合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓專家講座

第十七章合成抗菌藥合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第1頁第一節(jié)合成抗菌藥第二節(jié)抗結(jié)核藥第三節(jié)合成抗真菌藥本章主要內(nèi)容：合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第2頁第一節(jié)合成抗菌藥一、磺胺類抗菌藥品及抗菌增效劑二、喹諾酮類抗菌藥三、惡唑烷酮類抗菌藥合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第3頁一、磺胺類抗菌藥品及抗菌增效劑磺胺類藥品(Sulfonamides)，又稱為磺胺，是一類含有對-氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)合成抗菌藥品。其主要作用是經(jīng)過抑制細菌繁殖到達抗菌目標，而不是直接殺滅細菌。這類藥品抗菌譜廣，對各種球菌，如腦膜炎球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及一些桿菌，如痢疾桿菌、大腸桿菌、變形桿菌等都有抑制作用。可用于治療流行性腦炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細菌性感染。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第4頁1、磺胺類藥品發(fā)展一、磺胺類抗菌藥品及抗菌增效劑第一個時期：是在1945年以前，這個時期研究工作主要著重于對磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團對抗菌活性影響研究。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第5頁1、磺胺類藥品發(fā)展一、磺胺類抗菌藥品及抗菌增效劑第一個時期：是在1945年以前，這個時期研究工作主要著重于對磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團對抗菌活性影響研究。在這一時期藥品有：通慣用其鈉鹽，稱磺胺醋酰鈉合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第6頁半衰期為36小時1、磺胺類藥品發(fā)展一、磺胺類抗菌藥品及抗菌增效劑第二個時期：開始在20世紀50年代以后，研究目標是改進磺胺類藥品溶解度，減輕對腎臟損害和降低副作用。半衰期為37小時長期有效磺胺半衰期為36小時半衰期為40小時第二代中長期有效合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第7頁2.磺胺類藥品構(gòu)效關(guān)系

1）對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上氨基與磺酰胺基必須處于對位，在鄰位或間位無抑菌作用。2）芳氨基氮原子上普通沒有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基團，不然無效。3）磺酰胺基氮原子上為單取代，大多為吸電子基團取代基，可使抗菌活性有所加強。吸電子基團能夠是?；材軌蚴欠枷汶s環(huán)。N，N-雙取代化合物普通喪失活性。4）苯環(huán)若被其它芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其它基團，抑菌活性降低或喪失。5）磺胺類藥品酸性離解常數(shù)(pKa)與抑菌作用強度有親密關(guān)系，當pKa值在6.5~7.0時，抑菌作用最強。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第8頁3、抗菌增效劑抗菌增效劑是指抗菌藥品和其它藥品在一起使用時，所產(chǎn)生治療作用大于二個藥品分別給藥作用總和。抗菌增效劑類型有很多，作用機制也各不相同?；前奉愃幤房咕鲂┲饕亲饔糜谌~酸合成路徑中不一樣酶，在和磺胺藥品一起適用時，對細菌代謝路徑產(chǎn)生雙重阻斷作用，從而使磺胺藥品抗菌作用增強數(shù)倍或數(shù)十倍，同時對細菌耐藥性也降低。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第9頁在研究一系列2，4-二氨基嘧啶類化合物時，發(fā)覺乙胺嘧啶能選擇性地同瘧原蟲二氫葉酸還原酶（DHFR）結(jié)合，阻斷四氫葉酸合成，從而干擾了瘧原蟲體內(nèi)生物合成，產(chǎn)生很好預(yù)防瘧疾作用。3、抗菌增效劑合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第10頁3、抗菌增效劑美替普林

甲氧芐啶溴莫普林四氧普林合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第11頁在研究乙胺嘧啶構(gòu)效關(guān)系時，合成了一系列乙胺嘧啶類似物。其中一部分是將嘧啶環(huán)5位上4-氯苯基置換成芐基衍生物，這些衍生物對細菌二氫葉酸還原酶均表現(xiàn)出或強、或弱抑制作用。當其5位為3，4，5-三甲氧基芐基取代時，得到甲氧芐啶（Trimethoprim，TMP），發(fā)覺其對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌含有廣泛抑制作用。3、抗菌增效劑美替普林（Metioprim）甲氧芐啶美替普林抗菌作用比甲氧芐啶強3~4倍，與磺胺嘧啶適用有增效作用，二者百分比為1：1時增效最顯著。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第12頁溴莫普林為溴取代甲氧基甲氧芐啶衍生物，對二氫葉酸還原酶抑制作用比甲氧芐啶強3倍。對許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌抑制作用更強。在臨床上用于治療上呼吸道感染，嚴重慢性支氣管炎等癥，效果與許多抗生素相同或更強，為甲氧芐啶更新?lián)Q代品種。溴莫普林3、抗菌增效劑合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第13頁四氧普林抗菌活性略低于甲氧芐啶，作用機制相類似。在歐洲廣泛被作為抗菌增效劑使用，與磺胺嘧啶適用可增效并延緩微生物產(chǎn)生耐藥性。四氧普林3、抗菌增效劑合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第14頁4.磺胺類藥品和抗菌增效劑作用機制

抗菌增效劑磺胺類藥品合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第15頁4.磺胺類藥品和抗菌增效劑作用機制

基本概念代謝拮抗：設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物結(jié)構(gòu)有某種相同程度化合物，使之與基本代謝物競爭或干擾基本代謝物被利用，或摻入生物大分子合成之中形成偽生物大分子，造成致死合成，從而影響細胞生長。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第16頁磺胺類藥品分子大小和電荷分布與細菌生長所必需對氨基苯甲酸(PABA)極為相同，與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，生成無功效偽二氫葉酸(eseudodihydrofolicacid)，從而抑制細菌生長繁殖。4.磺胺類藥品和抗菌增效劑作用機制

合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第17頁本品抗菌譜廣，抗菌作用強。半衰期約11小時，現(xiàn)多與抗菌增效劑甲氧芐啶適用，將磺胺甲噁唑和甲氧芐啶按5：1百分比配伍，這種復(fù)方制劑被稱為復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強數(shù)倍至數(shù)十倍，應(yīng)用范圍也擴大，臨床用于泌尿道和呼吸道感染外傷及軟組織感染，傷寒，布氏桿菌病等。磺胺甲噁唑

磺胺類藥品代表合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第18頁本品與磺胺類藥品，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶適用，可使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用。而且可降低耐藥菌株產(chǎn)生。還可增強各種抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素）抗CH3ONa菌作用。甲氧芐啶（Trimethoprim）抗菌增效劑抗菌增效劑代表：合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第19頁第一節(jié)合成抗菌藥二、喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類(quinolones)抗菌藥品是一大類含有1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)化合物。研究發(fā)覺除喹啉酮以外一些氮雜喹啉酮亦有抗菌活性，它們共同基本結(jié)構(gòu)是1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸，所以這一類藥品也可稱為吡酮酸類（PyridonecarboxylicAcids）藥品。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第20頁1.喹諾酮類藥品發(fā)展

按化學結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類抗菌藥可分為四類：萘啶酸類噌啉羧酸類吡啶并嘧啶羧酸喹啉羧酸類合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第21頁1.喹諾酮類藥品發(fā)展

從抗菌活性角，喹諾酮類藥品可分為四代：第一代喹諾酮類藥品

第一個喹諾酮抗菌藥是在1960年偶然發(fā)覺，在合成氯喹衍生物過程中，分離得到一個副產(chǎn)物，發(fā)覺它含有抗菌活性對他進行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到第一個含有中等抗革蘭抗菌活性萘啶酸，1963年作為治療尿路感染藥品上市。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第22頁1.喹諾酮類藥品發(fā)展

合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第23頁1.喹諾酮類藥品發(fā)展

第一代喹諾酮類藥品抗革蘭陰性菌活性合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第24頁1.喹諾酮類藥品發(fā)展

第二代喹諾酮類藥品在喹諾酮類藥品主要進展發(fā)生在1980年，在Kyorin企業(yè)研究員將在吡哌酸中哌嗪與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（Norfloxacin）。諾氟沙星是第一個氟喹諾酮類藥品，6位引入氟原子以后被證實含有增加喹諾酮藥品與靶酶DNA聚合酶作用和增加進入細菌細胞通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加強這類藥品活性，使得在1980年后開發(fā)喹諾酮藥品都保持此結(jié)構(gòu)。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第25頁1.喹諾酮類藥品發(fā)展

合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第26頁在諾氟沙星哌嗪環(huán)氮上增加一個甲基得到培氟沙星，它比諾氟沙星半衰期長2倍。諾氟沙星萘啶酮類似物依諾沙星與諾氟沙星含有相同抗菌活性，但其生物利用度顯著高于諾氟沙星。在諾氟沙星分子中哌嗪環(huán)引入甲基和在8位引入氟原子得到氟羅沙星和洛美沙星。諾氟沙星結(jié)構(gòu)修飾：第二代喹諾酮類藥品：合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第27頁1.喹諾酮類藥品發(fā)展

將1位氮上乙基用環(huán)丙基取代得到環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)，它改進了對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌MIC值，在1987年在美國作為能夠用在除泌尿道以外包含呼吸道等各種組織感染藥品上市。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第28頁

氧氟沙星是保留了第一代喹諾酮類藥品氟甲喹中三環(huán)結(jié)構(gòu)，可廣泛用于各種感染第二個藥品。1.喹諾酮類藥品發(fā)展

合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第29頁

盧氟沙星是將氧氟沙星中氧被硫取代得到藥品，盡管他活性低于諾氟沙星，不過它藥代動理學性質(zhì)有了很大改進。

NM394是與其它喹諾酮藥品2位結(jié)構(gòu)不一樣藥品，它抑菌活性與環(huán)丙沙星類似。1.喹諾酮類藥品發(fā)展

合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第30頁第三代和第四代喹諾酮類藥品第三代：

含有更新奇更復(fù)雜結(jié)構(gòu)特征，這些藥品顯著增加了抗革蘭陽性活性，尤其是抗厭氧菌活性，一些藥品藥代動力學特征也有顯著改進。第二代合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第31頁第三代和第四代喹諾酮類藥品：第四代喹諾酮類藥品：合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第32頁2.喹諾酮類藥品作用機理

喹諾酮類抗菌藥品經(jīng)過抑制細菌DNA螺旋酶(DNAgyrase)干擾細菌DNA合成，造成細胞死亡，而起到抗菌作用。喹諾酮類抗菌藥品以氫鍵和DNA螺旋酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，形成DNA螺旋酶-DNA-藥品三重復(fù)合物，使DNA螺旋酶活性喪失，細菌DNA超螺旋過程受阻，造成染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄中止合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第33頁最近發(fā)覺喹諾酮類抗菌藥另一個靶點為拓撲異構(gòu)酶IV。DNA螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV二者都屬于同類DNA酶，被稱為拓撲異構(gòu)酶。拓撲異構(gòu)酶IV也由四個亞基組成，即兩個parC和兩個parE。喹諾酮類抗菌藥以DNA螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV為靶點，經(jīng)過與上述兩酶形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制細菌細胞生長和分裂。2.喹諾酮類藥品靶點

合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第34頁3.喹諾酮類藥品構(gòu)效關(guān)系

喹諾酮類藥品對革蘭氏陰性(G-)菌和革蘭氏陽性(G+)菌，包含綠膿桿菌、厭氧菌和反抗生素耐藥耐藥菌，淋球菌、衣原體、支原體等病原微生物都有作用，其作用強弱取決于其化學結(jié)構(gòu)。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第35頁①吡啶酮酸A環(huán)是抗菌作用必需基本藥效基團，改變較小。其中3位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺乏部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、異羥肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基團替換，或4-酮基用其它基團取代均造成抗菌活性消失。②B環(huán)可作較大改變，能夠是并合苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán)

(X=N,Y=CH)等。3.喹諾酮類藥品構(gòu)效關(guān)系

合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第36頁③1位N上取代基反抗菌活性貢獻很大。烷基中以乙基或與乙基體積相同氟乙基等取代時活性最強；脂環(huán)烴取代基中以環(huán)丙基取代為最正確，其抗菌活性大于N-乙基物；芳烴取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羥基苯基為佳，對革蘭氏陰性菌作用增強；當1位與8位成環(huán)產(chǎn)生光學異構(gòu)體時，以S-對映體活性為佳，氧氟沙星S-對映體左氧氟沙星抗菌活性為其R-異構(gòu)體兩倍。④2位引入取代基，其活性減弱或消失；2位為氮原子時(如西諾沙星)，藥代動力學性能有改進，但其體外活性低于對應(yīng)藥品(如奧索利酸)。3.喹諾酮類藥品構(gòu)效關(guān)系（續(xù)）合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第37頁⑤5位取代基中以氨基取代時活性最強，其它基團取代時，活性降低。5-氨基喹諾酮體外抗菌活性遠高于環(huán)丙沙星。在多氟喹諾酮中，5位氨基取代也使體外抗菌活性增強。5位取代基存在，從空間張力角度可干擾4位羰基與靶位結(jié)合，取代基體積越大這種干擾作用越強。所以抗菌活性減弱。但從電性效應(yīng)角度考慮，凡向其母核共軛π鍵提供電子取代基均使4位羰基氧原子上電荷密度有不一樣程度提升，從而增加與靶位結(jié)協(xié)力，使其抗菌活性增加，所以5位取代基對活性影響為電性和立體原因綜合表現(xiàn)。3.喹諾酮類藥品構(gòu)效關(guān)系（續(xù)）合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第38頁⑥6位引入氟原子使藥品與細菌DNA螺旋酶結(jié)協(xié)力增大2~17倍。同時因為氟原子親脂性，藥品對細菌細胞壁穿透能力也增加了1~70倍。結(jié)果造成其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。⑦7位取代可增強抗菌活性。以取代或無取代哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元雜環(huán)取代為好。哌嗪基4位被甲基取代可提升抗革蘭氏陽性菌活性。⑧喹啉酮酸中，8位取代基以F為好，其口服吸收良好，體內(nèi)活性更強；若8

位取代基為甲基、甲氧基和乙基時，光毒性降低。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生光學異構(gòu)體活性有顯著差異。3.喹諾酮類藥品構(gòu)效關(guān)系（續(xù)）合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第39頁3.喹諾酮類藥品構(gòu)效關(guān)系（續(xù)）喹諾酮類藥品結(jié)構(gòu)和藥品代謝之間也顯示一定規(guī)律性：7位取代基體積增大時，能夠使其半衰期增加；將8位以氮取代時，使生物利用度提升；1位大取代基存在可使分布體積增加。喹諾酮類藥品分子中存在羧酸基團和堿性官能團使這些化合物為兩性化合物，其pKa在pH6到8之間，這確保了這些化合物含有足夠穿過各種組織脂溶性，辛醇／水在全部pH范圍內(nèi)分配系數(shù)在2.9～7.6。合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第40頁諾氟沙星及全部喹諾酮類藥品結(jié)構(gòu)中，3，4位為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不但降低了藥品抗菌活性，同時也使體內(nèi)金屬離子流失。本品抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都有作用。諾氟沙星（Norfloxacin）3.喹諾酮類代表藥品合成抗菌藥醫(yī)學知識培訓第41頁

諾氟沙星在室溫下相對穩(wěn)定，但在光照可分解，得到7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物。在酸性下回流可進行脫羧，得到