藥物制劑的穩(wěn)定性

第一節(jié)概述

一、研究藥品制劑穩(wěn)定性意義藥品制劑基本要求：安全、有效、穩(wěn)定、順應(yīng)性。

意義：確保制劑安全有效合理設(shè)計劑型，預(yù)測制劑使用期提升經(jīng)濟(jì)效益新藥申請必須2024/4/181藥物制劑的穩(wěn)定性第1頁研究藥品制劑穩(wěn)定性任務(wù)探討影響藥品制劑穩(wěn)定性原因與提升制劑穩(wěn)定化辦法。研究藥品制劑穩(wěn)定性試驗方法。制訂藥品產(chǎn)品使用期，確保藥品產(chǎn)品質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。藥品制劑穩(wěn)定性范圍化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性（美國藥典還包含藥效學(xué)穩(wěn)定性和毒理學(xué)穩(wěn)定性）2024/4/182藥物制劑的穩(wěn)定性第2頁第二節(jié)

藥品穩(wěn)定性化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)

2024/4/183藥物制劑的穩(wěn)定性第3頁一、反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)級數(shù)是用來說明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間關(guān)系。反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)；另外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。2024/4/184藥物制劑的穩(wěn)定性第4頁1.AB

藥品分解物反應(yīng)速度——單位時間內(nèi)A藥品降低，分解量(濃度)或單位時間內(nèi)B物質(zhì)增加量。

負(fù)號代表C0藥品降低，無數(shù)字上意義。

2024/4/185藥物制劑的穩(wěn)定性第5頁0級反應(yīng)：zero-orderreaction

反應(yīng)速度與反應(yīng)物A濃度無關(guān)

K單位：濃度*時間-1

積分：

C-C0=-K(t-0)

C=C0-Kt2024/4/186藥物制劑的穩(wěn)定性第6頁

C=C0-KttCo斜率=-KCo/2t=C/2K2024/4/187藥物制劑的穩(wěn)定性第7頁1級反應(yīng)：first-orderreaction

反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度c成正比

-dC/dt=KCK單位：時間-１

lnC-lnC0=-K(t-0)lnC=lnC0-KtlgC=-Kt/2.303+lgC02024/4/188藥物制劑的穩(wěn)定性第8頁lgC=-Kt/2.303+lgC0

ln[C]ln[C/2]tlog[C]log[C]斜率＝－Ｋ/２.３０３tC=初濃度Ct2024/4/189藥物制劑的穩(wěn)定性第9頁２級反應(yīng)：second-orderreaction反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度Ｃ平方成正比Ｋ單位：濃度-１*時間-１

斜率＝Ｋ１/C2/C１/Ctt=1/KC2024/4/1810藥物制劑的穩(wěn)定性第10頁藥動學(xué)相關(guān)公式級數(shù)微分式積分式示意圖0

dcdt

C=-Kt+C01

dcdt

Kt2.3032

dcdt11

CC0=K=KC=KC2lgC=-+lgC0=Kt+2024/4/1811藥物制劑的穩(wěn)定性第11頁藥動學(xué)相關(guān)公式級數(shù)t0.9（使用期）t0.5（半衰期）是否與C0相關(guān)00.1C0KC02K相關(guān)10.1054

K0.693

K無關(guān)2024/4/1812藥物制劑的穩(wěn)定性第12頁二、溫度對反應(yīng)速率影響

與藥品穩(wěn)定性預(yù)測

（一）阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程

大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率影響比濃度更為顯著，溫度升高時，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius依據(jù)大量試驗數(shù)據(jù)，提出了速率常數(shù)與溫度之間關(guān)系式，即著名Arrhenius經(jīng)驗公式

2024/4/1813藥物制劑的穩(wěn)定性第13頁式中,A——頻率因子；E——為活化能；R——為氣體常數(shù)。上式取對數(shù)形式為或

2024/4/1814藥物制劑的穩(wěn)定性第14頁（二）藥品穩(wěn)定性預(yù)測藥品穩(wěn)定性預(yù)測有各種方法，但基本方法仍是經(jīng)典恒溫法，依據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余藥品濃度。2024/4/1815藥物制劑的穩(wěn)定性第15頁第三節(jié)

制劑中藥品化學(xué)降解路徑2024/4/1816藥物制劑的穩(wěn)定性第16頁水解和氧化是藥品降解二個主要路徑。其它如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)，在一些藥品中也有發(fā)生。2024/4/1817藥物制劑的穩(wěn)定性第17頁一、水解藥品主要有酯類（包含內(nèi)酯）、酰胺類（包含內(nèi)酰胺）等。（一）酯類藥品水解鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品2024/4/1818藥物制劑的穩(wěn)定性第18頁內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉都有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，能夠產(chǎn)生水解。

12024/4/1819藥物制劑的穩(wěn)定性第19頁（二）酰胺類藥品水解氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥品。另外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬這類藥品。青霉素類藥品分子中存在著不穩(wěn)定

-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。2024/4/1820藥物制劑的穩(wěn)定性第20頁（三）其它藥品水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加緊。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥品降解，主要也是水解作用。2024/4/1821藥物制劑的穩(wěn)定性第21頁二、氧化氧化也是藥品變質(zhì)最常見反應(yīng)。失去電子為氧化。在有機化學(xué)中常把脫氫稱氧化。藥品氧化分解常是自動氧化。自氧化反應(yīng)常為游離鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，如以RH代表藥品，普通鏈反應(yīng)分以下三步：

第二步鏈傳輸：R

+O2

ROO

第一步

鏈開始形成

金屬離子能催化此傳輸過程2024/4/1822藥物制劑的穩(wěn)定性第22頁第三步為鏈反應(yīng)終止期，游離基抑制劑X，或二個游離基結(jié)合形成一個非游離基，鏈反應(yīng)終止：2024/4/1823藥物制劑的穩(wěn)定性第23頁藥品氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥品較易氧化。有些藥品即使被氧化極少許，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕丁?024/4/1824藥物制劑的穩(wěn)定性第24頁（一）酚類藥品含有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。（二）烯醇類藥品

維生素C是這類藥品代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。（三）其它類藥品芳胺類如磺胺嘧啶鈉吡唑酮類如氨基比林、安乃近噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪2024/4/1825藥物制劑的穩(wěn)定性第25頁三、其它反應(yīng)（一）異構(gòu)化

光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)二種。光學(xué)異構(gòu)化外消旋化作用(左旋腎上腺素、左旋莨菪堿)差向異構(gòu)（四環(huán)素、毛果蕓香堿、麥角新堿）幾何異構(gòu)化維生素A2024/4/1826藥物制劑的穩(wěn)定性第26頁（二）聚合兩個或多個分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子。氨芐青霉素濃水溶液噻替派（三）脫羧對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在條件下很易脫羧。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，可慢慢脫羧生成苯胺。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳。2024/4/1827藥物制劑的穩(wěn)定性第27頁第四節(jié)

影響藥品制劑降解原因及穩(wěn)定化方法2024/4/1828藥物制劑的穩(wěn)定性第28頁（一）pH影響

許多酯類、酰胺類藥品常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。pH對速度常數(shù)K影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中，k0—參加反應(yīng)水分子催化速度常數(shù)；kH+，kOH-—H+和OH-離子催化速度常數(shù)。一、處方原因2024/4/1829藥物制劑的穩(wěn)定性第29頁在pH很低時，主要是酸催化，上式可表示為：lgk=lgkH+

pH以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。設(shè)Kw為水離子積即Kw=[H+][OH-]，在pH較高時得：

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，主要由OH-催化。

反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系圖形——pH-速度圖，曲線圖最低點所對應(yīng)橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。2024/4/1830藥物制劑的穩(wěn)定性第30頁lgk

pH-速度圖2024/4/1831藥物制劑的穩(wěn)定性第31頁37

C普魯卡因pH-速度圖2024/4/1832藥物制劑的穩(wěn)定性第32頁pH調(diào)整劑鹽酸氫氧化鈉與藥品本身相同酸和堿磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成緩沖系統(tǒng)來調(diào)整。

pH調(diào)整要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。2024/4/1833藥物制劑的穩(wěn)定性第33頁（二）廣義酸堿催化影響給出質(zhì)子物質(zhì)叫廣義酸，接收質(zhì)子物質(zhì)叫廣義堿。有些藥品也可被廣義酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義酸堿催化或普通酸堿催化。慣用緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義酸堿。2024/4/1834藥物制劑的穩(wěn)定性第34頁（三）溶劑影響

對于水解藥品，有時采取非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。lgk=lgk

式中，k—速度常數(shù)；

—介電常數(shù)；k

—溶劑

=

時速度常數(shù)。對于一個給定系統(tǒng)在固定溫度下K是常數(shù)。介電常數(shù)（ε）水80.4甘油46乙醇25蓖麻油4.62024/4/1835藥物制劑的穩(wěn)定性第35頁（四）離子強度影響電解質(zhì)調(diào)整等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）預(yù)防氧化，加入緩沖劑調(diào)整pH。

lgk=lgko+1.02ZAZB式中，k—降解速度常數(shù)；ko—溶液無限稀釋時(

=0)速度常數(shù)；—離子強度；ZA、

ZB—溶液中藥品所帶電荷。2024/4/1836藥物制劑的穩(wěn)定性第36頁離子強度對反速度影響

(1):zAzB=+,μK(2):zAzB=0,μK

不變

(3):zAzB=-,μKlgk-lgk02024/4/1837藥物制劑的穩(wěn)定性第37頁（五）表面活性劑影響表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團(tuán)）增加藥品穩(wěn)定性。表面活性劑有時使一些藥品分解速度反而加緊，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。2024/4/1838藥物制劑的穩(wěn)定性第38頁潤滑劑pH每小時產(chǎn)生水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430

C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解影響（六）處方中基質(zhì)或賦形劑影響2024/4/1839藥物制劑的穩(wěn)定性第39頁二、外界原因外界原因包含溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。對于制訂產(chǎn)品生產(chǎn)工藝條件和包裝設(shè)計都是十分主要。溫度對各種降解路徑（如水解、氧化等）都有影響光線、空氣（氧）、金屬離子對易氧化藥品影響較大。濕度、水分主要影響固體藥品穩(wěn)定性，包裝材料是各種產(chǎn)品都必須考慮問題。2024/4/1840藥物制劑的穩(wěn)定性第40頁（一）溫度影響溫度升高，反應(yīng)速度加緊。依據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10

C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。Arrhenius指數(shù)定律（K—T關(guān)系）（二）光線影響有些藥品分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解反應(yīng)叫光化降解，其速度與系統(tǒng)溫度無關(guān)。這種易被光降解物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可松、強松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶。2024/4/1841藥物制劑的穩(wěn)定性第41頁（三）空氣（氧）影響大氣中氧是引發(fā)藥品制劑氧化主要原因?？寡鮿簭娺€原劑（如亞硫酸鹽類，焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉慣用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉、硫代硫酸鈉慣用于偏堿性藥液）鏈反應(yīng)阻止劑協(xié)同劑（如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等）排除氧氣溶液中：煮沸或以惰性氣體（CO2、N2）飽和溶液容器中：充惰性氣體（CO2、N2）或抽真空。2024/4/1842藥物制劑的穩(wěn)定性第42頁（四）金屬離子影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用工具等。辦法：選取純度較高原輔料不使用金屬器具加入螯合劑（如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等）2024/4/1843藥物制劑的穩(wěn)定性第43頁（六）包裝材料影響玻璃：理化性能穩(wěn)定，不易與藥品作用，不透氣。缺點為釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。塑料：透氣性、透濕性、吸著性。橡膠：吸附溶液中主藥和抑菌劑。（五）濕度和水分影響濕度與水分對固體藥品制劑穩(wěn)定性影響尤其主要。2024/4/1844藥物制劑的穩(wěn)定性第44頁三、藥品制劑穩(wěn)定化其它方法（一）改進(jìn)藥品劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型2.制成微囊或包合物3.采取直接壓片或包衣工藝（二）制成難溶性鹽（三）制成復(fù)合物（四）制成前體藥品2024/4/1845藥物制劑的穩(wěn)定性第45頁固體藥品制劑穩(wěn)定性特點普通特點：系統(tǒng)不均勻，多相系統(tǒng)藥品晶型與穩(wěn)定性關(guān)系：晶態(tài)、晶型固體藥品之間相互作用----復(fù)方制劑、藥品與輔料固體藥品分解中平衡現(xiàn)象固體劑型化學(xué)降解動力學(xué)復(fù)雜成核作用理論、液層理論、局部化學(xué)反應(yīng)原理第五節(jié)

固體藥品制劑穩(wěn)定性特點及降解動力學(xué)2024/4/1846藥物制劑的穩(wěn)定性第46頁第六節(jié)藥品與藥品穩(wěn)定性試驗方法穩(wěn)定性試驗?zāi)繕?biāo):考查原料藥或藥品制劑在溫度、濕度、光線影響下隨時間改變規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時經(jīng)過試驗建立藥品使用期。2024/4/1847藥物制劑的穩(wěn)定性第47頁穩(wěn)定性試驗基本要求：①影響原因試驗、加速試驗與長久試驗②一定規(guī)模生產(chǎn)（中試產(chǎn)品）③質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致④容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致⑤采取專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏分析方法2024/4/1848藥物制劑的穩(wěn)定性第48頁一、影響原因試驗(Stressingtesting)一批原料藥進(jìn)行（或經(jīng)包裝藥品制劑：選擇上市產(chǎn)品包裝）置開口容器中，攤成

5mm厚薄層，疏松原料藥攤成

10mm厚薄層。2024/4/1849藥物制劑的穩(wěn)定性第49頁（一）高溫試驗60

C放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考查項目進(jìn)行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品重量，以考查供試品風(fēng)化失重情況。供試品含量低于要求程度，在40

C進(jìn)行。2024/4/1850藥物制劑的穩(wěn)定性第50頁（二）高濕度試驗25

C、相對濕度（90

5）%十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考查項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品重量，以考查供試品吸濕潮解性能。以上吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%

5%條件下，同法進(jìn)行試驗；NaCl飽和溶液（75

1%，15.5—60

C），KNO3飽和溶液（92.5%,25

C）2024/4/1851藥物制劑的穩(wěn)定性第51頁（三）強光照射試驗照度為4500

500Lx放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考查項目進(jìn)行檢測，尤其要注意供試品外觀改變。2024/4/1852藥物制劑的穩(wěn)定性第52頁二、加速試驗(Acceleratedtesting)目標(biāo)：經(jīng)過加速藥品化學(xué)或物理改變，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要資料。原料藥品、藥品制劑供試品三批，按市售包裝40

2

C，相對濕度75

5%六個月2024/4/1853藥物制劑的穩(wěn)定性第53頁在第1個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考查項目檢測。若六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在30

2

C，相對濕度60