國際罕見病日科普：法布雷病

國際罕見病日科普：法布雷病如果把人體比作一臺精密的化學儀器，各種酶則是體內(nèi)化學反應的催化劑，一旦缺乏可能導致機器“停擺”的災難性后果。法布雷?。‵abry’sdisease，F(xiàn)D）就是這樣一種疾病，由于基因缺陷導致α-半乳糖苷酶A（α-galactosidaseA，α-GalA）缺乏或者活性減低，造成其代謝底物三己糖?；手迹╣lobotriaosylsphingosine，GL-3）及其衍生物脫乙?；鵊L-3（globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3）在全身蓄積，心臟和腎臟首當其沖，成為直接的“受傷者”，神經(jīng)、胃腸道、皮膚、眼、耳等多器官和系統(tǒng)也都難逃其魔掌，嚴重者甚至出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥。1.疾病概況該病是一種X染色體連鎖遺傳性溶酶體貯積病，編碼人類α-GalA蛋白的基因位于Xq22，目前全世界已有1000多種突變報道（/）。眾所周知，女性有兩條X染色體，而男性只有一條X染色體，所以女性患者通常為雜合子，帶病基因被“稀釋”，發(fā)病時間相對較晚且臨床表現(xiàn)較輕，預期壽命減少約6-10年；而男性患者均為半合子，發(fā)病較早且大多出現(xiàn)經(jīng)典的臨床表現(xiàn)，造成預期壽命減少約15-20年[1]。通常，男性患者會將帶病的X染色體遺傳給女兒，兒子患病的概率為零。女性患者將異常X染色體遺傳給女兒和兒子的概率均為50%。法布雷病于2018年被我國列入首批罕見病目錄，其普通人群患病率約為十萬分之一，但是國外新生兒篩查發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率可能達到1：3859[2]。由于發(fā)病率極低，癥狀多樣且缺乏特異性，無論是患者還是家屬，甚至是專業(yè)醫(yī)生都對它缺乏足夠的認知，導致其經(jīng)常被誤診為慢性腎炎、心力衰竭、風濕免疫病等各種疾病，患者輾轉(zhuǎn)不同科室求醫(yī)，仍有可能被漏診或誤診。男性從出現(xiàn)癥狀到確診的平均時間為13.7年，女性則長達16.3年，延誤診斷超過20年者也并不少見。2021年中國法布雷病專家協(xié)作組制定了《中國法布雷病診療專家共識（2021年版）》，對法布雷病的臨床表現(xiàn)、診斷檢測方法和流程、治療和篩查等內(nèi)容進行了更新[1]。2.臨床表現(xiàn)法布雷病分為經(jīng)典型和遲發(fā)型，前者多見于男性，在青少年時期出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為肢體末端燒灼樣疼痛、少汗/無汗、腹痛/腹瀉、血管角質(zhì)瘤、角膜渦狀渾濁等，后期出現(xiàn)心、腦、腎等重要臟器受累，檢測可發(fā)現(xiàn)酶活性缺失或顯著下降；后者多見于女性，以成年后發(fā)病為主，主要表現(xiàn)為心、腎受累，部分患者的酶活性正常[3]。心臟：可見左心室肥厚，也會出現(xiàn)心律失常、心臟瓣膜病變、心肌缺血、心力衰竭等，患者可能出現(xiàn)極度疲乏、心悸、胸悶氣短，甚至夜間呼吸困難，必須坐起后才能緩解，通常心臟受累多為疾病晚期的表現(xiàn)。腎臟：腎臟受累早期表現(xiàn)為尿濃縮功能下降如多尿、夜尿增加，隨著病情進展出現(xiàn)血尿、蛋白尿、水腫及腎功能受損，大約30%的患者在30歲左右發(fā)展為尿毒癥，依賴透析維持生命。神經(jīng)系統(tǒng)：法布雷病累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)會造成神經(jīng)性疼痛、肢端感覺異常、出汗障礙、腸道運動障礙（如腹瀉、便秘）等，典型的神經(jīng)性疼痛為手掌或足底的燒灼樣疼痛，可放射至四肢近心端，溫度變化可能誘發(fā)出極重的疼痛伴有面色蒼白、出汗、嘔吐等表現(xiàn)，稱為“疼痛危象”。累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成腦血管事件（缺血性中風、短暫性腦缺血發(fā)作）、耳鳴、聽力障礙、眩暈、認知障礙和精神疾?。ㄓ绕涫且钟舭Y）等。消化系統(tǒng)：大約51%的患者存在消化道癥狀，包括腹痛、腹瀉、便秘、腹脹、惡心、嘔吐等。最常見的是腹痛，表現(xiàn)為中、下腹部絞痛，伴有腹脹和下腹部不適感；其次是腹瀉，嚴重者每日多達10余次，嚴重影響生活質(zhì)量。進餐后會加重腹痛、腹瀉癥狀，導致部分患者對進食產(chǎn)生抵觸，引起消瘦。其它系統(tǒng)：典型的皮膚受累為血管角質(zhì)瘤（圖1），分布“坐浴區(qū)”，即臀部、大腿內(nèi)側(cè)、外生殖器等部位突出皮膚表面的鮮紅色或紫紅色皮疹，血管角質(zhì)瘤是法布雷病的特異性表現(xiàn)，但是由于分布部位隱蔽，常常被忽略。眼部受累主要表現(xiàn)為角膜渦狀渾濁、結(jié)膜/視網(wǎng)膜血管迂曲、晶狀體后囊渾濁、白內(nèi)障等，嚴重者導致視力下降甚至喪失。圖1：法布雷病典型的皮膚受累表現(xiàn)——血管角質(zhì)瘤[3]3.診斷方法α-GalA活性檢測：檢測樣本可采用外周血白細胞、血漿、干血紙片等，男性患者α-GalA活性正?？苫九懦ú祭撞?，酶活性下降的患者則需要接受基因檢測。女性患者α-GalA活性可正常，需要結(jié)合基因檢測、底物及衍生物水平綜合評估。生物標志物檢測：血漿底物GL-3和衍生物Lyso-GL-3水平是診斷法布雷病的常用生物標志物。男性患者GL-3可明顯高于參考值范圍，而女性多處于參考值范圍內(nèi)，因此，GL-3對女性診斷意義有限。Lyso-GL-3敏感度高于GL-3，且與臨床表型有良好的相關(guān)性，顯著升高有助于區(qū)分經(jīng)典型和遲發(fā)性，Lyso-GL-3還可用于監(jiān)測疾病嚴重程度和評估酶替代治療的效果。基因檢測：檢測樣本可用外周血、干血紙片、頭發(fā)毛囊等，基因檢測幫助明確診斷，還能協(xié)助判斷臨床表型，指導家系篩查。目前基因突變數(shù)據(jù)庫中已報道1000多種基因突變，但僅有約80%患者可檢測出致病基因突變或良性基因突變，還有意義不明的基因變異需要結(jié)合底物、衍生物、病理檢測結(jié)果進行綜合判斷。組織病理學活檢：活檢部位可選擇皮膚、腎臟、心臟、神經(jīng)組織、結(jié)膜組織等，典型的病理改變是在電鏡下相應的組織細胞的胞質(zhì)內(nèi)充滿嗜鋨性“髓樣小體”（圖2），呈圓形或卵圓形，小體內(nèi)部呈層狀，類似洋蔥皮樣的結(jié)構(gòu)。圖2：法布雷病電鏡下典型病理表現(xiàn)——“髓樣小體”[1]4.治療方法酶替代治療：酶替代治療（enzyme-replacementtherapy，ERT）是法布雷病的特異性治療方式，ERT無法逆轉(zhuǎn)GL-3和Lyso-GL-3的器官沉積，因此，應當及早啟動治療以減少沉積，改善癥狀，阻止或延緩多系統(tǒng)病變發(fā)生。目前，有阿加糖酶α和阿加糖酶β兩種酶可替代α-GalA，2019年12月國家藥品監(jiān)督管理局批準阿加糖酶β用濃溶液用于確診法布雷病患者的長期酶替代治療，2020年8月，阿加糖酶α注射用濃溶液也在中國獲批上市，法布雷病患者“無藥可用”已成為歷史。酶替代治療需要終生用藥，曾經(jīng)每年數(shù)十萬的藥費令普通家庭望而卻步，如今替代酶也被納入國家醫(yī)保目錄，每年藥費降至原先的5%左右，為法布雷病患者帶來了希望。對癥治療：法布雷病的對癥治療是指對不同臟器受累給與相應的處理。例如腎臟受累的患者，可使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類藥物控制血壓、減輕蛋白尿、延緩腎臟病進展。已發(fā)展成尿毒癥的患者可以接受血液透析、腹膜透析。腎移植后的患者同時應用酶替代治療以保護移植腎。注意避免極端溫度誘發(fā)神經(jīng)痛，普通的鎮(zhèn)痛藥或非甾體類抗炎藥對法布雷病的神經(jīng)痛無效，神經(jīng)痛一線治療藥物包括：卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林、度洛西汀和文拉法辛等。有腦卒中的患者可考慮使用抗血小板藥和抗凝藥。有高血壓的患者應控制好血壓。洛哌丁胺可用于治療腹瀉，甲氧氯普胺可改善腹脹，利那洛肽可用治療慢性便秘，H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑也可用于改善上消化道不適癥狀。其他治療方法：分子伴侶療法又稱為酶增強療法，分子伴侶可與結(jié)構(gòu)、功能有缺陷的α-GalA結(jié)合，增強或恢復α-GalA的活性，僅適用于部分錯義基因突變的法布雷患者，目前分子伴侶療法在國內(nèi)尚未上市。此外，底物減少治療、基因治療和基于mRNA的治療等，也有望為法布雷病的治療提供新的方向[4,5]。飲食建議：飲食要規(guī)律，減少咖啡、酒精、脂肪、辛辣食物等攝入，避免暴飲暴食。可發(fā)酵碳水化合物是指容易在消化系統(tǒng)發(fā)酵的糖，包括低聚糖，二糖，單糖和多元醇等，這些糖到達大腸后，會被細菌迅速發(fā)酵，誘發(fā)脹氣，打嗝，腹部痙攣，腹瀉或便秘等不適癥狀，胃腸道受累的患者應減少攝入可發(fā)酵碳水化合物，盡量選擇低發(fā)酵碳水化合物飲食，例如，橙子、葡萄、獼猴桃等水果，西紅柿、胡蘿卜、土豆等蔬菜，無麩質(zhì)谷物、玉米、小米等主食，以及瘦肉、魚、雞肉、蛋等[6]。參考文獻1.

中國法布雷病專家協(xié)作組.中國法布雷病診療專家共識（2021年版）[J].中華內(nèi)科雜志,2021(4).DOI:10.3760/112138-20201218-01028.2.

Mechtler,T.P.,etal.,Neonatalscreeningforlysosomalstoragedisorders:feasibilityandincidencefromanationwidestudyinAustria.

TheLancet,2012.379(9813):p.335-341.3.Zarate,Y.A.andR.J.Hopkin,Fabry'sdisease.

Lancet,2008.372(9647):p.1427-35.4.Germain,D.P.,etal.,TreatmentofFabry'sDiseasewiththePharmacologicChaperoneMigalastat.

NEnglJMed,2016.375(6):p.545-55.5.Domm,J.M.,etal.,GenetherapyforFabrydisease:Progress,challenges,andoutlooksongene-editing.

MolGenetMetab,20