藥物化學(xué)教案第十二章抗生素

藥物化學(xué)教案第十二章抗生素知識目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握β-內(nèi)酰胺類抗生素各種類型的基本結(jié)構(gòu)和青霉素類典型藥物的合成掌握大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)掌握各類抗生素典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

、理化性質(zhì)、作用機(jī)制及作用特點(diǎn)熟悉各類抗生素的體內(nèi)代謝或過敏反應(yīng)及青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)改造了解抗生素的來源及新進(jìn)展第2頁,共159頁，2024年2月25日，星期天能力目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)能寫出青霉素類、頭孢菌素類的基本

結(jié)構(gòu)與主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，大環(huán)內(nèi)酯類、

氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；能認(rèn)識青霉素、氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、克拉維酸、舒巴坦、氯霉素的結(jié)構(gòu)式能應(yīng)用各類抗生素典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問題第3頁,共159頁，2024年2月25日，星期天抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

氯霉素類抗生素同

步

測

試本章結(jié)構(gòu)圖第4頁,共159頁，2024年2月25日，星期天簡介定義:

抗生素（Antibiotics）是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對其他微生物有選擇性抑制或殺滅作用的藥物。第5頁,共159頁，2024年2月25日，星期天抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：β-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類其他類簡介第6頁,共159頁，2024年2月25日，星期天抗生素的抗菌譜

青霉素類：G+有效，對G-抑制作用很弱。半合成的羧芐對綠膿有效。鏈霉素：主要對G-有效。氯霉素、四環(huán)素、紅霉素:廣譜抗生素，對立克次氏體及部分濾過性病毒有抑制作用。頭孢菌素類:廣譜抗生素多肽多烯類:對霉菌有顯著抑制作用。阿霉素、絲裂霉素C、博來霉素等有抗癌作用，稱為抗腫瘤抗生素。第7頁,共159頁，2024年2月25日，星期天抗生素殺菌抑菌作用的主要機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻斷細(xì)胞壁的形成，使細(xì)菌不能生長繁殖。(β-內(nèi)酰胺抗生素)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成使細(xì)胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷類，四環(huán)素類和氯霉素)抑制細(xì)菌DNA合成(多粘菌素)抑制細(xì)菌RNA合成損傷細(xì)菌細(xì)胞膜影響膜的滲透性，對細(xì)胞具有致命的作用。頭孢地嗪，亞胺培南第8頁,共159頁，2024年2月25日，星期天耐藥機(jī)制使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞第9頁,共159頁，2024年2月25日，星期天抗生素的來源為：生物合成人工半合成或全合成簡介第10頁,共159頁，2024年2月25日，星期天抗生素的來源（生物合成）

發(fā)酵提純?nèi)軇┓x子交換（樹脂）法吸附法沉淀法第11頁,共159頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

β-內(nèi)酰胺類抗生素

第12頁,共159頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類與結(jié)構(gòu)特征分類青霉素類頭孢菌素類非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑天然青霉素類半合成青霉素類按結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)分類第13頁,共159頁，2024年2月25日，星期天基本結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺青霉素類頭孢菌素類

碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類第14頁,共159頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特征都有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)。β-內(nèi)酰胺環(huán)是平面結(jié)構(gòu)。與N相鄰的碳原子（2位）連有一個(gè)羧基。β-內(nèi)酰胺環(huán)的α位連接一個(gè)酰胺側(cè)鏈。抗菌活性與旋光性密切相關(guān)。第15頁,共159頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)鏈接β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)制是通過抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺菌（見下圖）。由于β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)與黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端結(jié)構(gòu)和構(gòu)象相似，使酶識別錯(cuò)誤，不能合成黏肽，使細(xì)胞壁缺損，水分不斷向高滲菌體滲透，導(dǎo)致細(xì)菌膨脹、裂解而死亡，呈現(xiàn)殺菌作用。 β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制第16頁,共159頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價(jià)鍵結(jié)合不可逆的抑制肽聚糖轉(zhuǎn)肽酶使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行從而阻礙細(xì)胞壁的形成導(dǎo)致細(xì)菌死亡第17頁,共159頁，2024年2月25日，星期天本類藥物的毒性（選擇性）哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高青霉素G對G+的活性比較高也造成其抗菌譜比較窄的原因第18頁,共159頁，2024年2月25日，星期天青霉素類天然青霉素

天然青霉素是從霉菌屬的青霉菌培養(yǎng)液中提取得到，共有7種，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最強(qiáng)且產(chǎn)量最高，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。目前青霉素G雖然可以全合成，但成本高，所以還是以糧食發(fā)酵生產(chǎn)為主。第19頁,共159頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)鏈接青霉素的發(fā)現(xiàn)

青霉素的發(fā)現(xiàn)純屬偶然：1928年9月的一天，從事葡萄球菌研究的弗萊明（AlexanderFleming）度假回來后發(fā)現(xiàn)在一個(gè)培養(yǎng)皿邊上有一個(gè)青霉菌的菌落，周圍的葡萄球菌沒有生長，作為實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯然失敗，因?yàn)樗浗o這個(gè)已經(jīng)接種葡萄球菌的培養(yǎng)皿蓋上蓋子。但他沒有把這個(gè)受到污染的培養(yǎng)皿丟掉，反而思考這種現(xiàn)象并推論污染培養(yǎng)皿的霉菌會(huì)產(chǎn)生一種能殺死葡萄球菌的物質(zhì)。他稱這種物質(zhì)為盤尼西林（penicillin），即青霉素，后來證明這種物質(zhì)能夠殺死許多種病原菌。1940年應(yīng)用于臨床，成為人類使用的第一個(gè)抗生素。1945年弗萊明因此杰出貢獻(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。第20頁,共159頁，2024年2月25日，星期天青霉素類抗生素的結(jié)構(gòu)特征基本結(jié)構(gòu)：都有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，母核為β-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻唑環(huán)。β-內(nèi)酰胺環(huán)是平面結(jié)構(gòu)，但與稠合環(huán)不共平面，兩環(huán)沿稠合邊折疊。有一個(gè)羧基，β-內(nèi)酰胺環(huán)的α位連接一個(gè)酰胺側(cè)鏈。有3個(gè)手性碳原子，所有8個(gè)異構(gòu)體中，只有絕對構(gòu)型為2S、5R、6R者有活性。第21頁,共159頁，2024年2月25日，星期天典型藥物化學(xué)名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸。又名芐青霉素、天然青霉素G、青霉素G（縮寫PG）青霉素Benzylpenicillin第22頁,共159頁，2024年2月25日，星期天性狀：本品是一個(gè)有機(jī)酸，不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。青霉素鈉（或鉀）鹽為白色結(jié)晶性粉末，味微苦，有引濕性。穩(wěn)定性：本品性質(zhì)不穩(wěn)定，β-內(nèi)酰胺環(huán)是該化合物結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定的部分，易發(fā)生水解開環(huán)而失去抗菌活性。青霉素第23頁,共159頁，2024年2月25日，星期天青霉素的分解反應(yīng)OH-，H2O青霉素酶，醇青霉酸pH=2pH=4青霉二酸青霉烯酸95%乙醇HgCl2,H2OD-青霉胺青霉醛H+酸性條件青霉酸第24頁,共159頁，2024年2月25日，星期天不耐堿。不耐酸。青霉素在酸性條件下發(fā)生水解反應(yīng)的同時(shí)，進(jìn)行分子重排：在pH=2時(shí)，分解為青霉二酸；在pH=4時(shí)，分解為青霉烯酸不耐酶。這是細(xì)菌易對青霉素耐藥的原因。青霉素第25頁,共159頁，2024年2月25日，星期天鑒別：具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。作用：

本品臨床上主要用于革蘭氏陽性菌（如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或嚴(yán)重局部感染，是治療梅毒、淋病的特效藥。青霉素第26頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

課堂活動(dòng)不可以。因?yàn)榍嗝顾亟Y(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)很不穩(wěn)定，制成水針劑易水解開環(huán)而失去抗菌活性。所以臨床常制成粉針，注射前用滅菌注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。討論：青霉素不能口服，是否可以制備成水針劑供藥用？第27頁,共159頁，2024年2月25日，星期天拓展提高

青霉素的過敏反應(yīng)青霉素的過敏反應(yīng)非常普遍。引起過敏反應(yīng)的基本物質(zhì)有兩種，一種是外源性的，可通過純化方法除去青霉噻唑蛋白，減少其含量而降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率。另一種是內(nèi)源性過敏原，即一些青霉素分解產(chǎn)物的高聚物。青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后所產(chǎn)生的衍生物，會(huì)形成二聚、三聚、四聚和五聚體，聚合程度越高，過敏反應(yīng)越強(qiáng)。第28頁,共159頁，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析下列用藥合理嗎？

某女，50歲，肺部感染，發(fā)熱數(shù)日，并出現(xiàn)代謝性酸中毒。醫(yī)生擬用青霉素G鈉與5%碳酸氫鈉合用靜滴治療。試分析該用藥是否合理？分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8時(shí)極易分解失活。處方中兩者混合后pH>8，使青霉素G失效。其他堿性注射液，如氨茶堿、乳酸鈉、磺胺嘧啶鈉等，都不能與青霉素G鈉合用。青霉素G鈉還不能與下列藥物的酸性注射液合用：維生素C、維生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲腎上腺素、酚妥拉明、間羥胺、阿托品等。第29頁,共159頁，2024年2月25日，星期天青霉素的問題即青霉素的缺點(diǎn)：不耐酸（不能口服）不耐酶（易引起耐藥性）易發(fā)生過敏反應(yīng)，且交叉過敏抗菌譜窄。第30頁,共159頁，2024年2月25日，星期天半合成青霉素主要類型：①耐酸青霉素②耐酶青霉素③廣譜青霉素改造方法：以6-氨基青霉烷酸（6-APA）為中間原料,在氨基上接上不同的取代基。第31頁,共159頁，2024年2月25日，星期天6－APA

6-AminopenicillanicAcid第32頁,共159頁，2024年2月25日，星期天半合成青霉素改造方法第33頁,共159頁，2024年2月25日，星期天半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征耐酸青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入吸電子基團(tuán),如非萘西林（苯氧乙基青霉素）。耐酶青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入空間位阻大的基團(tuán)，。如萘夫西林（乙氧萘青霉素）等。廣譜青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入極性、親水性基團(tuán)，本類藥物有氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林及磺芐西林等。第34頁,共159頁，2024年2月25日，星期天1.耐酸青霉素

設(shè)計(jì)思路：

特點(diǎn)：耐酸，不易被胃酸破壞，可以口服與青霉素G的結(jié)構(gòu)差別

青霉素Vα

第35頁,共159頁，2024年2月25日，星期天苯氧乙基青霉素非奈西林（Pheneticillin）阿度西林Azidocillinα位：O、N、X第36頁,共159頁，2024年2月25日，星期天2.

耐酶青霉素

設(shè)計(jì)思路：

耐藥性原因三苯甲基青霉素設(shè)計(jì)方法第37頁,共159頁，2024年2月25日，星期天設(shè)計(jì)方法：（1）6-位酰胺側(cè)鏈引入空間位阻較大的基團(tuán)（2）6-H→—OCH3、甲酰氨基，耐酶抗生素結(jié)構(gòu)共同的特點(diǎn)：

側(cè)鏈上都有較大取代基，占用較大的空間第38頁,共159頁，2024年2月25日，星期天苯唑西林鈉（OxacillinSodium）

又名：苯唑青霉素納第一個(gè)耐酸耐酶的青霉素第39頁,共159頁，2024年2月25日，星期天在苯環(huán)的鄰位引入鹵素：使耐酶耐酸的性能提高。如氯唑西林、雙氯西林。第40頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

氯唑西林鈉CloxacillinSodium第41頁,共159頁，2024年2月25日，星期天3.廣譜青霉素

設(shè)計(jì)思路：

阿地西林Adicillinα第42頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

研究發(fā)現(xiàn)：改變藥物的極性，易透過細(xì)胞膜，擴(kuò)大抗菌譜。極性親水性基團(tuán)：-NH2、－COOH、-SO3H等

A.親水性越↑，對G-作用↑，對綠膿桿菌有效，有利口服吸收，

B.↑對青霉素結(jié)合蛋白的親和力。第43頁,共159頁，2024年2月25日，星期天設(shè)計(jì)方法：（1）在青霉素側(cè)鏈導(dǎo)入α—NH2（親水性）氨芐西林鈉（AmpicillinSodium）

又名：氨芐青霉素

第44頁,共159頁，2024年2月25日，星期天阿莫西林（Amoxicillin）

又名羥氨芐青霉素第45頁,共159頁，2024年2月25日，星期天（2）設(shè)計(jì)COOH、-SO3H：對G+、G-、綠膿桿菌和變形桿菌有效羧芐西林磺芐西林第46頁,共159頁，2024年2月25日，星期天（3）設(shè)計(jì)含氮雜環(huán)：美洛西林對綠膿桿菌更為有效第47頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

4.前藥的設(shè)計(jì)：

2-COOH親水性強(qiáng)，口服吸收效果差將COOH→COOR：應(yīng)用前藥原理設(shè)計(jì)提高藥物的親酯性，改善吸收效果，提高生物利用度。第48頁,共159頁，2024年2月25日，星期天匹氨西林：氨芐西林酯第49頁,共159頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)（1）耐酸青霉素：吸電子基團(tuán)，降低電荷密度（2）耐霉青霉素：位阻大的取代基（3）廣譜：增強(qiáng)極性（4）成酯：長效前藥，口服第50頁,共159頁，2024年2月25日，星期天口服不吸收，須注射給藥，抗菌活性與羧芐西林相似，主要用于銅綠假單孢菌的感染磺芐西林Sulbenicillin口服不易吸收，須注射給藥，毒性較低，體內(nèi)分布廣，主要用于銅綠假單孢菌、大腸埃希菌等引起的感染羧芐西林Carbennicillin對革蘭氏陽性和陰性菌都有效，但口服效果差，主要用于腸球菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸埃希菌及流感桿菌等引起的感染氨芐西林Ampicillin耐酸耐酶，抗菌作用較強(qiáng)，可口服或注射，但半衰期較短。主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染苯唑西林Oxacillin對酸穩(wěn)定，對耐青霉素G的金黃色葡萄球菌的作用較強(qiáng)萘夫西林Nafcillin耐酸，口服吸收良好C6H5OCH(CH3)-非奈西林Phenethicillin作用特點(diǎn)R藥物結(jié)構(gòu)通式常見半合成青霉素第51頁,共159頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-異噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物。

半合成青霉素的典型藥物苯唑西林鈉

OxacillinSodium第52頁,共159頁，2024年2月25日，星期天合成方法：苯唑西林第53頁,共159頁，2024年2月25日，星期天性狀：本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末，味苦。易溶于水，微溶于丙酮。穩(wěn)定性：本品在弱酸性條件下，在水浴中加熱30分鐘，放冷后在339nm處有最大吸收。因苯唑西林發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。作用：本品為耐酸、耐酶青霉素，臨床主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。苯唑西林鈉第54頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

氨芐西林鈉AmpicillinSodium化學(xué)名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水化合物。

第55頁,共159頁，2024年2月25日，星期天合成方法：氨芐西林第56頁,共159頁，2024年2月25日，星期天性狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，有引濕性，水中易溶,有一手性碳原子，R構(gòu)型，臨床使用右旋體。穩(wěn)定性：本品的水溶液不太穩(wěn)定。鑒別：本品具有α-氨基酸的性質(zhì)。作用：本品為臨床使用的第一個(gè)廣譜青霉素，且耐酸，可以口服，但口服效果差。氨芐西林鈉第57頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

課堂活動(dòng)

因?yàn)槠咸烟蔷哌€原性且其注射液為弱酸性，兩種因素都會(huì)促進(jìn)氨芐西林的分解，從而降低其抗菌作用和增加過敏反應(yīng)的發(fā)生率，所以兩者不能混合注射。而生理鹽水則無上述兩種影響因素。討論：氨芐西林鈉為什么不宜與葡萄糖注射液合用，而溶于生理鹽水中靜滴？第58頁,共159頁，2024年2月25日，星期天6位側(cè)鏈?zhǔn)墙Y(jié)構(gòu)修飾的主要部位，能產(chǎn)生各式各樣的作用甲基或甲氧基取代空間位阻，耐酶三個(gè)手性中心是活性必需的羰基是保持活性的必需基團(tuán)，簡單酯化可失活，但有時(shí)也可做成前藥。變成硫代酸或酰胺活性保持，還原成醇失活四元環(huán)及五元環(huán)駢合是活性必需的此兩個(gè)甲基不是活性必需的青霉素類的構(gòu)效關(guān)系

第59頁,共159頁，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析

根據(jù)阿莫西林（Amoxicillin）的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)和作用特點(diǎn)。

分析：①微溶于水。②本品既含酸性基團(tuán)羧基和酚羥基，又含堿性基團(tuán)氨基，呈酸堿兩性。③側(cè)鏈引入對羥基苯甘氨酸，有一手性碳原子，R構(gòu)型，右旋體。④會(huì)發(fā)生類似芐青霉素的分解反應(yīng)；也有氨芐西林類似聚合反應(yīng)。⑤能與FeCl3反應(yīng)顯色，且易氧化變質(zhì)，應(yīng)避光密封貯存。⑥本品為廣譜青霉素類藥物，對革蘭氏陰性菌如淋病奈瑟菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸埃希菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng)，易產(chǎn)生耐藥性?？诜樟己谩５?0頁,共159頁，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析

根據(jù)替莫西林（Temocillin）的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)和作用特點(diǎn)。

分析：①微溶于水。②本品含酸性基團(tuán)羧基，呈酸性。③側(cè)鏈引入酸基，有一手性碳原子，右旋體活性強(qiáng)。④會(huì)發(fā)生類似芐青霉素的分解反應(yīng)；也有氨芐西林類似聚合反應(yīng)。⑤本品為廣譜青霉素類藥物，對革蘭陰性菌如大腸埃希菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng)，對多種質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性?？诜樟己茫饕糜诿舾懈锾m陰性菌引起的尿路和軟組織感染。第61頁,共159頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及穩(wěn)定性基本結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），是由β-

內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)拼合而成。穩(wěn)定性：比青霉素類穩(wěn)定。原因：氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵與β-內(nèi)酰胺環(huán)中的氮原子未成對電子形成共軛，使β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定；頭孢菌素是四元-六元環(huán)稠合系統(tǒng)，比青霉素是四元-五元環(huán)稠合系統(tǒng)穩(wěn)定。第62頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

青霉素過敏反應(yīng)極易發(fā)生，而且會(huì)發(fā)生交叉過敏，對其中一種青霉素過敏，對其他青霉素也會(huì)過敏。而頭孢菌素類藥物的過敏反應(yīng)發(fā)生率低，且極少發(fā)生交叉過敏。原因在于兩者的抗原決定簇不同。過敏反應(yīng)第63頁,共159頁，2024年2月25日，星期天拓展提高

頭孢菌素之間，頭孢菌素和青霉素之間發(fā)生交叉過敏，取決于是否有相同的或相似的7位（6位）側(cè)鏈。青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較抗原決定簇第64頁,共159頁，2024年2月25日，星期天半合成頭孢菌素

半合成頭孢菌素是以頭孢菌素C水解得到的7-ACA或以青霉素G擴(kuò)環(huán)得到7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸三氯乙酯）為中間體，在7-位或3-位接上不同取代基得到。D-α-氨基己二酸（7-ACA）頭孢菌素C第65頁,共159頁，2024年2月25日，星期天臨床上常用的半合成頭孢菌素藥物對革蘭氏陽性菌有中度的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌的作用強(qiáng)。在消化道不吸收。

頭孢他定

對革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，注射給藥。

頭孢拉定

口服的頭孢菌素，臨床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織感染以及中耳炎等。

頭孢唑林

作用特點(diǎn)R2R1藥物結(jié)構(gòu)通式第66頁,共159頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名：（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)

[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先鋒霉素Ⅳ號、頭孢力新。典型藥物頭孢氨芐Cefalexin第67頁,共159頁，2024年2月25日，星期天性狀：本品為白色或微黃色，有結(jié)晶型和非結(jié)晶型二種，微溶于水。鑒別：本品具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。本品與茚三酮試液呈顏色反應(yīng)。作用：本品為半合成第一代口服頭孢菌素，對呼吸道、扁桃體炎、咽喉炎、膿毒癥有效，對尿路感染有特效。頭孢氨芐第68頁,共159頁，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析

根據(jù)頭孢唑啉鈉(CefazolinSodium)的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)。

①易溶于水，微溶于有機(jī)溶劑。②有R和S兩種構(gòu)型，R構(gòu)型活性很強(qiáng)。③具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。④本品是廣譜抗生素，對酸、對β-內(nèi)酰胺酶均穩(wěn)定，半衰期長，注射給藥，用于治療敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝膽系統(tǒng)感染等。第69頁,共159頁，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析

根據(jù)頭孢拉定(Cefradine)的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)。

①理化性質(zhì)與頭孢氨芐相類似。②本品是廣譜抗生素，對耐藥金葡菌和耐藥桿菌均有效，可口服或注射給藥。第70頁,共159頁，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析

根據(jù)頭孢他定(Ceftazidime)的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)。

①易溶于水。②有R和S兩種構(gòu)型，R構(gòu)型活性很強(qiáng)。③具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。④本品是廣譜抗生素，對革蘭陽性菌的作用與第一代相似，對革蘭陰性菌的作用突出，對銅綠假單胞軍菌作用強(qiáng)，超過其他抗生素。第71頁,共159頁，2024年2月25日，星期天本品在7位側(cè)鏈上引入甲氧肟基和2-氨基噻唑基,這兩個(gè)基團(tuán)的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點(diǎn)。頭孢噻肟鈉

Cefotaximesodium第72頁,共159頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性：甲氧肟基通常是抗菌活性較強(qiáng)的順式構(gòu)型在光照的情況下，發(fā)生順、反異構(gòu)化，使療效降低。通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。頭孢噻肟鈉

第73頁,共159頁，2024年2月25日，星期天作用：本品屬于第三代頭孢菌素的衍生物。對革氏陰性菌的抗菌活性高于第一代、第二代頭孢菌素，尤其對大腸埃希菌作用強(qiáng)。對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。頭孢噻肟鈉

第74頁,共159頁，2024年2月25日，星期天拓展提高

大量的實(shí)踐證明，頭孢菌素可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的位置有四處：

頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造第75頁,共159頁，2024年2月25日，星期天7位酰氨基上取代基：抗菌譜決定基團(tuán)，擴(kuò)大抗菌譜，提高活性；II.7—HOCH3：

增加內(nèi)酰胺環(huán)穩(wěn)定性；III.環(huán)中的S原子：影響抗菌效力，可提高活性；IV.3位取代基：提高活性，影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。第76頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

7位側(cè)鏈引人親酯性基團(tuán)：苯環(huán)、噻吩、含氮雜環(huán)、3位—雜環(huán)，擴(kuò)大抗菌話，增強(qiáng)抗菌活性。

7位酰胺的α位引入親水性基團(tuán)：

-SO3，-NH2-COOH，擴(kuò)大抗菌譜極大地改變抗菌活性和對酶的穩(wěn)定性.7-β順式-甲氧亞氨基-2-氨噻唑側(cè)鏈，提高對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性，擴(kuò)大抗菌譜第77頁,共159頁，2024年2月25日，星期天7位側(cè)鏈肟型的OCH3→→COOH，避免交叉過敏。2-COOH：抗菌活性基團(tuán)，不能改變。改善藥代性質(zhì)，利用前藥原理→酯，改善口服吸收，延長作用時(shí)間。

7位引入OCH3的衍生物（頭霉素類）:OCH3的空間位阻作用，增加藥物穩(wěn)定性。

5-S→→生物電子等排體-O-，-CH2-取代時(shí)：碳頭孢烯類：廣譜、耐酶、長效作用。

5-S→→-CH2-：藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性。第78頁,共159頁，2024年2月25日，星期天3位改造，增強(qiáng)抗菌活性，改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（1）乙酰甲氧基→→-CH3，－CI等基團(tuán)：↑抗菌活性，改變吸收、分布和對細(xì)胞的滲透等藥代性質(zhì)。（2）雜化取代，↑對細(xì)胞的滲透性（3）含酸性功能基的取代，蛋白結(jié)合力↑，半衰期↑，長效抗生素，

如頭孢曲松（4）3位含有帶正電荷季銨，↑藥物對細(xì)胞膜的穿透力，作用迅速。第79頁,共159頁，2024年2月25日，星期天非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素

碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素包括第80頁,共159頁，2024年2月25日，星期天非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類：碳青霉烯青霉烯

氧青霉烷

單環(huán)的β-內(nèi)酰胺抗生素

第81頁,共159頁，2024年2月25日，星期天拓展提高

碳青霉烯類和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類。本類藥物結(jié)構(gòu)與青霉素結(jié)構(gòu)的差異在：噻唑環(huán)S原子被C原子取代噻唑環(huán)內(nèi)引入一雙鍵本類藥物不僅是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，且本身還具廣譜抗菌活性。缺點(diǎn)：（1）水溶液穩(wěn)定性差，（2）在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解；（3）不能口服常用藥物有硫霉素、亞胺培南等。第82頁,共159頁，2024年2月25日，星期天亞胺培南碳青霉烯類抗菌活性高、抗菌譜廣、耐酶第83頁,共159頁，2024年2月25日，星期天法羅培南青霉烯類第84頁,共159頁，2024年2月25日，星期天拓展提高

碳青霉烯類和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素單環(huán)β-內(nèi)酰胺類。又稱為單環(huán)菌素，其優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在：對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定與青霉素類和頭孢菌素類都不發(fā)生交叉過敏結(jié)構(gòu)簡單，易全合成。氨曲南是第一個(gè)全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素第85頁,共159頁，2024年2月25日，星期天氨曲南Aztreonam是第一個(gè)全合成的單環(huán)的β-內(nèi)酰胺抗生素，并用于臨床第86頁,共159頁，2024年2月25日，星期天氨曲南作用特點(diǎn)對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小，對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過血腦屏障，副反應(yīng)小臨床用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織感染、敗血癥等，療效良好第87頁,共159頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

本類藥物對β-內(nèi)酰胺酶具有很強(qiáng)的抑制作用，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：氧青霉素類和青霉烷砜酸類兩類。第88頁,共159頁，2024年2月25日，星期天克拉維酸,又名棒酸，屬氧青霉素類。舒巴坦，屬青霉烷砜酸類，是一種廣譜的酶抑制劑，它的抑酶活性比克拉維酸稍差，化學(xué)穩(wěn)定性比克拉維酸大?？死S酸舒巴坦第89頁,共159頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)鏈接β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方制劑，既抗菌又耐酶。此復(fù)方制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，取得優(yōu)良效果。如奧格門汀為阿莫西林與克拉維酸2:1的復(fù)方制劑，泰門汀為替卡西林與克拉維酸15:1的復(fù)方制劑，舒氨西林為氨芐西林與舒巴坦鈉2:1的復(fù)方制劑,此外還有舒普深（頭孢哌酮與舒巴坦鈉組方)、泰能（亞氨培南與西司他丁組方）等。β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑第90頁,共159頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

四環(huán)素類抗生素

第91頁,共159頁，2024年2月25日，星期天簡介四環(huán)素類抗生素是一類廣譜抗生素，包括由放線菌產(chǎn)生的天然四環(huán)素類抗生素（金霉素、土霉素及四環(huán)素等）和一系列半合成四環(huán)素類抗生素。四環(huán)素類的抗菌機(jī)制主要是作用于細(xì)菌的30S核糖體而干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成。第92頁,共159頁，2024年2月25日，星期天四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是十二氫化并四苯結(jié)構(gòu)，由A、B、C、D四個(gè)環(huán)組成。半合成四環(huán)素類是對天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)的5、6、7位取代基進(jìn)行改造而得到的一類廣譜抗生素。

十二氫化并四苯第93頁,共159頁，2024年2月25日，星期天四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)通式R1R4土霉素—OH—H金霉素—H—Cl四環(huán)素—H—H天然四環(huán)素類藥物主要有：四環(huán)素(Tetracycline)、金霉素（Chlortetracycline）土霉素（Oxytetracycline）等。半合成四環(huán)素類藥物主要有：美他環(huán)素（Methacycline）、多西環(huán)素（Doxycycline）米諾環(huán)素（Minocycline）等。第94頁,共159頁，2024年2月25日，星期天四個(gè)環(huán)是生物活性所必需，A環(huán)中C1～C4的取代基是抗菌活性的的基本基團(tuán)，改變破壞抗菌活性。C5～C9的改造則可以保留及增加活性

C6羥基對藥效無影響，但卻易于脫水及開環(huán)，且影響吸收，對其進(jìn)行改造，可提高穩(wěn)定性和促進(jìn)吸收

C11～C12a的雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對抗菌活性很重要，如改變則破壞了抗菌活性

。四環(huán)素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系第95頁,共159頁，2024年2月25日，星期天四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)物理性質(zhì)

均為黃色結(jié)晶性粉末；味苦。水中溶解度小，均為酸堿兩性化合物?；瘜W(xué)性質(zhì)在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色，應(yīng)避光保存。酸堿條件下均不穩(wěn)定，在不同的pH溶液中生成不同的產(chǎn)物在pH＜2條件下在pH2～6條件下在堿性條件下第96頁,共159頁，2024年2月25日，星期天酸性條件下，脫水：抗菌活性減弱或完全消失反式消除黃色脫水物活性消失抗菌活性第97頁,共159頁，2024年2月25日，星期天差向異構(gòu)化：C4位上的二甲胺基易發(fā)生差向異構(gòu)化，酸性條件下（pH2－6）發(fā)生差向異構(gòu)化。陰離子：磷酸根，醋酸根等，可加速異構(gòu)化。第98頁,共159頁，2024年2月25日，星期天活性無活性第99頁,共159頁，2024年2月25日，星期天堿性條件，開環(huán)生成具有內(nèi)酯的異構(gòu)體。第100頁,共159頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，可與三氯化鐵試液呈顏色反應(yīng)。結(jié)構(gòu)中有酚羥基和烯醇基，能與金屬離子形成不溶性的有色螯合物，如可與鈣離子、鋁離子形成黃色螯合物，與鐵離子形成紅色螯合物。四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)第101頁,共159頁，2024年2月25日，星期天與金屬離子螯合：

四環(huán)素類：

C10-酚羥基和C12-烯醇基，與金屬離子螫合，形成有色絡(luò)合物。第102頁,共159頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)鏈接2001年8月在湖南株洲出現(xiàn)震驚全國的“梅花K”事件，50多人因服用“梅花K”而導(dǎo)致中毒，其中數(shù)人甚至因此而終身殘疾?！懊坊↘”是廣西某制藥廠生產(chǎn)的中藥膠囊，為什么會(huì)出現(xiàn)中毒呢？原因是在制劑中摻入已變質(zhì)的四環(huán)素，結(jié)果藥物降解成為毒性更大的差向四環(huán)素和脫水差向四環(huán)素，兩者的毒性分別是四環(huán)素的70倍和250倍，特別是差向脫水四環(huán)素，服用后臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征，從而引起腎小管性酸中毒，導(dǎo)致乏力、惡心、嘔吐等癥狀。由此可看出，防范藥物的變質(zhì)，控制藥物的質(zhì)量，非常重要。梅花K事件第103頁,共159頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)鏈接當(dāng)人的牙冠正在發(fā)育、鈣化階段時(shí)服用四環(huán)素類抗生素，其能與鈣離子生成四環(huán)素鈣的黃色～灰色配合物，這種配合物就沉積在牙冠上，使牙齒發(fā)育不全并出現(xiàn)黃染現(xiàn)象，被稱為“四環(huán)素牙”。一般認(rèn)為牙齒的著色，金霉素呈灰棕色，四環(huán)素和土霉素偏于黃色，去甲金霉素黃色最深。因此，妊娠期和授乳期的婦女及７～８周歲換牙期前的兒童，禁用四環(huán)素類抗生素。四環(huán)素牙第104頁,共159頁，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析下列處方合理嗎？某醫(yī)生用中西醫(yī)結(jié)合法治療支氣管炎，給患者服用四環(huán)素片和牛黃解毒片（含石膏）。試分析該用藥是否合理？分析：不合理。石膏中Ca2+能與四環(huán)素螯合，成為難吸收的四環(huán)素鈣，使兩者藥效同時(shí)降低。凡含金屬離子鐵、鈣、鎂、鋁等藥物皆應(yīng)避免與四環(huán)素類藥物同用。第105頁,共159頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

氨基糖苷類抗生素

第106頁,共159頁，2024年2月25日，星期天簡介

氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素?？垢锾m氏陰性桿菌活性強(qiáng)，在臨床應(yīng)用較多，主要有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、巴龍霉素、新霉素等。第107頁,共159頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)屬苷類化合物。為環(huán)己多元醇（苷元）與氨基糖（配糖體）兩部分縮合而成，易發(fā)生水解反應(yīng)。顯堿性。因苷元和配糖體都含堿性基團(tuán)，如氨基和胍基，常與強(qiáng)酸配制成注射劑。固體對熱穩(wěn)定。除鏈霉素含醛基易被氧化外，本類藥物固體性質(zhì)穩(wěn)定，粉針劑可熱壓滅菌?？诜o藥不易吸收。本類藥物因含羥基，親水性強(qiáng)，脂溶性差，故需注射給藥。第108頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

本類抗生素有較大的毒性，主要是作用于第八對腦神經(jīng)，引起不可逆性的聽力損害，甚至耳聾，尤其對兒童毒性更明顯。此外，本類藥物對腎臟也常有毒性。毒性作用第109頁,共159頁，2024年2月25日，星期天性狀：本品為白色或類白色粉末，味微苦，有引濕性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。典型藥物

硫酸鏈霉素StreptomycinSulfate第110頁,共159頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性：本品含苷鍵，在酸性和堿性條件下容易水解失效。在堿性溶液中迅速完全水解；在酸性條件下分步水解：先水解生成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺，后者進(jìn)一步水解生成鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺。硫酸鏈霉素第111頁,共159頁，2024年2月25日，星期天鏈霉素的水解反應(yīng)式鏈霉素鏈霉胍鏈霉雙糖胺鏈霉糖N-甲基葡萄糖胺第112頁,共159頁，2024年2月25日，星期天鑒別：本品在堿性條件下，水解生成的鏈霉糖經(jīng)脫水重排，產(chǎn)生麥芽酚，與鐵離子形成紫紅色配合物。麥芽酚反應(yīng)

本品分子中的醛基受電子效應(yīng)的影響，既有還原性又有氧化性。這在臨床配伍使用時(shí)須注意。麥芽酚紫紅色配合物硫酸鏈霉素第113頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

本品加氫氧化鈉試液，水解生成的鏈霉胍與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應(yīng)，顯橙紅色，此反應(yīng)稱坂口氏反應(yīng)，可用于鑒別。另本品含硫酸根，顯硫酸鹽的鑒別反應(yīng)。作用：本品臨床主要用于抗結(jié)核，對尿道感染、腸道感染、敗血癥等也有效，與青霉素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。缺點(diǎn)是易產(chǎn)生耐藥性，對第八對腦神經(jīng)有損害，可引起永久性耳聾。硫酸鏈霉素第114頁,共159頁，2024年2月25日，星期天慶大霉素Gentamycin慶大霉素是小單孢菌產(chǎn)生的混合物。包括慶大霉素C1、C1a和C2，都是由脫氧鏈霉胺、紫素胺和N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺縮合而成的苷，三者抗菌活性和毒性相似。慶大霉素C1R=-CH(CH3)NHCH3慶大霉素C1a

R=-CH2NH2慶大霉素C2R=-CH(CH3)NH2第115頁,共159頁，2024年2月25日，星期天性狀：本品因含多個(gè)氨基，顯堿性，所以臨床用其硫酸鹽。硫酸慶大霉素為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭、有引濕性。在水中易溶，在乙醇、乙醚、丙酮或氯仿中不溶。作用：本品為廣譜的抗生素，臨床上主要用于銅綠假單孢菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥、尿路感染、腦膜炎和燒傷感染。慶大霉素第116頁,共159頁，2024年2月25日，星期天阿米卡星（Amikacin）性狀：為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭。在水中易溶，在乙醇中不溶。DL（±）型外消旋體的活性為L（-）型的一半。鑒別：本品與蒽酮的硫酸溶液反應(yīng)顯蘭紫色。與茚三酮呈顏色反應(yīng)。作用：本品主要用于對卡那霉素或慶大霉素耐藥的革蘭陰性菌引起的尿路感染、下呼吸道、生殖系統(tǒng)等部位感染以及敗血癥等。第117頁,共159頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)鏈接據(jù)北京臨床藥學(xué)研究所分析1039例聾啞患者，在各種致聾原因的人數(shù)中，因藥物致聾的竟高達(dá)618人（59.5%），而藥物致聾又都是小兒時(shí)因病使用氨基糖苷類抗生素引起的。特別是多種氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，使很多發(fā)育正常的兒童造成終生殘疾。氨基糖苷類抗生素的耳毒性第118頁,共159頁，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析下列處方合理嗎？某男，38歲，嚴(yán)重呼吸道感染，藥敏試驗(yàn)對青霉素和慶大霉素敏感。醫(yī)生擬用青霉素和慶大霉素聯(lián)合靜滴治療。試分析該用藥是否合理？分析：不合理。若將青霉素和慶大霉素在同一輸液中靜滴，兩藥混合后，前者的β-內(nèi)酰胺環(huán)可與后者的氨基糖連接而致后者失活。凡β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗生素體外混合時(shí)，均產(chǎn)生類似結(jié)果。若臨床需聯(lián)用時(shí)，可將β-內(nèi)酰胺類抗生素靜滴，氨基糖苷類抗生素肌注。第119頁,共159頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

第120頁,共159頁，2024年2月25日，星期天簡介大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。因分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)而得名。通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。屬于十四元大環(huán)的抗生素，如紅霉素及其衍生物；屬于十六元大環(huán)的抗生素，如麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等。第121頁,共159頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)鏈接本類藥物的作用機(jī)制是作用于細(xì)菌的50S核糖體而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而抗菌。這類抗生素對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用，與臨床常用的其他抗生素之間無交叉耐藥性，但由于本類藥物結(jié)構(gòu)近似，故在本類藥物之間有交叉耐藥性。毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。口服大劑量或靜注可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機(jī)制與特點(diǎn)第122頁,共159頁，2024年2月25日，星期天本類藥物具有相似的結(jié)構(gòu)，故具有相似的理化性質(zhì)。氨基顯堿性，可與酸成鹽，鹽易溶于水；內(nèi)酯環(huán)和苷鍵遇酸或堿均易水解，降低或喪失抗菌活性。理化性質(zhì)第123頁,共159頁，2024年2月25日，星期天紅霉素A

ErythromycinA典型藥物第124頁,共159頁，2024年2月25日，星期天紅霉素是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B、C三種。紅霉素A為抗菌的主要成分，C的活性較弱，B不僅活性低且毒性大。紅霉素A由十四元環(huán)的紅霉內(nèi)酯環(huán)在C3、C5上分別與紅霉糖和堿性的脫氧氨基己糖縮合而成的苷。性狀：本品為白色或微紅色的結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；微吸濕性。易溶于甲醇、乙醇或丙酮，極微溶解于水。紅霉素A第125頁,共159頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性：在酸、堿條件下均不穩(wěn)定，水解和內(nèi)酯環(huán)的破裂外，還易發(fā)生脫水環(huán)合反應(yīng)，在酸性條件下先發(fā)生C6羥基和C9羰基脫水環(huán)合，進(jìn)一步反應(yīng)失活。鑒別：本品溶于丙酮后，加鹽酸即顯橙黃色，漸變?yōu)樽霞t色，轉(zhuǎn)入氯仿中則顯藍(lán)色。作用：本品對各種革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌等亦有效，對大多數(shù)腸道革蘭氏陰性菌則無活性。為耐藥金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起感染的首選藥紅霉素A第126頁,共159頁，2024年2月25日，星期天紅霉素衍生物和類似物

由于紅霉素水溶性較小，只能口服，且在酸堿中都不穩(wěn)定，易分解失活，半衰期短（1小時(shí)～2小時(shí)），所以為改良其性質(zhì)，研制出一批衍生物和類似物，在臨床上廣泛應(yīng)用。第127頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

為紅霉素的酯類或鹽類半合成衍生物。紅霉素硬脂酸酯和依托紅霉素（無味紅霉素）均比紅霉素穩(wěn)定。紅霉素衍生物

藥物RA依托紅霉素_C2H5CO_C12H25SO3H醋硬酯紅霉素_CH3CO_CH3（CH2)16COOH

藥物R紅霉素碳酸乙酯_C2H5OCO紅霉素硬脂酸酯_CH3（CH2)16CO第128頁,共159頁，2024年2月25日，星期天將C9位酮基轉(zhuǎn)化成肟得到羅紅霉素將C6位羥基變?yōu)榧籽趸每死顾貙8位氫用氟取代，得到氟紅霉素經(jīng)重排可得阿奇霉素，為十五元大環(huán)內(nèi)酯，比十四元環(huán)具有更為廣泛的抗菌譜。紅霉素結(jié)構(gòu)改造得到類似物第129頁,共159頁，2024年2月25日，星期天藥物名稱RR1R3

羅紅霉素_NOCH2O(CH2)2OCH3

_H_H克拉霉素_O_CH3_H紅霉素類似物第130頁,共159頁，2024年2月25日，星期天羅紅霉素：C-9肟的衍生物，對酸穩(wěn)定口服吸收迅速具有最佳的療效抗菌作用比紅霉素強(qiáng)6倍副作用小多用于兒科第131頁,共159頁，2024年2月25日，星期天克拉霉素：紅霉素6-OH→OCH3

耐酸對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體:

活性＞紅霉素強(qiáng)2-4倍，

毒性低2-12倍，用量較紅霉素小。取代紅霉素用于對青霉素過敏的患者第132頁,共159頁，2024年2月25日，星期天2.經(jīng)Beckman重排阿奇霉素

第133頁,共159頁，2024年2月25日，星期天

根據(jù)電子等排原理引入8-F：氟紅霉素第134頁,共159頁，2024年2月25日，星期天拓展提高

阿奇霉素（Azithromycin）的作用特點(diǎn)

本品是紅霉素的類似物，比紅霉素具有更廣泛的抗菌譜，對流感嗜血桿菌、β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生菌有很強(qiáng)的抑制作用，半衰期為68小時(shí)～76小時(shí)，每天給藥一次，組織濃度高。本品對某些難以對付的細(xì)菌具有殺菌作用，還可用于治療艾滋病患者的分支桿菌感染。第135頁,共159頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)

氯霉素類抗生素

第136頁,共159頁，2024年2月25日，星期天簡介氯霉素1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到。由于結(jié)構(gòu)較簡單，第二年便能用化學(xué)方法全合成，并應(yīng)用于臨床。因其具引發(fā)再生障礙性貧血的毒性而應(yīng)用受限。為了降低其毒性，先后合成了其衍生物和類似物，前者有琥珀氯霉素和棕櫚氯霉素；后者有甲砜霉素。第137頁,共159頁，2024年2月25日，星期天氯霉素Chloramphenicol化學(xué)名：D-蘇式-（-）-N-[α-（羥基甲基）-β-羥基-對硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。又名左霉素。典型藥物

第138頁,共159頁，2024年2月25日，星期天1R，2R（-）1S，2S（+）1S，2R（+）1R，2S（+）旋光性：本品含有兩個(gè)手性碳原子，存在四個(gè)旋光異構(gòu)體。其中僅1R，2R（-）或D（-）蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。合霉素是氯霉素的外消旋體，療效為氯霉素的一半。氯霉素第139頁,共159頁，2024年2月25日，星期天性狀：本品為白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦。在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。穩(wěn)定性：本品雖含有酰胺鍵，但在一般條件下不易水解，能耐熱。氯霉素第140頁,共159頁，2024年2月25日，星期天鑒別：本品分子中芳香硝基經(jīng)氯化鈣和鋅粉還原，可產(chǎn)生羥胺衍生物，與苯甲酰氯進(jìn)行苯甲?；?，生成物可與鐵離子形成紫紅色的配位化合物。本品加醇制氫氧化鉀試液，加熱，溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。作用：本品為廣譜抗生素，臨床上主要用于治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對百日咳、砂眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有效。氯霉素第141頁,共159頁，2024年2月25日，星期天拓展提高

甲砜霉素（Triamphenicol）的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與作用特點(diǎn)本品為氯霉素的合成類似物。將氯霉素中的硝基用強(qiáng)吸電子基甲砜基取代后，抗菌活性增強(qiáng)，水溶性加大。但抗菌譜與氯霉素基本相似。臨床用于呼吸道感染、尿路感染、敗血癥、腦炎和傷寒等，副反應(yīng)較少。第142頁,共159頁，2024年2月25日，星期天重點(diǎn)提示β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特征和作用機(jī)制半合成青霉素的類型和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)青霉素G、氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、氯霉素的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)青霉素G的過敏反應(yīng)、耐藥性、抗菌譜，β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑的結(jié)構(gòu)類型，克拉維酸、舒巴坦的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)和相應(yīng)的復(fù)方制劑氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、毒性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與臨床常用的紅霉素類似物的主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與作用特點(diǎn)硫酸鏈霉素、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與作用特點(diǎn)等第143頁,共159頁，2024年2月25日，星期天抗生素課程小結(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素概述四環(huán)素類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類作用機(jī)制定義、來源、分類結(jié)構(gòu)特征青霉素類頭孢菌素類非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺類抗生素典型藥物共同結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)類型五種優(yōu)點(diǎn)：廣譜、高效、低毒、過敏少、較穩(wěn)定理化性質(zhì):不穩(wěn)定半合成類耐酸、耐酶、廣譜青霉素，苯唑西林、氨芐西林、阿莫西林，頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉，克拉維酸，舒巴坦β-內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類理化性質(zhì)常見藥物四環(huán)素、多西環(huán)素物理性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)黃色、酸堿兩性不穩(wěn)定性、與FeCl3顯色、與金屬離子配合反應(yīng)基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)基本結(jié)構(gòu)典型藥物鏈霉素，慶大霉素，阿米卡星氨基糖+苷元堿性、水解、注射給藥基本結(jié)構(gòu)典型藥物紅霉素，阿奇霉素十四或十六元內(nèi)酯環(huán)所成的苷典型藥物氯霉素和甲砜霉素抑細(xì)胞壁合成抑蛋白質(zhì)合成如四環(huán)素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等如青霉素類和頭孢菌素類等第144頁,共159頁，2024年2月25日，星期天同步測試單項(xiàng)選擇題1．屬氨基糖苷類抗生素的藥物是（）。A．青霉素B．紅霉素C．鏈霉素D．土霉素2．青霉素分子結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定的部分是（）。A．側(cè)鏈酰胺B．β-內(nèi)酰胺環(huán)C．芐基D．噻唑環(huán)C．鏈霉素B．β-內(nèi)酰胺環(huán)第145頁,共159頁，2024年2月25日，星期天3．青霉素在堿性條件下的最終分解產(chǎn)物是（）。A．青霉酸B．青霉二酸C．青霉烯酸D．D-青霉胺和青霉醛D．D-青霉胺和青霉醛4．耐酸青霉素酰胺側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是（）。A．引入吸電子基B．引入斥電子基C．引入空間位阻大的基團(tuán)D．引入空間位阻小的基團(tuán)A．引入吸電子基第146頁,共159頁，2024年2月25日，星期天5．屬耐酶青霉素類的藥物是（）。A．芐青霉素B．氨芐西林C．阿莫西林D．苯唑西林6．半合成青霉素的合成中間體是（）。A．6-APAB．7-APAC．6-ACAD．7-ACA7．能夠發(fā)生麥芽酚反應(yīng)的藥物是（）。A．芐青霉素B．氨芐西林C．鏈霉素D．紅霉素

D．苯唑西林A．6-APAC．鏈霉素第147頁,共159頁，2024年2月25日，星期天8．氯霉素光學(xué)活性異構(gòu)體的構(gòu)型是（）。A．5R,6R型B．6R,7R型C．1R,2R(-)型D．1R,2S(-)型9．具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)的藥物是（）。A．青霉素B．紅霉素C．鏈霉素D．氯霉素10．固態(tài)游離體顯黃色的藥物是（）。A．