免疫功能低下與感染葛蘭素

關(guān)于免疫功能低下與感染葛蘭素關(guān)于免疫免疫反應(yīng)是指機體對外來物質(zhì)包括病原體以及大分子物質(zhì)的識別和應(yīng)答。免疫系統(tǒng)是在長期的進化過程中形成的，是高級生物維持自身安全性和單一性的有效手段。機體的免疫系統(tǒng)包括：非特異免疫：皮膚粘膜屏障（機械阻擋、分泌殺菌物質(zhì)、正常菌群的拮抗作用）、吞噬細胞（粒細胞/巨噬細胞）以及一些有抗菌作用的其他分子（補體溶菌酶鐵蛋白）等；特異性免疫：體液免疫，細胞免疫。

第2頁,共43頁，2024年2月25日，星期天免疫功能低下：由于某種因素使免疫系統(tǒng)不能正常發(fā)揮生理功能，不能有效的對“非己”和“自己”抗原識別和應(yīng)答。免疫功能低下很難量化，所以免疫功能低下常常難以界定，迄今還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和名稱。

目前的幾種名稱：免疫缺陷、免疫受損、免疫功能低下ImmunodificentImmunocompromised

Immunoimpotent

第3頁,共43頁，2024年2月25日，星期天免疫功能低下的嚴(yán)峻形勢（一）免疫功能低下的人群不斷擴大：由于社會進步，器官移植、放、化療等醫(yī)療技術(shù)的不斷提高，免疫功能低下人群持續(xù)積累。

（二）免疫功能低下與感染互為因果（AIDS）。第4頁,共43頁，2024年2月25日，星期天免疫功能低下分類

㈠后天（繼發(fā)）性免疫功能低下

1.皮膚粘膜屏障受損：各種介入操作、創(chuàng)傷、燒傷、實體瘤所導(dǎo)致的空腔臟器阻塞等。

2.吞噬作用受損（粒細胞/巨噬細胞量、質(zhì)異常）：

3.中性粒細胞減少：再障、化療、脾亢、血液系統(tǒng)惡性疾病等

4.吞噬細胞功能不良：肝硬化、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮質(zhì)激素治療、營養(yǎng)不良等。

5.細胞免疫受損：HIV感染，應(yīng)用免疫抑制治療（器官移植后，自身免疫疾病治療）、放療、化療等。

6.體液免疫受損：多發(fā)性骨髓瘤、脾切除術(shù)后等。

㈡先天（原發(fā)）性免疫功能低下

1.吞噬細胞缺陷

2.補體缺陷

3.體液免疫缺陷

4.細胞免疫缺陷

5.聯(lián)合免疫缺陷

第5頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

正常人具有完善的生理屏障和免疫功能以阻止病原體的入侵，任何影響和損傷這些免疫功能的因素，皆可使患者易于發(fā)生感染，此種感染稱為免疫缺陷者感染。免疫功能低下者感染的定義第6頁,共43頁，2024年2月25日，星期天臨床常見的免疫功能低下：1.各種原因引起的粒細胞減少或缺乏；

白細胞減少癥（leukopenia）：外周血液白細胞計數(shù)低于4000/mm3

粒細胞減少癥（neutropenia）：中性粒細胞計數(shù)低于1800-2000/mm3

粒細胞缺乏癥（agranulocytosis）：中性粒細胞計數(shù)低于500-1000/mm3

患者發(fā)生感染的危險性與與粒細胞的數(shù)量、減少的時間和速率有關(guān)。

2.接受免疫抑制治療者；

3.器官移植后；

3.自身免疫性疾病；

4.放、化療;

5.有較嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、肝硬化等；

6.長期接觸化學(xué)物質(zhì)（職業(yè)病）；7.營養(yǎng)不良；

8.老年人；

9.其他，如AIDS等。第7頁,共43頁，2024年2月25日，星期天免疫功能低下者感染的類型皮膚粘膜的完整性受損創(chuàng)傷、燒傷、各種導(dǎo)管放置、心瓣膜置換術(shù)等皆可引起局部防御屏障損害，導(dǎo)致其鄰近部位寄殖病原微生物(如寄殖于皮膚的葡萄球菌屬)或醫(yī)院內(nèi)耐藥菌(如綠膿桿菌、大腸桿菌)入侵形成感染。各種實體瘤所致的空腔器官阻塞也可損傷局部防御功能，使感染易于發(fā)生，如支氣管肺癌患者易致肺部感染。（一）第8頁,共43頁，2024年2月25日，星期天吞噬作用受損由中性粒細胞缺乏或減少所致。中性粒細胞減少癥見于再生障礙性貧血、血液系惡性疾病和腫瘤化療后等。（二）免疫功能低下者感染的類型第9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天細胞免疫缺陷

淋巴瘤患者、腫瘤病人接受放療或化療者，器官移植及應(yīng)用免疫抑制劑者等，亦包括結(jié)核、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)。細胞免疫缺陷時的感染主要是病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌和原蟲等引起。（三）免疫功能低下者感染的類型第10頁,共43頁，2024年2月25日，星期天體液免疫缺陷（四）

主要為免疫球蛋白和補體缺乏。體液免疫缺陷者因而易發(fā)生肺炎球菌、鏈球菌、流感桿菌、腦膜炎球菌、葡萄球菌等所致氣管炎、肺炎、中耳炎、化膿性腦膜炎和膿皮病等。免疫功能低下者感染的類型第11頁,共43頁，2024年2月25日，星期天各種免疫功能低下感染常見病原體：

細胞免疫受損：細胞內(nèi)感染

李斯特菌、分支桿菌、軍團菌、真菌、病毒、卡氏肺孢子蟲、弓漿蟲等；

體液免疫受損：細胞外感染

肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等；

皮膚粘膜受損：葡萄球菌、銅綠假單孢菌等。第12頁,共43頁，2024年2月25日，星期天years200CD4counts白念菌Zona卡波濟肉瘤淋巴瘤卡氏肺孢子蟲弓型體CMV非典型分枝桿菌48艾滋病期HIVload210艾滋病CD4細胞數(shù)量與機會性感染的相關(guān)性

第13頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

臨床接觸到感染的病人后，首先應(yīng)該詳細了解患者有無可能導(dǎo)致免疫功能低下的病史，因為兩者的臨床表現(xiàn)和治療原則有很大的不同。提醒注意以下兩個問題：

1.臨床上單一的免疫功能低下并不常見，往往是多種因素并存，導(dǎo)致混合的免疫功能低下；

2.感染的易發(fā)性、嚴(yán)重性以及難治性與免疫功能低下的程度密切相關(guān)。

第14頁,共43頁，2024年2月25日，星期天免疫功能低下宿主感染臨床特點：

感染的本質(zhì)是病原體侵入機體引起一系列的病理生理反應(yīng)，在免疫功能低下者，由于免疫反應(yīng)的抑制，其癥狀和臨床經(jīng)過與正常人不盡相同。

第15頁,共43頁，2024年2月25日，星期天免疫功能低下宿主感染臨床特點：病情進展快、病情兇險、病死率高臨床表現(xiàn)不典型感染容易播散嚴(yán)重感染發(fā)生率高第16頁,共43頁，2024年2月25日，星期天臨床上，免疫低下者特別是中性粒細胞減少或惡性腫瘤患者合并發(fā)熱時，應(yīng)首先考慮感染的可能。發(fā)熱是最突出、最重要的臨床癥狀。發(fā)熱是感染的重要信號第17頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

免疫功能低下者感染有時是比較隱匿的：

免疫功能低下者感染的起病往往是比較隱匿的，沒有發(fā)熱的情況下，很難被識別。因為免疫功能低下，機體的炎癥反應(yīng)不明顯，導(dǎo)致感染部位癥狀體征不典型或者不明顯。極度衰竭的患者或老年人嚴(yán)重感染可能沒有發(fā)熱，而是以種種其他的嚴(yán)重的器官功能障礙為主要臨床表現(xiàn)。也有一些病原體感染并不引起發(fā)熱，比如單純皰疹病毒感染可以引起全身播散性皰疹，若無繼發(fā)感染，發(fā)熱比較少見；肝炎病毒感染發(fā)熱也少見；隱孢子蟲、糞圓線蟲等可以引起腹瀉，但發(fā)熱并不多見。第18頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

種類多數(shù)量多耐藥多

免疫功能低下宿主感染病原體臨床特點：第19頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

免疫功能低下者體內(nèi)正常菌群及空氣、土壤和水中無致病力過致病力很弱的微生物，如大腸桿菌腸炎、綠膿桿菌、變形桿菌等均十分易感。這也是機會性感染。免疫功能低下宿主感染病原體臨床特點：第20頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

免疫功能低下者感染的病原體幾乎涵蓋了所有的致病微生物，包括細菌、真菌、病毒、原蟲等，種類很多，正常人很少致病的微生物如巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和卡氏肺孢子蟲（pneumocystiscarinii，PC），在免疫功能低下時，也可能被激活，早期診斷難度大，往往導(dǎo)致嚴(yán)重后果。病變組織中炎癥反應(yīng)少，病原體數(shù)量多。更為棘手的是一種病原體感染的同時也為另一種病原體的入侵創(chuàng)造了有利條件，從而造成了臨床上混合感染比較多見的復(fù)雜情況。也正是由于宿主免疫功能低下和抗微生物藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥的問題非常突出。不僅是細菌，巨細胞病毒和卡氏肺孢子蟲的耐藥也是非常嚴(yán)重。免疫功能低下宿主感染病原體臨床特點：第21頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

最常見的病原體仍然是細菌。G-菌多見，特別是腸桿菌科細菌（大腸桿菌、克雷伯菌屬、沙雷菌屬、變形菌屬、枸櫞酸菌屬等）、綠膿桿菌。G+菌多為葡萄球菌，糞腸球菌也可見到。

免疫功能低下宿主感染病原體臨床特點：第22頁,共43頁，2024年2月25日，星期天對免疫功能低下者感染強調(diào)四早

早期診斷

早期免疫重建

早期留取病原學(xué)標(biāo)本

早期治療第23頁,共43頁，2024年2月25日，星期天感染已成為免疫力低下患者的一個首要問題1，2感染是癌癥患者最常見的合并癥和主要死亡原因。60%～75%的白血病病人或淋巴瘤患者和40%～50%的實體瘤患者死亡原因是感染。病人血中粒細胞數(shù)低于500/mm3者，感染的危險明顯增高?；加芯G膿桿菌膿毒癥中性粒細胞低下的病人能在48小時內(nèi)死亡。參考文獻：

1.

湯釗猷主編，現(xiàn)代腫瘤學(xué).上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社出版.第一版.2003：438-444.2.

SpencerRC.PublicHealthLaboratory.An8YearMicrobeBaseSurveyoftheEpidemiology,FrequencyandAntibioticSusceptibilityofPseudomonasAeruginosaHospitalIsolatesintheUnitedKingdom.JournalofAntimicrobialChemotherapy1996;37:295-301.第24頁,共43頁，2024年2月25日，星期天綠膿桿菌是引起免疫力低下患者的主要致病菌之一1，2目前引起腫瘤病人感染的主要病原菌是革蘭陰性細菌，特別是大腸桿菌、綠膿桿菌和克雷白桿菌，約占所有病原微生物的60%～80%。在ICU病房中，綠膿桿菌的發(fā)生率可達29%，而患有敗血癥新生兒中達25%。參考文獻：

1.

湯釗猷主編，現(xiàn)代腫瘤學(xué).上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社出版.第一版.2003：438-444.2.

SpencerRC.PublicHealthLaboratory.An8YearMicrobeBaseSurveyoftheEpidemiology,FrequencyandAntibioticSusceptibilityofPseudomonasAeruginosaHospitalIsolatesintheUnitedKingdom.JournalofAntimicrobialChemotherapy1996;37:295-301.第25頁,共43頁，2024年2月25日，星期天免疫缺陷者出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)首先考慮感染的可能免疫力低下患者抗生素治療的基本要素3

廣譜高效安全性高參考文獻：

3.

戴自英主編，實用抗菌藥物學(xué).上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社.第三版2000：98-101第26頁,共43頁，2024年2月25日，星期天臨床上院內(nèi)感染常見致病菌革蘭氏陽性菌24%其它革蘭氏陰性菌36%18%綠膿桿菌13%大腸桿菌9%肺炎克雷白菌首3位革蘭氏陰性菌40%

綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷白菌是臨床上院內(nèi)感染致病菌中最常見的革蘭氏陰性桿菌PekingUnionMedicalCollegeHospital.EvaluationofInVitroAntimicrobialActivityof19AntibioticsAgainst2462Isolatesfrom2HospitalsinBeijingin2000.第27頁,共43頁，2024年2月25日，星期天復(fù)達欣

—治療免疫力低下患者感染的理想抗生素廣譜—復(fù)達欣

對常見致病菌有良好的抗菌活性，能達到足夠的血清抗菌濃度常見致病菌 復(fù)達欣

的MIC90值(μg/ml)大腸桿菌 0.25肺炎克雷伯桿菌 1綠膿桿菌 4金黃色葡萄球菌 8肺炎鏈球菌 0.5第28頁,共43頁，2024年2月25日，星期天2001年度三種常見致病菌對幾種抗菌藥物的敏感率6.7

研究顯示，引起免疫低下患者感染的三種主要致病菌大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌及綠膿桿菌對復(fù)達欣?的敏感率等于或高于頭孢匹肟和頭孢哌嗣/舒巴坦。

100806040200敏感率(%)大腸桿菌肺炎克雷伯桿菌綠膿桿菌85.8%74.7%73.1%85.5%85.9%85.6%79%71%72%復(fù)達欣?頭孢匹肟頭孢哌嗣/舒巴坦參考文獻：

6.

陳民鈞，王輝.中國重癥監(jiān)護病房革蘭陰性菌耐藥性連續(xù)7年監(jiān)測研究。中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（5）：375-381.7.陳民鈞，1994~2001年中國重癥監(jiān)護病房非發(fā)酵糖細菌的耐藥變遷.中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（5）：385-390.第29頁,共43頁，2024年2月25日，星期天1994-2001年常用廣譜抗生素對銅綠假單胞菌體外敏感率變化趨勢(%)1009080706050403020100敏感率(%)94959698990001(年)亞胺培南頭孢他啶頭孢吡肟頭孢哌酮/舒巴坦第30頁,共43頁，2024年2月25日，星期天1994-2001年10279株革蘭陰性菌體外總敏感率變化趨勢(%)100908070605040302010094959698990001(年)亞胺培南頭孢他啶頭孢吡肟頭孢哌酮/舒巴坦敏感率(%)第31頁,共43頁，2024年2月25日，星期天復(fù)達欣

與亞胺培南

對嚴(yán)重院內(nèi)獲得性肺炎的臨床療效相似院內(nèi)獲得性感染治愈+提高復(fù)達欣2gbidn=13亞胺培南0.5qidn=13NorrbySR,FinchRG,GlauserM.Monotherapyinserioushospital-acquiredinfectionsaclinicaltrialofceftazidimeversusimipenem/cilastatin.JAntimicrobChemother1993;31:927-937.第32頁,共43頁，2024年2月25日，星期天高效—復(fù)達欣

，有效治療免疫力低下患者的感染8臨床結(jié)果：總成功率 初始反應(yīng)(72小時) 總結(jié)果

復(fù)達欣

亞胺培南 復(fù)達欣

亞胺培南 例數(shù)% 例數(shù)% 例數(shù)% 例數(shù)%發(fā)熱原因不明患者 135/135100 129/129100 132/13598 128/12999臨床確診感染患者 69/69100 66/66100 68/6999 64/6697一項隨機、對照研究結(jié)果顯示，復(fù)達欣?治療癌癥患者發(fā)熱和中性粒細胞減少的總有效率在98%以上，復(fù)達欣?組和亞胺培南組兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。

參考文獻：

8.

FreifeldAG,WaoshT,MarshallDetal.MonotherapyforFeverandNeutropeniainCancerPatients:ARandomizedComparisonofCeftazidimeVersusImipenem.JournalofClinicalOncology1995;13(1):165-176.第33頁,共43頁，2024年2月25日，星期天安全性高—復(fù)達欣

，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于亞胺培南8

研究結(jié)果同時顯示，亞胺培南組治療常伴有更大的毒性，表現(xiàn)為腹瀉和惡心、嘔吐，10%的患者不得不因此而停止用藥，而復(fù)達欣?組的毒性反應(yīng)輕微，兩者具有統(tǒng)計學(xué)差異。35302520151050毒性反應(yīng)發(fā)生率(%)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

0%復(fù)達欣?(n=23/204)亞胺培南(n=69/195)*P<0.001**P=0.041%2%21%*35%*11%1%0.5%12%**6%1%2%惡心/嘔吐

皮疹腹瀉其他總發(fā)生率參考文獻：

8.

FreifeldAG,WaoshT,MarshallDetal.MonotherapyforFeverandNeutropeniainCancerPatients:ARandomizedComparisonofCeftazidimeVersusImipenem.JournalofClinicalOncology1995;13(1):165-176.第34頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

治療原則——恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性治療以感染部位特異性微生物的可靠預(yù)報為基礎(chǔ)，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，針對大批可能的致病微生物憑經(jīng)驗使用抗微生物藥物。明確感染的病原體固然十分重要，但如果在微生物被分離出來之后才開始抗生素治療，可能會導(dǎo)致迅速死亡，而且還有相當(dāng)一部分的病人不能明確病原體，所以，經(jīng)驗治療非常重要。

第35頁,共43頁，2024年2月25日，星期天2002年3月美國抗感染協(xié)會(IDSA)頒布的最新的<中性粒細胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南>中，無論是單藥治療還是聯(lián)合治療，中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者均推薦復(fù)達欣?作為初始經(jīng)驗性治療首選藥物之一。4

參考文獻：

4.

HughesWT,ArmstrongD,BodeyGPetal.2002GuidelinesfortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer.ClinicalInfectiousDisease2002;34:730-51.第36頁,共43頁，2024年2月25日，星期天中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的初始經(jīng)驗性治療流程圖4

發(fā)熱(體溫≥38.3℃)+粒細胞減少(<500/mm3)低危險度口服用藥靜脈用藥不需萬古霉素需萬古霉素高危險度環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸(僅限成人)單藥治療+萬古霉素復(fù)達欣?頭孢匹肟或碳青霉烯類復(fù)達欣?頭孢匹肟抗綠膿青霉素或碳青霉烯類+氨基糖苷類復(fù)達欣?頭孢匹肟或碳青霉烯類3-5天后再評價參考文獻：

4.

HughesWT,ArmstrongD,BodeyGPetal.2002GuidelinesfortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer.ClinicalInfectiousDisease2002;34:730-51.

Figure1.Algorithmforinitialmanagementoffebrileneutropenicpatients.Seetables3and4forratingsystemforpatientsatlowrisk.Carbapenem,imipenemormeropenem.聯(lián)合治療第37頁,共43頁，2024年2月25日，星期天在最初抗生素治療3～5天無發(fā)熱改為環(huán)丙沙星+阿莫西林-克拉維酸(成人)頭孢克肟(兒童)無病因被鑒別病因確認(rèn)低危高危按病因給予最合適的治療繼續(xù)原來治療出院Figure2.Guideformanagementofpatientswhobecomeafebrileinthefirst3-5daysofinitialantibiotictherapy.Seetables3and4forratingsystemforpatientsatlowrisk.第38頁,共43頁，2024年2月25日，星期天在最初治療3～5天仍持久發(fā)熱（無病因發(fā)現(xiàn)）在第3～5天再次評估繼續(xù)最初抗生素 改變抗生素 抗真菌藥

±抗生素改變?nèi)艋颊咔闆r無變化 如病情進展 若發(fā)熱持續(xù)5～7天考慮停止萬古霉素 如指征符合，使 和中性粒細胞減 用萬古霉素 少不會即刻緩解Figure3.Guidetotreatmentofpatientswhohavepersistentfeverafter3-5daysoftreatmentandforwhomthecauseofthefeverisnotfound.第39頁,共43頁，2024年2月25日，星期天3～5天無發(fā)熱 持久發(fā)熱

ANC連續(xù)2天 第7天ANC≤500/m