藥物合成反應第五章重排反應

12024/5/3藥物合成反應第五章重排反應

定義：受試劑或介質(zhì)的影響，同一有機分子內(nèi)的一個基團或原子從一個原子遷移到另一個原子上,使分子構(gòu)架發(fā)生改變而形成一個新的分子的反應稱為重排反應。

A:重排起點原子,B:重排終點原子,W:重排基團第2頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共141頁，2024年2月25日，星期天重排反應類型按反應機理分(按遷移終點原子電荷分)分類:

離子型機理:(缺電子)親核重排

(富電子)親電重排自由基重排周環(huán)機理重排（σ-鍵遷移重排）第4頁,共141頁，2024年2月25日，星期天按遷移起點原子和終點原子的種類分從碳原子到碳原子的重排從碳原子到雜原子的重排從雜原子到碳原子的重排

-鍵遷移重排第5頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)從碳原子到碳原子的重排第6頁,共141頁，2024年2月25日，星期天Wagner-Meerwein重排Pinacol重排苯偶酰-二苯乙醇酸型重排Favorski重排Wolff重排第7頁,共141頁，2024年2月25日，星期天一、Wagner-Meerwein重排終點碳原子上羥基、鹵原子或重氮基等，在質(zhì)子酸或Lewis酸催化下離去形成碳正離子，其鄰近的基團作1,2-遷移至該碳原子，同時形成更穩(wěn)定的起點碳正離子，后經(jīng)親核取代或質(zhì)子消除而生成新化合物的反應稱為Wagner-Meerwein重排。第8頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一一、Wangner-Meerwein重排

在質(zhì)子酸或Lewis酸催化下生成的碳正離子中，烷基、芳基或氫從一個碳原子通過過渡態(tài)，遷移至相鄰帶正電荷碳原子的反應稱Wagner-Meerwein重排。醇或鹵代烴在酸催化下進行親核取代或消除反應時烯烴進行親電加成時發(fā)生的重排

發(fā)生的重排第9頁,共141頁，2024年2月25日，星期天異冰片莰烯第10頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

一、Wangner-Meerwein重排

1形成C+形式

(a)鹵代烴Ag+AlCl3

(b)含-NH2,重氮化放氮

(c)-OH,加H+(-H2O)第11頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

2遷移基團遷移順序

遷移基團順序：芳基＞烷基（叔＞仲＞伯）＞氫最后一步可以是取代反應也可以是消除反應第12頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

苯的遷移速度為甲基的3000倍第13頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

反應實例

第15頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

第16頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共141頁，2024年2月25日，星期天二、Pinacol重排鄰二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反應，稱為Pinacol重排反應。R=烴基、芳基或氫第19頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排二

頻納醇重排（Pinacol）

二

Pinacol

鄰二醇（或鄰二官能團）重排成酮或醛

機理:第20頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

二、

頻哪醇（Pinacol）重排

1四取代乙二醇

(a)四個取代基相同,單一產(chǎn)物(b)對稱產(chǎn)物選擇性高芳基＞烷基第21頁,共141頁，2024年2月25日，星期天94%6%第22頁,共141頁，2024年2月25日，星期天(c)不對稱的鄰二乙醇重排的方向決定于:哪個羥基先離去？取決于羥基離去后,碳正離子的穩(wěn)定性：叔碳>仲碳>伯碳第23頁,共141頁，2024年2月25日，星期天二

頻哪醇（Pinacol）重排

(C)

第24頁,共141頁，2024年2月25日，星期天72%28%第25頁,共141頁，2024年2月25日，星期天二

頻哪醇重排（Pinacol）

２三取代乙二醇

第26頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

二

頻哪醇重排（Pinacol）

3

羥基位于脂環(huán)上的連乙二醇

第27頁,共141頁，2024年2月25日，星期天Trans-二醇第28頁,共141頁，2024年2月25日，星期天二

頻哪醇重排（Pinacol）

4Semipinacol重排

第29頁,共141頁，2024年2月25日，星期天堿性介質(zhì)仲醇選擇性第30頁,共141頁，2024年2月25日，星期天97%65-78%第31頁,共141頁，2024年2月25日，星期天Tiffeneau環(huán)擴大反應1-氨基甲基環(huán)烷醇用亞硝酸處理，經(jīng)重排形成多一個碳的環(huán)烷酮的反應，稱為Tiffeneau環(huán)擴大反應。第32頁,共141頁，2024年2月25日，星期天環(huán)己酮環(huán)庚酮第33頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

碳正離子1,2-遷移的立體化學遷移基團

相同位相，同面遷移保留構(gòu)型為主終點碳原子①遷移基團在離去基團離去之前發(fā)生遷移構(gòu)型反轉(zhuǎn)②遷移基團與離去基團鄰位交叉且碳正離子壽命很短構(gòu)型保留。第34頁,共141頁，2024年2月25日，星期天三、苯偶酰-二苯乙醇酸型重排二苯基乙二酮(苯偶酰)類化合物用堿處理，生成二苯基-羥基酸(二苯乙醇酸)的反應稱為苯偶酰-二苯乙醇酸型重排反應。第35頁,共141頁，2024年2月25日，星期天三、二苯基乙二酮——二苯乙醇酸型重排

機理：第36頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

特點：①堿（無機堿醇溶液），若有機堿（CH3ONa,t-BuOK)得酯

②酮的結(jié)構(gòu)第37頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

應用實例：

第38頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

應用實例：

第39頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共141頁，2024年2月25日，星期天92~100%97%甾體縮環(huán)第41頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四Favorski(法沃斯基）重排

α-鹵代酮在堿（NaOH，RONa，HNRR1）催化下脫去鹵素原子，重排為羧酸或其衍生物的反應稱Favorskii重排。根據(jù)所用堿的不同，可分別得到相應的羧酸、酯或酰胺。

α-基團遷移到鹵素位置第42頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四Favorskii重排

機理:

第43頁,共141頁，2024年2月25日，星期天四

Favorski重排

第44頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四

Favorski重排

第46頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共141頁，2024年2月25日，星期天64%第48頁,共141頁，2024年2月25日，星期天應用制備碳上多烴基取代的羧酸衍生物合成有張力的脂環(huán)烴羧酸衍生物大環(huán)類化合物的縮環(huán)第49頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

Wolff（沃爾夫）重排Arndt-Eistertα-重氮酮經(jīng)加熱、光解或在某些金屬等催化劑作用下脫去一分子氮氣后重排成烯酮的反應稱Wolff重排。其烯酮經(jīng)進一步反應，生成羧酸、酯、酰胺或酮。第50頁,共141頁，2024年2月25日，星期天75%49%第51頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

五Wolff重排和Arndt-Eistert

阿恩特-埃斯特爾特（Arndt-Eistert）合成

Arndt-Eistert合成是將一個酸變成它的高一級同系物或轉(zhuǎn)變成同系列酸的衍生物，(如酯或酰胺)的反應。該反應可應用于脂肪族酸和芳香族酸的制備。第52頁,共141頁，2024年2月25日，星期天反應包括下列三個步驟：1.酰氯的形成；2.酰氯和重氮甲烷作用生成重氮酮；3.重氮酮經(jīng)Wolff重排變?yōu)橄┩?，再轉(zhuǎn)變?yōu)轸人峄蜓苌铩５?3頁,共141頁，2024年2月25日，星期天84~92%第54頁,共141頁，2024年2月25日，星期天84%第55頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

五Wolff重排

Arndt-Eistert

抗HIV藥物Oxetanocin第56頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)從碳原子到雜原子的重排

該重排反應是遷移基帶著一對電子從碳原子遷移到雜原子，如氮、氧、硫等原子上，其中以遷移到氮原子上者較為重要，在遷移的同時，氮原子上消除離去基團，形成新的C-N鍵。這類重排反應，可在分子結(jié)構(gòu)中引入氨基。第57頁,共141頁，2024年2月25日，星期天Beckmann重排Hofmann酰胺重排為胺類Curtius重排Schmidt羰基化合物的降解反應Baeyer-Villiger氧化重排第58頁,共141頁，2024年2月25日，星期天一、Beckmann重排醛肟或酮肟類化合物在酸性催化劑的作用下，重排成取代酰胺的反應稱為Beckmann重排。第59頁,共141頁，2024年2月25日，星期天機理反式遷移第60頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排1Beckmann重排

醛肟或酮肟在酸性催化劑作用下重排生成取代酰胺的反應

機理:第61頁,共141頁，2024年2月25日，星期天1Beckmann重排

(1)催化劑:質(zhì)子酸H+,H2SO4,HCl,H3PO4

非質(zhì)子酸PCl5,SOCl2,TsCl,AlCl3

用質(zhì)子酸(極性溶劑中）催化時存在異構(gòu)化問題第62頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

為避免異構(gòu)體化，可用Lewis,氯化劑或酰氯催化。如化合物（23）在Lewis酸(POCl3，PCl5，SOCl2，BF3)作用下，幾乎全部重排成(24)，但在質(zhì)子酸(H2SO4，HCl、PPA)作用下，部分重排成（25）。第63頁,共141頁，2024年2月25日，星期天1Beckmann重排

(2)肟的結(jié)構(gòu)

脂環(huán)酮肟發(fā)生擴環(huán)反應生成內(nèi)酰胺芳香酮肟不易發(fā)生異構(gòu)化，得芳胺重排產(chǎn)物第64頁,共141頁，2024年2月25日，星期天應用將酮轉(zhuǎn)變?yōu)轷０反_定酮的結(jié)構(gòu)擴環(huán)成內(nèi)酰胺化合物制備仲胺第65頁,共141頁，2024年2月25日，星期天95%第66頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

應用第67頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第68頁,共141頁，2024年2月25日，星期天2.Hofmann酰胺重排為胺類酰胺用溴(或氯)和堿處理轉(zhuǎn)變?yōu)樯僖粋€碳原子的伯胺的反應稱為Hofmann酰胺重排為胺類反應或稱為Hofmann降解反應。第二節(jié)由碳原子到雜原子的重排第69頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2Hofmann重排

機理:第70頁,共141頁，2024年2月25日，星期天適用范圍：本重排的酰胺包括脂肪、脂環(huán)、芳脂、芳香及或雜環(huán)等的單酰胺，用以制備各類伯胺。第71頁,共141頁，2024年2月25日，星期天65~71%第72頁,共141頁，2024年2月25日，星期天芳環(huán)鄰位有-NH2,-OH等親核試劑時，可成新環(huán)72%第73頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2

Hofmann重排

當酰胺基的α-碳上有手性，重排后，構(gòu)型不變第74頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2

Hofmann重排

當酰胺基的α-碳上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時

第75頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2Hofmann重排

二元酸的酰亞胺：

第76頁,共141頁，2024年2月25日，星期天3.Curtius（庫爾悌斯）重排反應

?；B氮化物在惰性溶劑中加熱分解生成異氰酸酯

異氰酸酯水解則得到胺：

第77頁,共141頁，2024年2月25日，星期天機理烴基遷移與脫氮同時發(fā)生重排不影響遷移基的光學活性第78頁,共141頁，2024年2月25日，星期天3.Curtius反應

實例

第79頁,共141頁，2024年2月25日，星期天應用引入氨基-COOH-NH276~81%第80頁,共141頁，2024年2月25日，星期天4.Schmidt（施密特）反應

羧酸、醛或酮分別與等摩爾的疊氮酸(HN3)在強酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下發(fā)生分子內(nèi)重排分別得到胺、腈及酰胺：

其中以羧酸和疊氮酸作用直接得到胺的反應最為重要。羧酸可以是直鏈脂肪族的一元或二元羧酸、脂環(huán)酸、芳香酸等；與Hofmann重排、Curtius反應和相比，為一步反應，在制備長鏈脂肪胺和立體位阻大的芳胺時本反應胺的收率較高，缺點是反應劇烈。

第81頁,共141頁，2024年2月25日，星期天4.Schmidt反應

反應機理本反應的機理與Hofmann重排和Curtius反應機理相似，也是形成異氰酸酯中間體

第82頁,共141頁，2024年2月25日，星期天4.Schmidt反應

當R為手性碳原子時，重排后手性碳原子的構(gòu)型不變：

第83頁,共141頁，2024年2月25日，星期天4.Schmidt反應

酮和HN3反應的結(jié)果是在R（或R’）和C=O間插入NH第84頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

4.Schmidt反應

實例

第85頁,共141頁，2024年2月25日，星期天賴氨酸的制備：74%第86頁,共141頁，2024年2月25日，星期天Hofmann降解Curtius重排Schimidt降解操作簡便收率較高第87頁,共141頁，2024年2月25日，星期天5、Baeyer-Villiger氧化重排酮類用過氧酸(如過氧乙酸、過氧三氟醋酸等)氧化，在烴基與羰基之間插入氧原子而成酯的反應稱為Baeyer-Villiger反應。第88頁,共141頁，2024年2月25日，星期天機理第89頁,共141頁，2024年2月25日，星期天酮在過氧酸或雙氧水的作用下,氧原子插入到羰基與遷移基團之間生成酯的反應.第90頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

在不對稱酮的重排反應中，哪個基團遷移呢？由于遷移基團仍然是由碳到缺電子氧的親核遷移，因此一般說，基團的親核性愈強，則遷移的趨勢愈大，重排基團遷移能力的次序為：叔烷基>仲烷基，苯基>伯烷基>甲基第91頁,共141頁，2024年2月25日，星期天遷移基團的構(gòu)型保持不變遷移基的遷移能力：叔烷基>環(huán)己基、仲烷基、芐基、苯基>伯烷基>甲基第92頁,共141頁，2024年2月25日，星期天80%81%第93頁,共141頁，2024年2月25日，星期天56%95%供電子環(huán)有利近雙鍵有利第94頁,共141頁，2024年2月25日，星期天常用的過氧酸有：CH3CO3H等后發(fā)現(xiàn)廉價、方便的H2O2/HoAc第95頁,共141頁，2024年2月25日，星期天85~90%90~95%第96頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第97頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

從雜原子到碳原子的重排在這類反應中，與雜原子（N，O，S等）相鄰的碳原子，由于受雜原子和周圍吸電子基（Z）的影響，其活潑氫原子在強堿作用下易形成碳負離子過渡態(tài)，然后雜原子上烴基通過分子內(nèi)（1，2-）遷移至該碳負離子上，從而改變了分子骨架，以下列通式表示：第98頁,共141頁，2024年2月25日，星期天從雜原子到碳原子的重排Steven重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排第99頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

第三節(jié)

從雜原子到碳原子的重排

一、Stevens重排

季銨鹽（α-位有吸電子基）在堿催化條件下，重排生成叔胺的反應（連有活潑亞甲基的季銨鹽的重排）

機理：第100頁,共141頁，2024年2月25日，星期天一

Stevens重排

第101頁,共141頁，2024年2月25日，星期天一

Stevens重排

第102頁,共141頁，2024年2月25日，星期天應用由季銨鹽制得烴基叔胺制備芳烴制備縮環(huán)或螺環(huán)化合物第103頁,共141頁，2024年2月25日，星期天(~100%)第104頁,共141頁，2024年2月25日，星期天85%第105頁,共141頁，2024年2月25日，星期天80%第106頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

二、Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排

苯甲基季銨鹽經(jīng)氨基鈉或鉀處理后，重排生成鄰甲基苯甲基叔胺的反應稱為Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排反應。第107頁,共141頁，2024年2月25日，星期天機理90~95%第108頁,共141頁，2024年2月25日，星期天Stevens重排與Sommelet-Hauser重排共同點：季銨鹽負碳季銨內(nèi)翁鹽重排:B第109頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第110頁,共141頁，2024年2月25日，星期天用途：制備鄰甲芳基化合物第111頁,共141頁，2024年2月25日，星期天76%79%第112頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

從雜原子到碳原子的重排二

Witting重排

醚類化合物在烴基鋰或氨基鈉等強堿的作用下醚分子中的一個烷基發(fā)生位移生成醇的反應

第113頁,共141頁，2024年2月25日，星期天二

Witting重排

第114頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)-鍵遷移重排鄰近共軛體系的一個原子或基團的σ鍵遷移至新的位置，同時共軛體系發(fā)生轉(zhuǎn)移，這種分子內(nèi)非催化的異構(gòu)化協(xié)同反應稱σ鍵遷移重排。

第115頁,共141頁，2024年2月25日，星期天σ遷移重排可用[i,j]予以分類，其中i，j分別代表反應中遷移起點和終點原子的編號。[i,j]-σ遷移重排舉例如下：第116頁,共141頁，2024年2月25日，星期天第117頁,共141頁，2024年2月25日，星期天[i,j]-σ遷移也包括i＞1的σ遷移反應，例如：第118頁,共141頁，2024年2月25日，星期天[3,3]遷移重排Claisen重排Cope重排Fischer吲哚合成第119頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

第四節(jié)

σ鍵遷移重排

σ鍵遷移反應叫σ重排反應。是指共軛體系：σ鍵從一端遷移到另一端

第120頁,共141頁，2024年2月25日，星期天

第四節(jié)

δ鍵遷移重排

一、Claisen重排烯丙基乙烯基醚生成羰基

第121頁,共141頁，2024年2月25日，星期天一、Claisen重排

①烯丙醇+乙烯醚反應

第122頁,共141頁，2024年2月25日，星期天一、Claisen重排

②烯丙醇與原甲酸酯羧酮（醛）反應