中的常見問題第63頁2024/4/18分析風險關鍵點怎樣從技術上去了解法規(guī)要求？疏水器止回閥（也有直接接在疏水器后形式）地漏/水封，以及交叉污染。藥品GMP檢查中的常見問題第64頁冷凝水管理管路傾斜，讓空氣、冷凝水盡快排出系統(tǒng)空氣比蒸汽輕，也需從下部排放蒸汽空氣及冷凝水對影響滅菌原因討論-原理蒸汽冷凝水經(jīng)過疏水器排放蒸汽含3.5%不凝性氣體疏水器藥品GMP檢查中的常見問題第65頁2024/4/18ThermostaticSteamTrap-恒溫疏水器/閥

冷凝水+氣體熱脹冷縮縫隙溫度高：SIP-滅菌溫度低：排冷凝水及不凝性氣體Steamtrap=疏水器恒溫疏水器風險及辦法閥芯風險：疏水器失靈辦法：定時檢修注意設備易檢修特點藥品GMP檢查中的常見問題第66頁2024/4/18分析風險關鍵點怎樣從技術上去了解法規(guī)要求？疏水器止回閥（也有直接接在疏水器后形式）地漏/水封，以及交叉污染。藥品GMP檢查中的常見問題第67頁2024/4/18止回閥所致風險旋啟式止回閥升降式止回閥影響SIP主要原因：不應安裝?。∷幤稧MP檢查中的常見問題第68頁2024/4/18地漏/水封所致風險怎樣從技術上去了解法規(guī)要求？疏水器止回閥地漏/水封：對滅菌影響接疏水器后，在SIP時，冷凝水和空氣受到~帕+止回閥背壓，后果？交叉污染風險（已討論）。滅菌不完全藥品GMP檢查中的常見問題第69頁藥品GMP檢驗關鍵點物料關注：物料供給商審計是否依據(jù)企業(yè)產(chǎn)品需求來要求？逐袋判別情況；印刷包裝材料內(nèi)容是否與同意一致？藥品GMP檢查中的常見問題第70頁藥品GMP檢驗關鍵點確認與驗證設備確認與驗證是否經(jīng)風險評定？藥品GMP檢查中的常見問題第71頁藥品GMP檢驗關鍵點——清洗機壓縮空氣、注射用水及循環(huán)水過濾器濾芯是否依據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)量及工藝條件對其使用多久時間后需進行更換經(jīng)過驗證與確認。

藥品GMP檢查中的常見問題第72頁藥品GMP檢驗關鍵點——清洗機壓縮空氣、注射用水和循環(huán)水過濾器是否依據(jù)工藝條件需要多大壓力進行控制經(jīng)過驗證與確認。藥品GMP檢查中的常見問題第73頁藥品GMP檢驗關鍵點——清洗機瓶清洗時間是否依據(jù)生產(chǎn)速度經(jīng)過驗證與確認。

——依據(jù)不一樣廠家瓶子，壓縮空氣壓力和注射用水、循環(huán)水壓力應該是不一樣，是否經(jīng)過驗證與確認。藥品GMP檢查中的常見問題第74頁藥品GMP檢驗關鍵點——清洗機注射用水水溫和循環(huán)水水溫多少度為最正確，比如：40-60℃等需經(jīng)過驗證與確認，選擇適當溫度。——清洗機循環(huán)水是否依據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)量及工藝條件對清洗多少瓶后需進行更換經(jīng)過驗證與確認。藥品GMP檢查中的常見問題第75頁藥品GMP檢驗關鍵點——培養(yǎng)基模擬灌裝是否模擬最差生產(chǎn)條件（如停機、設備維修、人員換班等）。藥品GMP檢查中的常見問題第76頁藥品GMP檢驗關鍵點——驗證資料中是否含有氣流流線型測試錄像藥品GMP檢查中的常見問題第77頁藥品GMP檢驗關鍵點滅菌柜是否進行設計確認、安裝確認、運行確認和性能確認，全部確認工作是否有對應文件統(tǒng)計？生產(chǎn)品種滅菌工藝是否經(jīng)過驗證，全部驗證工作是否有對應文件統(tǒng)計？所進行確實認和驗證工作是否經(jīng)過科學評定，如：探頭數(shù)量、探頭擺放位置是否合理，是否依據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)制訂合理可接收標準等。藥品GMP檢查中的常見問題第78頁藥品GMP檢驗關鍵點驗證過程與實際生產(chǎn)是否含有相關性和一致性，如：滅菌參數(shù)、裝載類型、裝載數(shù)量、裝載方式等。是否對關鍵儀表、探頭進行校驗？驗證過程是否包含升溫、滅菌和冷卻等全過程，每次溫度采集間隔時間是否合理？是否在設計裝載量和裝載密度下進行布水方案論證（包含滅菌車結(jié)構對布水影響），熱傳導試驗研究及驗證。藥品GMP檢查中的常見問題第79頁藥品GMP檢驗關鍵點文件管理關注：批生產(chǎn)統(tǒng)計內(nèi)容是否反應驗證內(nèi)容？工藝規(guī)程是否與同意相一致，尤其是凍干曲線；是否按每個生產(chǎn)批量制訂工藝規(guī)程？批生產(chǎn)統(tǒng)計每一頁是否標注產(chǎn)品名稱、規(guī)格和批號?操作規(guī)程是否包含了全部生產(chǎn)操作活動？藥品GMP檢查中的常見問題第80頁藥品GMP檢驗關鍵點生產(chǎn)管理關注：物料平衡管理；周轉(zhuǎn)容器標識；清潔方法驗證。藥品GMP檢查中的常見問題第81頁藥品GMP檢驗關鍵點質(zhì)量控制和質(zhì)量確保關注：QC與產(chǎn)品適應性；QA、偏差、變更、糾正與預防辦法等執(zhí)行情況。產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析是否用于生產(chǎn)和質(zhì)量管理指導？是否建立了投訴與不良反應監(jiān)測匯報制度并有效實施。藥品GMP檢查中的常見問題第82頁藥品GMP檢驗關鍵點產(chǎn)品發(fā)運與召回關注：合箱問題；是否有模擬召回；藥品GMP檢查中的常見問題第83頁藥品GMP檢驗關鍵點自檢

關注：自檢程序，尤其是發(fā)覺問題處理方法和落實。藥品GMP檢查中的常見問題第84頁二、檢驗匯報點評藥品GMP檢查中的常見問題第85頁檢驗匯報點評---案例1主要缺點：1項1、現(xiàn)場檢驗時，2號線出現(xiàn)故障未及時停機，事后未見偏差匯報;對葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g批號：H12111203）滅菌報表顯示最冷點位置與驗證分析結(jié)果不一致、T7（頂部噴淋位置）位置在滅菌過程中溫度最高達124.8℃,超出企業(yè)溫差波動控制標準以及滅菌過程中出現(xiàn)部分報警數(shù)據(jù)（如11月12日滅菌溫度過低、蒸汽壓力過高）、在線懸浮粒子監(jiān)控過程中粒子超標（如11月12日14;26分0.5μm粒子超標）等情形未按照偏差進行調(diào)查。(第二百五十條)藥品GMP檢查中的常見問題第86頁檢驗匯報點評---案例1普通缺點：19項1、部分崗位人員培訓不到位。（如：滅菌崗位人員對設備報警操作界面不熟:洗灌封崗位人員對在線塵埃粒子監(jiān)測報警界面不熟）（第二十七條）2、未考慮輔助房間,尤其是設備控制房間對環(huán)境要求。（第四十二條）3、防蟲設施僅有捕殺而無有效地預防進入辦法。（第四十三條）4、倉儲未設接收區(qū)，不能對貨物在入庫前做必要外清。(第六十條)5、無設備檔案管理文件，設備檔案沒有集中管理;有文件要求設備維護保養(yǎng)不得影響產(chǎn)品質(zhì)量，但沒有詳細辦法;沒有按照設備分類及使用情況制訂維修保養(yǎng)計劃。(第七十三條第七十九條)藥品GMP檢查中的常見問題第87頁檢驗匯報點評---案例16、洗灌封機清潔規(guī)程內(nèi)容與實際使用情況不一致，文件要求清潔劑為：注射用水、純化水和洗潔精，而實際為注射用水在線清潔;未在對應文件中要求已清潔設備干燥存放。(第八十四條)7、注射用水分配系統(tǒng)未要求循環(huán)水流速;對除純化水、注射用水總送水、總回水和儲罐外其它使用點未定時全檢，僅控制微生物程度。(第一百條)8、未按要求確認每一包裝內(nèi)原輔料正確無誤;活性炭（批號：120508）、氯化鈉（批號：12101014）倉庫貨位卡填寫不規(guī)范，12月領用統(tǒng)計僅填寫了領取數(shù)量，未說明詳細流向。(第一百一十條)9、文件發(fā)放、收回、銷毀控制統(tǒng)計未表達所發(fā)放、收回文件名稱及編號；個別通用性文件未按要求修訂。如：大容量注射劑半成品內(nèi)控質(zhì)量標準（4-TES-001-00）未考慮不一樣車間質(zhì)量標準，僅制訂了六車間葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g）中間體質(zhì)量標準。(第一百五十三條)藥品GMP檢查中的常見問題第88頁檢驗匯報點評---案例110、葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g）工藝規(guī)程內(nèi)容不完整。（如：僅要求了葡萄糖投料處方，未明確無水葡萄糖投料詳細處方，未明確投料次序及滅菌時壓力參數(shù)設置）（第一百七十條）11、葡萄糖氯化鈉注射液（250ml:葡萄糖12.5g與氯化鈉2.25g批號:H12121701）批生產(chǎn)統(tǒng)計不完整，未包含起泡點試驗、環(huán)境監(jiān)測等數(shù)據(jù)內(nèi)容；稱量統(tǒng)計缺乏原始性，稱量是毛重，統(tǒng)計為凈重。(第一百七十五條)12、對進入C級潔凈區(qū)物料未做表面清潔消毒處理要求;濾芯滅菌后存放無任何保護辦法。(第一百九十七條)藥品GMP檢查中的常見問題第89頁檢驗匯報點評---案例113、未保留檢驗設備(紫外分光光度計、原子吸收分光光度計)自動打印數(shù)據(jù)圖譜;未建立高效液相色譜用色譜柱及培養(yǎng)箱使用統(tǒng)計;未按照標示條件儲存培養(yǎng)基，培養(yǎng)基與液體化學試劑共置一室。(第二百二十一條第二百二十六條)14、未建立樣品分發(fā)和接收統(tǒng)計，未明確分樣責任人;未按照聚丙烯輸液瓶取樣規(guī)程（3-SOP-005-00）要求取樣周期對聚丙烯輸液瓶取樣。(第二百二十二條)15、對葡萄糖氯化鈉注射液說明書修訂、新增葡萄糖原料藥供給商情況未納入變更臺賬中。(第二百四十條)藥品GMP檢查中的常見問題第90頁檢驗匯報點評---案例116、聚丙烯生產(chǎn)廠家中國石化上?；す煞萦邢奁髽I(yè)當前正在審計中，但已列入合格物料供給商名單。(第二百六十二條)17、未定時進行沉降菌動態(tài)監(jiān)測及表面微生物監(jiān)測。(附錄1第十一條)18、對主要原料（葡萄糖、氯化鈉）僅按照法定標準進行了檢驗，未依據(jù)產(chǎn)品特點制訂對應微生物和內(nèi)毒素控制項目。(附錄1第五十二條)19、未明確要求藥液從開始配制到滅菌對應間隔時間控制標準,未定時監(jiān)控滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平。(附錄1第五十三條

附錄1第五十八條)藥品GMP檢查中的常見問題第91頁檢驗匯報點評---案例2普通缺點：1、企業(yè)制訂了質(zhì)量目標，但內(nèi)容不符合要求；（第五條）2、灌裝區(qū)域生產(chǎn)現(xiàn)場工具箱放有膠帶等雜物，不易清潔；（第七十條）3、熱風循環(huán)隧道烘箱沒有及時清理爆瓶產(chǎn)生玻璃屑有效辦法；（第八十四條）藥品GMP檢查中的常見問題第92頁檢驗匯報點評---案例24、已清潔生產(chǎn)用容器未按要求在干燥條件下存放；（第八十五條）5、注射用水系統(tǒng)消毒時采取純蒸氣滅菌方法，對使用點小循環(huán)系統(tǒng)滅菌過程無統(tǒng)計；（第一百零一條）6、未按規(guī)范要求對原料藥利福平（注射用）進行逐件判別；（第一百一十條）藥品GMP檢查中的常見問題第93頁檢驗匯報點評---案例27、熱風循環(huán)隧道烘箱未按其風險評定結(jié)果對設計和安裝進行確認，僅作了性能和運行確認；（第一百三十八條）8、注射用利福平質(zhì)量標準中殘留溶劑檢驗項目標內(nèi)控標準要求使用無水乙醇，但檢驗統(tǒng)計顯示為乙醇，用詞不準確；（第一百五十條）9、注射用利福平凍干工序生產(chǎn)操作有加入氮氣破壞凍干機腔內(nèi)真空度過程，但未在生產(chǎn)操作規(guī)程中表達，也未統(tǒng)計；（第一百八十四條）藥品GMP檢查中的常見問題第94頁檢驗匯報點評---案例210、配液使用連接軟管未標明使用用途；過濾間用于接注射用水不銹鋼盆、桶無標識；（第一百九十二條）11、偏差統(tǒng)計顯示在生產(chǎn)0.45g注射用利福平（批號：0482）時在轉(zhuǎn)盤軌道上發(fā)覺1張標簽，經(jīng)調(diào)查確定因為標簽粘性不好造成脫落，CAPA處理提議因氣溫過低時應使用電吹風加熱以增加標簽粘性，但未對貼簽崗位操作規(guī)程進行修訂；（第二百五十二條）12、C級區(qū)用潔凈服未標明使用期限。（附錄1，第二十六條）藥品GMP檢查中的常見問題第95頁檢驗匯報點評---案例3普通缺點：14條1、企業(yè)對質(zhì)量目標了解不全方面，其制訂質(zhì)量目標沒有詳細分解到各部門、可操作性內(nèi)容（第5條）。2、西林瓶小容量注射液操作人員培訓不到位，操作不熟練；企業(yè)對培訓實際效果評定缺乏有效性。如年11月14日培訓臺帳顯示，綜合車間凍干粉針/小容量注射劑生產(chǎn)線灌裝崗位操作等11個文件，培訓所用時間僅為3個小時（第27條）。3、亞葉酸鈣注射液工藝驗證時間為年10月，未按要求進行再驗證；其崗位SOP增加了攪拌和溶解時間，但對此變更未進行驗證。小容量注射劑非最終滅菌與最終滅菌產(chǎn)品采取同一個滅菌柜，未對80℃30分鐘流通蒸汽滅菌進行溫度分布確認（第47條）。藥品GMP檢查中的常見問題第96頁檢驗匯報點評---案例34、企業(yè)對潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、不一樣潔凈級別之間壓差設置了解不到位，如凍干車間一更與二更間壓差設置不足10pa（第48條）。5、富馬酸伊布利特注射液設備選型不適當，如其脫碳過濾所選取裝置為布氏漏斗，不便于控制（第71條）。6、小容量注射劑和大容量注射劑兩條生產(chǎn)線共用一臺稱量用電子天平，有可能影響到稱量準確性（第75條）。

藥品GMP檢查中的常見問題第97頁檢驗匯報點評---案例37、部分已清潔生產(chǎn)用容器具未按要求在干燥條件下存放（第85條）。8、未按規(guī)范要求對無菌原料藥（注射用）進行逐件判別（第110條）。9、凍干車間凍干粉針劑生產(chǎn)線空調(diào)系統(tǒng)壓差分布驗證，實測壓差未到達要求范圍，但結(jié)論卻為合格（第139條）。藥品GMP檢查中的常見問題第98頁檢驗匯報點評---案例310、富馬酸伊布利特注射液產(chǎn)品工藝驗證中對驗證概念不清，將試驗批與驗證批混同（第140條第⑤）。11、對凍干原料/粉針劑生產(chǎn)線共線生產(chǎn)風險評定，其降低風險辦法未納入SOP（第150條）。12、粉針劑生產(chǎn)線分裝注射用還原型谷胱甘肽，在加料過程中加料斗有少許粉塵溢出（第190條）。

藥品GMP檢查中的常見問題第99頁檢驗匯報點評---案例313、注射用頭孢唑林鈉（批號：13700290），檢驗統(tǒng)計中[酸度]檢驗項檢驗統(tǒng)計不完整，如PH計校按時使用了2個緩沖液，但只統(tǒng)計了1個緩沖液（第223條）。14、廠外車間粉針劑生產(chǎn)線煙霧試驗結(jié)果評價，只關注了層流流型，而忽略了交界區(qū)氣流流向（附錄第33條）。藥品GMP檢查中的常見問題第100頁檢驗匯報點評---案例41、質(zhì)量風險管理規(guī)程實際操作性不強，如未明確相關組織機構與職責及內(nèi)部操作流程。（第十五條）2、企業(yè)培訓方案或計劃內(nèi)容不全，如缺乏培訓目標、內(nèi)容及方式方法等。（第二十六條）3、C級潔凈區(qū)二更潔凈服與用過工作服未分開存放。（第三十四條普通缺點）藥品GMP檢查中的常見問題第101頁檢驗匯報點評---案例44、D級潔凈區(qū)使用不銹鋼桶未在干燥條件下存放。（第八十五條）5、CDDA-12膠塞清洗機正處于清洗狀態(tài)，懸掛標識與實際狀態(tài)不符。（第八十七條）

6、多組空氣凈化機組系統(tǒng)共一套驗證方案和匯報，但部分數(shù)據(jù)分散在不一樣部門未進行歸檔。（第一百四十八條）藥品GMP檢查中的常見問題第102頁檢驗匯報點評---案例47、《粉針用鋁塑復合膜包裝袋進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程》未對鋁塑包裝袋使用結(jié)余包裝袋送出怎樣操作作明確要求。（第一百七十條）8、生產(chǎn)統(tǒng)計內(nèi)容不全，未統(tǒng)計隧道滅菌起始和結(jié)束時間；紅參提取油水分離崗位未統(tǒng)計藥液溫度。（第一百七十五條）9、《關鍵物品取樣標準操作規(guī)程》對取樣工具要求不合理，如文件要求用20cm取樣勺取樣，不能滿足對桶裝物料取樣，取樣器具未編號。（第二百二十二條）藥品GMP檢查中的常見問題第103頁檢驗匯報點評---案例410、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品品種信息歸檔不全，如缺乏產(chǎn)品注射用鹽酸地爾硫?和注射用丹參多酚酸信息。（第二百六十六條）11、自檢匯報內(nèi)容不全，無評價結(jié)論及提出糾正和預防辦法提議。（第三百零九條）12、前處理車間挑選、切藥等工序除塵通風設施不完善。（附錄5，第八條）藥品GMP檢查中的常見問題第104頁2024/4/18檢驗匯報點評---案例5主要缺點：1項1、企業(yè)注射用水定時檢測統(tǒng)計不全，個別使用點（小容量注射劑車間潤碳室）未定時檢測。100藥品GMP檢查中的常見問題第105頁2024/4/18檢驗匯報點評---案例5普通缺點：15項1、個別生產(chǎn)、輔助崗位人員培訓效果不佳，生產(chǎn)操作中剔除掉塞瓶時動作不規(guī)范。272、個他人進入潔凈區(qū)未對眼鏡進行消毒處理。343、小容量注射劑車間廢物傳出使用傳遞窗斷電時能夠同時打開。38藥品GMP檢查中的常見問題第106頁2024/4/18檢驗匯報點評---案例54、現(xiàn)場檢驗時普通制劑樓洗衣中心傳遞間對外壓差小于10帕。485、普通制劑水站注射用水2號儲水罐水溫測定探頭失靈，未及時進行處理。806、頭孢凍干車間C級潔凈區(qū)走廊消防口未制訂清潔規(guī)程。837、用于傳遞無菌原料藥無菌傳遞窗空載驗證過氧化氫化學指示卡未歸檔保留。148藥品GMP檢查中的常見問題第107頁2024/4/18檢驗匯報點評---案例58、注射用頭孢米諾鈉成品在線取樣只統(tǒng)計數(shù)量未詳細統(tǒng)計分段取樣情況。1759、小容量注射劑車間燈檢前、燈檢后托盤無狀態(tài)標識；C級區(qū)域膠塞清洗進料斗無標識。19110、企業(yè)無菌檢驗統(tǒng)計中未對檢品培養(yǎng)觀察情況進行統(tǒng)計。22211、粉針一車間動態(tài)生產(chǎn)時取消外瓶清洗未及時申請變更。（因洗瓶機C-05-197故障）。243藥品GMP檢查中的常見問題第108頁2024/4/18檢驗匯報點評---案例512、企業(yè)用于滅菌后膠塞傳遞無菌袋供給商審計內(nèi)容不全，未確定供給商生產(chǎn)潔凈級別。25613粉針劑一車間裝配期間膠塞震蕩斗處設置塵埃粒子探頭蓋未打開；B級生產(chǎn)區(qū)動態(tài)塵埃粒子監(jiān)測周期偏長（三個月）。無菌附錄10.14、B級潔凈區(qū)使用口罩選材不適當，著裝后呼吸不暢；個別操作人員動作幅度大。無菌附錄。無菌附錄5115、注射用頭孢匹胺鈉工藝規(guī)程中未要求配液時限。無菌附錄57藥品GMP檢查中的常見問題第109頁2024/4/18檢驗匯報點評---案例6

1、樣品檢驗人員檢驗時能夠隨意取得樣品行為未得到限制，不易及時發(fā)覺OOS。（第十二條第五點）2、未能用前瞻性方式對包括最終滅菌8≤F0≤12內(nèi)產(chǎn)品進行設備保障風險評定。（第十三條）藥品GMP檢查中的常見問題第110頁2024/4/18檢驗匯報點評---案例63、進入潔凈區(qū)維修人員微生物知識培訓不足。（第二十七條）4、五車間、六車間物料稱量臺秤不在A級送風保護區(qū)域內(nèi)。（第三十八條）5、軟袋L線C級潔凈區(qū)走廊消防抽煙口電機反轉(zhuǎn)造成外風倒灌。（第四十二條）藥品GMP檢查中的常見問題第111頁2024/4/18檢驗匯報點評---案例66、五車間、六車間物料稱量間與濃配區(qū)之間無壓差計。（第五十三條）7、灌裝設備、過濾器清洗設備直排下水無空氣阻斷設施。（附錄1第二十九條）8、成品庫中成品批之間無間隔，易產(chǎn)生混同。（第五十七條）9、活性炭稱量罩設計送風壓力直接造成電子臺秤計量產(chǎn)生誤差。（第七十一條）藥品GMP檢查中的常見問題第112頁2024/4/18檢驗匯報點評---案例610、未按生產(chǎn)品種使用過濾器濾芯。（第七十四條）11、裝量檢驗使用量筒量程未覆蓋裝量測定范圍；無壓縮空氣含油量檢測儀器。（第七十五條）12、灌裝機上使用壓縮空氣過濾器使用壓力表為普通壓力表，其內(nèi)部彈簧管存油易對后續(xù)吹瓶或吹接口造成污染。（第七十七條）藥品GMP檢查中的常見問題第113頁2024/4/18檢驗匯報點評---案例613、注射用水輸送泵后使用過濾器未在確定參數(shù)下使用；塑瓶線稀配后0.45um過濾器未在確認參數(shù)下使用。（第八十三條）14、對塑瓶輸液容器用聚丙烯接口供給商現(xiàn)場審計未形成匯報，并對生產(chǎn)聚丙烯接口潔凈區(qū)與灌裝潔凈區(qū)之間差異進行風險評定。（第二百五十八條）藥品GMP檢查中的常見問題第114頁2024/4/18檢驗匯報點評---案例615、未對瓶胚輸送需要靜電離子去除工藝離子風設