藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范3生物制品

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范3生物制品藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范3生物制品/藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范3生物制品附錄3：生物制品第一章 范圍第一條生物制品的制備方法是控制產(chǎn)質(zhì)量量的重點(diǎn)要素。采納以下制備方法的生物制品屬本附錄合用的范圍：（一）微生物和細(xì)胞培育，包含 DNA重組或雜交瘤技術(shù)；（二）生物組織提取；（三）經(jīng)過(guò)胚胎或動(dòng)物體內(nèi)的活生物體生殖。第二條本附錄所指生物制品包含：細(xì)菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診療制品，以及其余生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反響當(dāng)原、單克隆抗體、抗原抗體復(fù)合物、免疫調(diào)理劑及微生態(tài)制劑等。第三條生物制品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應(yīng)該切合本附錄要乞降國(guó)家有關(guān)規(guī)定。第二章 原則第四條生物制品擁有以下特別性，應(yīng)該對(duì)生物制品的生產(chǎn)過(guò)程和中間產(chǎn)品的查驗(yàn)進(jìn)行特別控制：（一）生物制品的生產(chǎn)波及生物過(guò)程和生物資料，如細(xì)胞培育、活生物體資料提取等。這些生產(chǎn)過(guò)程存在固有的可變性，因此其副產(chǎn)物的范圍和特征也存在可變性，甚至培育過(guò)程中所用的物料也是污染微生物生長(zhǎng)的優(yōu)秀培育基。（二）生物制質(zhì)量量控制所使用的生物學(xué)剖析技術(shù)往常比理化測(cè)定擁有更大的可變性。（三）為提升產(chǎn)品效價(jià)（免疫原性）或保持生物活性，常需在成品中加入佐劑或保護(hù)劑，以致部分查驗(yàn)項(xiàng)目不可以在制成成品后進(jìn)行。第三章 人員第五條從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其余有關(guān)人員（包含潔凈、維修人員）均應(yīng)依據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)知識(shí)和安全防備要求的培訓(xùn)。第六條生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量授權(quán)人應(yīng)該擁有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中執(zhí)行職責(zé)。第七條應(yīng)該對(duì)所生產(chǎn)品種的生物安全進(jìn)行評(píng)估，依據(jù)評(píng)估結(jié)果，對(duì)生產(chǎn)、維修、查驗(yàn)、動(dòng)物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員接種相應(yīng)的疫苗，并按期體檢。第八條患有傳得病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量和安全性有潛伏不利影響的人員，均不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或質(zhì)量查驗(yàn)。未經(jīng)同意的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)操作區(qū)。第九條 從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員應(yīng)該按期進(jìn)行肺部 X光透視或其余有關(guān)項(xiàng)目健康狀況檢查。第十條 生產(chǎn)時(shí)期，未采納規(guī)定的去污染舉措，職工不得從接觸活有機(jī)體或動(dòng)物體的地區(qū)穿越到生產(chǎn)其余產(chǎn)品或辦理不一樣有機(jī)體的區(qū)域中去。第十一條從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)該與動(dòng)物飼養(yǎng)人員分開(kāi)，不得兼任。第四章 廠房與設(shè)備第十二條生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣干凈度級(jí)別應(yīng)該與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應(yīng)，廠房與設(shè)備不該付原料、中間體和成品造成污染。第十三條生產(chǎn)過(guò)程中波及高危因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)備還應(yīng)該切合特別要求。第十四條生物制品的生產(chǎn)操作應(yīng)該在切合下表中規(guī)定的相應(yīng)級(jí)其余干凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，未列出的操作可參照下表在適合級(jí)其余干凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行：干凈度級(jí)別 生物制品生產(chǎn)操作示例B級(jí)背景下的 附錄一無(wú)菌藥品中非最后滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序局部A級(jí) 灌裝前不經(jīng)除菌過(guò)濾的制品其配制、歸并等C級(jí) 體外免疫診療試劑的陽(yáng)性血清的分裝、抗原與抗體的分裝原料血漿的歸并、組分分別、分裝前的巴氏消毒口服制劑其發(fā)酵培育密閉系統(tǒng)環(huán)境（裸露部分需無(wú)菌操作）D級(jí)酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、 分裝、干燥、內(nèi)包裝第十五條 在生產(chǎn)過(guò)程中使用某些特定活生物體的階段，應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品特征和設(shè)備狀況，采納相應(yīng)的預(yù)防交錯(cuò)污染舉措，如使用專用廠房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。第十六條 滅活疫苗（包含基因重組疫苗）、類毒素和細(xì)菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)備。每次分裝后，應(yīng)該采納充分的去污染舉措，必需時(shí)應(yīng)該進(jìn)行滅菌和沖洗。第十七條卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房一定與其余制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開(kāi)，生產(chǎn)中波及活生物的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)該專用。第十八條致病性芽胞菌操作直至滅活過(guò)程達(dá)成前應(yīng)該使用專用設(shè)備。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)。第十九條其余種類芽孢菌產(chǎn)品，在某一設(shè)備或一套設(shè)備中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí)，在任何時(shí)間只好生產(chǎn)一種產(chǎn)品。第二十條使用密閉系統(tǒng)進(jìn)行生物發(fā)酵的能夠在同一地區(qū)同時(shí)生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA制品。第二十一條無(wú)菌制劑生產(chǎn)加工地區(qū)應(yīng)該切合干凈度級(jí)別要求，并保持相對(duì)正壓；操作有致病作用的微生物應(yīng)該在特意的地區(qū)內(nèi)進(jìn)行，并保持相對(duì)負(fù)壓；采納無(wú)菌工藝辦理病原體的負(fù)壓區(qū)或生物安全柜，其四周環(huán)境應(yīng)該是相對(duì)正壓的干凈區(qū)。第二十二條有菌（毒）操作區(qū)應(yīng)該有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來(lái)自危險(xiǎn)度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)該經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾器排放，濾器的性能應(yīng)該按期檢查。第二十三條用于加工辦理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)該便于潔凈和去污染，潔凈和去污染的有效性應(yīng)該經(jīng)過(guò)考證。第二十四條用于活生物體培育的設(shè)備應(yīng)該能夠防備培育物遇到外源污染。第二十五條管道系統(tǒng)、閥門(mén)和呼吸過(guò)濾器應(yīng)該便于潔凈和滅菌。宜采納在線潔凈、在線滅菌系統(tǒng)。密閉容器（如發(fā)酵罐）的閥門(mén)應(yīng)該能用蒸汽滅菌。呼吸過(guò)濾器應(yīng)為疏水性材質(zhì)，且使用效期應(yīng)該經(jīng)考證。第二十六條 應(yīng)該按期確認(rèn)波及菌毒種或產(chǎn)品直接裸露的隔絕、關(guān)閉系統(tǒng)無(wú)泄露風(fēng)險(xiǎn)。第二十七條生產(chǎn)過(guò)程中被病原體污染的物件和設(shè)備應(yīng)該與未使用的滅菌物件和設(shè)備分開(kāi)，并有顯然標(biāo)記。第二十八條在生產(chǎn)過(guò)程中，如需要稱量某些增添劑或成分（如緩沖液），生產(chǎn)地區(qū)可寄存少許物料。第二十九條干凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的冷庫(kù)和恒溫室，應(yīng)該采納有效的隔絕和防備污染的舉措，防止對(duì)生產(chǎn)區(qū)造成污染。第五章 動(dòng)物房及有關(guān)事項(xiàng)第三十條用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物房、質(zhì)量檢定動(dòng)物房、生產(chǎn)區(qū)應(yīng)該各自分開(kāi)。動(dòng)物房的設(shè)計(jì)、建筑及動(dòng)物飼養(yǎng)管理要求等，應(yīng)該切合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理的有關(guān)規(guī)定。第三十一條應(yīng)該對(duì)生產(chǎn)及查驗(yàn)用動(dòng)物的健康狀況進(jìn)行監(jiān)控并有相應(yīng)詳盡記錄，內(nèi)容起碼包含動(dòng)物根源、動(dòng)物生殖和飼養(yǎng)條件、動(dòng)物健康狀況等。第三十二條生產(chǎn)和檢定用動(dòng)物應(yīng)該切合《中華人民共和國(guó)藥典》的要求。第六章 生產(chǎn)管理第三十三條當(dāng)原輔料的查驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí)，同意查驗(yàn)達(dá)成前投入使用，但只有所有查驗(yàn)結(jié)果切合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，成品才能放行。第三十四條生產(chǎn)和檢定用細(xì)胞需成立完美的細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)（原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)）。細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)的成立、保護(hù)和檢定應(yīng)該切合《中華人民共和國(guó)藥典》的要求。第三十五條 生產(chǎn)和檢定用菌毒種應(yīng)該成立完美的種子批系統(tǒng)（原始種子批、主代種子批和工作種子批）。菌毒各種子批系統(tǒng)的成立、保護(hù)、保留和檢定應(yīng)該切合《中華人民共和國(guó)藥典》的要求。第三十六條應(yīng)該經(jīng)過(guò)連續(xù)批次產(chǎn)品的一致性確認(rèn)種子批、細(xì)胞庫(kù)的合用性。種子批和細(xì)胞庫(kù)成立、保留和使用的方式，應(yīng)該能夠防止污染或變異的風(fēng)險(xiǎn)。第三十七條種子批或細(xì)胞庫(kù)和成品之間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、傳代次數(shù)）應(yīng)該與已同意注冊(cè)資猜中的規(guī)定一致，不該隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。第三十八條應(yīng)該在適合受控環(huán)境下成立種子批和細(xì)胞庫(kù)，以保護(hù)種子批、細(xì)胞庫(kù)以及操作人員。在成立種子批和細(xì)胞庫(kù)的過(guò)程中，操作人員不得在同一地區(qū)同時(shí)辦理不一樣活性或擁有傳染性的物料（如病毒、細(xì)胞系或細(xì)胞株）。第三十九條在指定人員的監(jiān)察下，經(jīng)同意的人員才能進(jìn)行種子批和細(xì)胞庫(kù)操作。未經(jīng)同意不得接觸種子批和細(xì)胞庫(kù)。第四十條種子批與細(xì)胞庫(kù)的根源、制備、儲(chǔ)存及其穩(wěn)固性和復(fù)蘇狀況應(yīng)該有記錄。儲(chǔ)蓄容器應(yīng)該在適合溫度下保留，并有明確的標(biāo)簽。冷藏庫(kù)的溫度應(yīng)該有連續(xù)記錄，液氮儲(chǔ)存條件應(yīng)該有適合的監(jiān)測(cè)。任何偏離儲(chǔ)存條件的狀況及糾正舉措都應(yīng)記錄。庫(kù)存臺(tái)帳應(yīng)該長(zhǎng)久保留。第四十一條 不一樣種子批或細(xì)胞庫(kù)的儲(chǔ)存方式應(yīng)該能夠防備差錯(cuò)、混雜或交錯(cuò)污染。生產(chǎn)用種子批、細(xì)胞庫(kù)應(yīng)該在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下在不一樣地址分別保留，防止丟掉。第四十二條 在儲(chǔ)存時(shí)期，主代種子批和工作種子批儲(chǔ)藏條件應(yīng)當(dāng)一致；主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)的儲(chǔ)藏條件應(yīng)該一致。一旦拿出使用，不得再返回庫(kù)內(nèi)儲(chǔ)存。第四十三條應(yīng)該依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》中的“生物制品分批規(guī)程”對(duì)生物制品分批并編制批號(hào)。第四十四條應(yīng)該進(jìn)行培育基合用性檢查試驗(yàn)。培育基中不得增添未經(jīng)同意的物質(zhì)。第四十五條向發(fā)酵罐或其余容器中加料或從中取樣時(shí)，應(yīng)該檢查并保證管路連結(jié)正確，并在嚴(yán)格控制的條件下進(jìn)行，保證不發(fā)生污染和差錯(cuò)。第四十六條應(yīng)該對(duì)產(chǎn)品的離心或混雜操作采納隔絕舉措，防備操作過(guò)程中產(chǎn)生的懸浮微粒以致的活性微生物擴(kuò)散。第四十七條培育基宜在線滅菌。向發(fā)酵罐或反響罐中通氣以及增添培育基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過(guò)濾器宜在線滅菌。第四十八條應(yīng)該采納經(jīng)過(guò)考證的工藝進(jìn)行病毒去除或滅活辦理，操作過(guò)程中應(yīng)該采納舉措防備已辦理的產(chǎn)品被再次污染。第四十九條使用二類以上病原體進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，對(duì)產(chǎn)生的污物和可疑污染物件應(yīng)該在原位消毒，完整滅活后方可移出工作區(qū)。第五十條不一樣產(chǎn)品的純化應(yīng)該分別使用專用的層析分別柱。不一樣批次之間，應(yīng)該對(duì)層析分別柱進(jìn)行潔凈或滅菌。不得將同一層析分別柱用于生產(chǎn)的不一樣階段。應(yīng)該明確規(guī)定層析分別柱的合格標(biāo)準(zhǔn)、潔凈或滅菌方法及使用壽命。層析分別柱的保留和重生應(yīng)該經(jīng)過(guò)考證。第五十一條對(duì)用于實(shí)驗(yàn)取樣、檢測(cè)或平時(shí)監(jiān)測(cè)（如空氣采樣器）的器具和設(shè)備，應(yīng)該擬訂嚴(yán)格的潔凈和消毒操作規(guī)程，防止交錯(cuò)污染。應(yīng)該依據(jù)生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)器具或設(shè)備進(jìn)行評(píng)估，必需時(shí)做到專物專區(qū)專用。第七章 質(zhì)量管理第五十二條應(yīng)該依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》或國(guó)家藥品監(jiān)察管理部門(mén)同意的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)生物制品原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品進(jìn)行檢定。第五十三條中間產(chǎn)品的查驗(yàn)應(yīng)該在適合的生產(chǎn)階段達(dá)成，當(dāng)查驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí)，可先進(jìn)行后續(xù)工藝生產(chǎn)，待查驗(yàn)合格后方可放行成品。第五十四條必需時(shí)，中間產(chǎn)品應(yīng)該留樣，以知足復(fù)試或?qū)χ虚g控制確認(rèn)的需要，留