新版GMP培訓(xùn)課件

新版GMP培訓(xùn)2024/5/12新版GMP培訓(xùn)前言藥品是特殊的商品——安全性——有效性——均一性——內(nèi)在質(zhì)量穩(wěn)定性新版GMP培訓(xùn)前言藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)1、第一類是設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)：§研發(fā)、臨床未發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：德國反應(yīng)停事件、中國2006年魚腥草過敏§設(shè)計(jì)工藝轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝?yán)щy2、生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)§原料原因、生產(chǎn)過程、貯運(yùn)過程、漏檢錯(cuò)判§齊二藥：亮菌甲素（二甘醇丙二醇）65名患者13名死亡——輔料錯(cuò)用§欣弗：克林霉素磷酸酯葡萄糖，安徽華源93例患者，死亡11人——未按工藝參數(shù)滅菌降低溫度縮短時(shí)間增加滅菌柜裝量§廣州佰易：人免疫球蛋白感染丙肝病毒：非法購進(jìn)血漿原料，銷售量大于批記錄3、用藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)§使用過程中誤用、錯(cuò)用、濫用：抗生素濫用聾兒2萬~4萬、每年遞增：上海藥監(jiān)局2010年兒科急診80%使用；國際水平30%§使用方法不正確：硝酸甘油新版GMP培訓(xùn)前言藥品在生產(chǎn)過程中最易發(fā)生什么質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？——心得安與小兒無味紅霉素——強(qiáng)痛定片（精神藥品）與Vc——復(fù)方氨酚烷胺片——2010年6月幼瀉寧顆粒、傷科跌打片等染菌

污染！混淆！人為差錯(cuò)！新版GMP培訓(xùn)前言如何保證藥品生產(chǎn)過程減少污染和差錯(cuò)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)質(zhì)量源于生產(chǎn)僅僅依靠檢驗(yàn)來保證藥品質(zhì)量的想法是錯(cuò)誤的——外企QA——制備過程中，非法添加是無法檢驗(yàn)新版GMP培訓(xùn)前言GMP修訂的指導(dǎo)思想在科學(xué)上反應(yīng)當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依在先進(jìn)性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控在系統(tǒng)性上，體現(xiàn)內(nèi)容相輔完整嚴(yán)密在經(jīng)濟(jì)上考慮投資能在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益

新版GMP培訓(xùn)前言新版GMP的主要特點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性、可檢查性§強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)和流程§強(qiáng)調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系——各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求§強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ)——驗(yàn)證貫穿每個(gè)章節(jié)§強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)控制是各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標(biāo)——各個(gè)章節(jié)的原則制定新版GMP培訓(xùn)概況比較98版GMP第一章總則1-2條2第二章機(jī)構(gòu)人員3-5第三章廠房與設(shè)施8-30條23第四章設(shè)備31-37條7第五章物料38-47條10第六章衛(wèi)生48-56條（9）第七章驗(yàn)證57-60條4第八章文件61-65條5第九章生產(chǎn)管理66-73條8第十章質(zhì)量管理74-76條3第11章產(chǎn)品銷售與收回77-79條3第12章投訴與不良反應(yīng)80-82條(3)第13章自檢83-84條2第14章:附則85-88條2003版GMP(現(xiàn)行版本)第一章總則第1-4條4第二章質(zhì)量管理5-15條11第三章機(jī)構(gòu)與人員16-37條22第四章廠房與設(shè)施38-70條33第五章設(shè)備71-10131第六章物料與產(chǎn)品102-137條36第七章確認(rèn)與驗(yàn)證138-149條12第八章文件管理150-183條34第九章生產(chǎn)管理184-216條33第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證217-277條61第11章委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)278-292條15第12章藥品發(fā)放與召回293—305條13第13章自檢306-309條4第14章術(shù)語310條(40個(gè))

新版GMP培訓(xùn)結(jié)構(gòu)比較98版GMP基本要求88附錄：總則無菌制劑非無菌制劑中藥制劑生物制品原料藥血液制品無放射性藥品中藥飲片醫(yī)用氣體2003版GMP（現(xiàn)行版本）基本要求310附錄總則取消無菌制劑修訂非無菌制劑取消中藥制劑修訂生物制品修訂原料藥修訂血液制品新增放射性藥品不變中藥飲片醫(yī)用氣體新版GMP培訓(xùn)主要變化提出質(zhì)量管理體系（QualityManagementSystem,QMS）概念，并強(qiáng)調(diào)其持續(xù)改進(jìn)和有效性理念新增質(zhì)量管理章節(jié)新增委托生產(chǎn)、檢驗(yàn)章節(jié)新增術(shù)語（定義40個(gè)）潔凈區(qū)取消30萬級級別，按4級劃分，提高懸浮粒子、沉降菌控制標(biāo)準(zhǔn)取消衛(wèi)生章節(jié)，將內(nèi)容融合到人員等章節(jié)中新版GMP培訓(xùn)引入/明確概念—質(zhì)量受權(quán)人(QP)—質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）—設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)—變更控制—偏差處理—糾正和預(yù)防措施(CAPA)—超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(OOS)—供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)—產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析—持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃新版GMP培訓(xùn)2012年我們的目標(biāo)寫好你要做的做好你所寫的記好你所做的§新版GMP培訓(xùn)寫的依據(jù)是什么——質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是寫好的依據(jù)：意識與觀念的轉(zhuǎn)化§對法規(guī)變化的充分理解與分析§基于對現(xiàn)狀的調(diào)研和了解§工作策略的制定與計(jì)劃制定@質(zhì)量保證系統(tǒng)的完善：風(fēng)險(xiǎn)評估開展、QA質(zhì)量保證工作重新定位、關(guān)鍵流程的完善：變更管理、偏差處理、年度回顧、糾防措施CAPA@工藝完善：工藝分析：工藝階段目標(biāo)、關(guān)鍵參數(shù)設(shè)定值與目標(biāo)值的確定；工藝驗(yàn)證與再驗(yàn)證的發(fā)起：工藝分品種、批量、工藝不同階段的取樣與評價(jià)、關(guān)鍵參數(shù)的評價(jià)與確定、批記錄的修改新版GMP培訓(xùn)第二章（新增）質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系質(zhì)量保證GMP質(zhì)量控制新版GMP培訓(xùn)第二章（新增）質(zhì)量管理體系與質(zhì)量保證、GMP關(guān)系◆從宏觀上講企業(yè)的全面質(zhì)量管理關(guān)注的是企業(yè)整體運(yùn)行的質(zhì)量

管理者的職責(zé)—質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)資源管理—資金、人力資源、公用系統(tǒng)等測量分析改進(jìn)—考核指標(biāo)等產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)—GMP◆質(zhì)量保證關(guān)注的是藥品整個(gè)生命周期的產(chǎn)品質(zhì)量（GAP\GLP\GCP\GMP\GSP）◆GMP關(guān)注的是產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)新版GMP培訓(xùn)第二章（新增）質(zhì)量管理體系應(yīng)具備的職能主要包括高層管理者職責(zé)、建立質(zhì)量方針、目標(biāo)、計(jì)劃、資源管理、質(zhì)量信息交流、管理評審和系統(tǒng)持續(xù)改進(jìn)等方面其實(shí)現(xiàn)，要制定相應(yīng)的質(zhì)量目標(biāo)，落實(shí)相應(yīng)的管理職責(zé)其基本要求，是必須有必要的資源新版GMP培訓(xùn)第二章（新增）質(zhì)量保證（QA）系統(tǒng)是質(zhì)量管理體系的一部分是為使人們確信某一產(chǎn)品、過程或服務(wù)的質(zhì)量所必須的全部有計(jì)劃、有組織的活動(dòng)。涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素，是為確保藥品符合其預(yù)定的用途、并達(dá)到規(guī)程的質(zhì)量要求，所采取的所有措施的總和新版GMP培訓(xùn)第二章（新增）GMP核心控制內(nèi)容生產(chǎn)工藝的實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)管理的實(shí)現(xiàn)污染與交叉污染的控制質(zhì)量控制結(jié)果的一致性和重現(xiàn)性持續(xù)管理的質(zhì)量保證機(jī)制的建立與有效運(yùn)行新版GMP培訓(xùn)第二章（新增）質(zhì)量控制（QC）系統(tǒng)是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的重要組成部分應(yīng)制定適當(dāng)?shù)某绦颍源_保藥品檢驗(yàn)測試結(jié)果的精確性包括必要的人員、檢查設(shè)備、方法和控制流程新版GMP培訓(xùn)第二章（新增）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）概念：是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。風(fēng)險(xiǎn)的可能性和嚴(yán)重程度的綜合體是質(zhì)量管理方針、程序及規(guī)范在評估、控制、溝通和審核風(fēng)險(xiǎn)時(shí)系統(tǒng)應(yīng)用程序內(nèi)容：時(shí)機(jī)、組織與責(zé)任、流程、應(yīng)用與工具、文件管理（如計(jì)劃、評估報(bào)告）新版GMP培訓(xùn)第二章（新增）風(fēng)險(xiǎn)類型系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人）—界面，操作風(fēng)險(xiǎn)，環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計(jì)要素體系風(fēng)險(xiǎn)（組織）—質(zhì)量體系，控制，測量，藥政符合性過程風(fēng)險(xiǎn)—工藝操作，質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全性與有效性）—質(zhì)量屬性，根據(jù)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)測量的數(shù)據(jù)新版GMP培訓(xùn)第二章小結(jié)理念：引入歐盟、WHO中“質(zhì)量保證”概念系統(tǒng)：完善、條理清晰工具與方法：差距☆學(xué)習(xí)系統(tǒng)化的設(shè)計(jì)與控制理念☆重建☆試運(yùn)用☆逐步提高新版GMP培訓(xùn)第三章（修訂）機(jī)構(gòu)與人員職能的設(shè)置、權(quán)限與職責(zé)明確——機(jī)構(gòu)：質(zhì)量管理部門（質(zhì)保、質(zhì)控）、風(fēng)險(xiǎn)管理小組、設(shè)備關(guān)鍵管理人員的資質(zhì)與職責(zé)——企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人?！獜?qiáng)調(diào)企業(yè)負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理責(zé)任——生產(chǎn)、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人：至少本科以上學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）——質(zhì)量受權(quán)人：獨(dú)立行使職責(zé)——中藥材、飲片專職：大專學(xué)歷以上、三年中藥企業(yè)經(jīng)驗(yàn)/專職飲片鑒別八年實(shí)際經(jīng)驗(yàn)：負(fù)責(zé)中藥材取樣、鑒別、質(zhì)量評價(jià)與放行、培訓(xùn)、標(biāo)本收集、制作和管理培訓(xùn)衛(wèi)生新版GMP培訓(xùn)第三章小結(jié)進(jìn)一步細(xì)化職責(zé)、權(quán)限等內(nèi)容，明確管理責(zé)任，突出質(zhì)量管理人員在生產(chǎn)中的地位引入受權(quán)人的概念將舊版關(guān)于人員衛(wèi)生方面的內(nèi)容，歸類在本章中，僅細(xì)化，無實(shí)質(zhì)性變化差距☆重視程度不夠：職責(zé)、權(quán)限、責(zé)任不清晰，系統(tǒng)性不夠，需重新參照GMP修訂、系統(tǒng)審核☆受權(quán)人制度實(shí)施有形無實(shí)，缺相關(guān)制度文件☆培訓(xùn)的考核仍存在形式☆衛(wèi)生管理仍存在漏洞新版GMP培訓(xùn)第四章（修訂）廠房與設(shè)施增加廠房與設(shè)施設(shè)計(jì)要求—最大限度防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求—生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評估關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)的原則變化—潔凈等級變化，采用ISO14644標(biāo)準(zhǔn)—強(qiáng)調(diào)具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值要求—不同潔凈等級之間的壓差為10pa—非無菌藥品暴露操作區(qū)凈化級別參照“D”級設(shè)置—增加撲塵控制的系統(tǒng)要求新版GMP培訓(xùn)第四章小結(jié)取消原30萬級凈化級別，以10萬級為D級，非無菌藥品參照D級，在懸浮粒子、沉降菌控制上提高限度、增加浮游菌檢測指標(biāo)——懸浮粒子：靜態(tài)≥0.5um：3520000；≥5.0um:29000——沉降菌：菌落/碟：50動(dòng)態(tài)100——浮游菌：菌落/碟：動(dòng)態(tài)200差距☆壓差達(dá)不到☆染菌（霉菌、雜菌）☆舊習(xí)慣難以更改（門常開、不同區(qū)域工作鞋混淆）新版GMP培訓(xùn)第五章（修訂）設(shè)備對設(shè)備管理所涉及的設(shè)計(jì)、安裝、使用、維護(hù)與維修、清潔等環(huán)節(jié)的控制要點(diǎn)進(jìn)行了細(xì)化和具體規(guī)定，強(qiáng)化設(shè)備清洗和存放要求要求建立文件化的設(shè)備管理系統(tǒng)——設(shè)備管理原則、預(yù)維修和維護(hù)、SOP、使用和設(shè)備日志依照ISO相關(guān)有關(guān)計(jì)量管理的基本原則，增加了對計(jì)量校驗(yàn)的管理內(nèi)容，規(guī)范了計(jì)量管理術(shù)語，重新編寫了對計(jì)量管理部分條款根據(jù)制藥用水的特殊性，從水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行、監(jiān)測等環(huán)節(jié)，提出明確的管理要求——注射水貯存方式變化、水系統(tǒng)日常監(jiān)測與趨勢分析新版GMP培訓(xùn)第五章（修訂）設(shè)備生命周期管理驗(yàn)證與驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)——技術(shù)協(xié)議——URS(Userrequirementspecification)——DQ——IQ/OQ/PQ——變更控制預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃及操作規(guī)程水系統(tǒng)清潔、消毒SOP及記錄，微生物污染需設(shè)定警戒限度、糾偏限度標(biāo)準(zhǔn)及處理SOP新版GMP培訓(xùn)我公司現(xiàn)有計(jì)量設(shè)備管理規(guī)程目錄計(jì)量器具檢定程序計(jì)量器具報(bào)廢管理程序上海長富計(jì)量管理規(guī)程目錄計(jì)量管理和監(jiān)督管理規(guī)程法定計(jì)量單位監(jiān)督管理規(guī)程計(jì)量校驗(yàn)和確認(rèn)常用計(jì)量器具申購、入庫管理規(guī)程專用計(jì)量器具申購、入庫管理規(guī)程計(jì)量器具分類編號和臺帳管理規(guī)程計(jì)量器具領(lǐng)用管理規(guī)程關(guān)鍵計(jì)量器具使用部門復(fù)帳管理規(guī)程計(jì)量器具歷史記錄卡管理規(guī)程分析、檢測儀器隨機(jī)資料管理規(guī)程計(jì)量器具出廠合格證管理規(guī)程計(jì)量器具檢定證書管理規(guī)程計(jì)量器具A、B、C分類及管理管理規(guī)程計(jì)量器具現(xiàn)場標(biāo)志管理規(guī)程計(jì)量器具流轉(zhuǎn)管理規(guī)程計(jì)量器具檢定計(jì)劃管理規(guī)程計(jì)量器具月度檢定計(jì)劃管理規(guī)程計(jì)量器具送檢（修）管理規(guī)程計(jì)量器具現(xiàn)場抽檢管理規(guī)程計(jì)量器具量值溯源管理規(guī)程玻璃小容量器具管理標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具管理規(guī)程不合格計(jì)量器具的管理規(guī)程計(jì)量器具報(bào)廢管理規(guī)程計(jì)量技術(shù)檔案資料管理規(guī)程計(jì)量培訓(xùn)教育管理規(guī)程計(jì)量檢測管理規(guī)程計(jì)量檢測能力定期審核和評審管理規(guī)程新版GMP培訓(xùn)第五章小結(jié)強(qiáng)調(diào)文件化管理設(shè)備對制藥用水也實(shí)行預(yù)警管理差距☆設(shè)備檔案：設(shè)備編碼、4Q不全；☆設(shè)備使用：模具未按設(shè)備要求管理，無使用、發(fā)放記錄☆設(shè)備預(yù)防性維修理念、文件、實(shí)施缺☆計(jì)量設(shè)備管理不細(xì)☆設(shè)備變更控制無、大修后驗(yàn)證無☆制藥用水無預(yù)警限度、糾偏SOP新版GMP培訓(xùn)第六章（修訂）物料與產(chǎn)品管理范圍擴(kuò)大。由原來的原輔料、包材管理擴(kuò)大至中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品、特殊管理的物料、產(chǎn)品等根據(jù)物料的管理流程，細(xì)化物料接收、稱量、取樣、發(fā)放等關(guān)鍵物料控制環(huán)節(jié)的管理要求根據(jù)物料實(shí)際現(xiàn)狀，增加強(qiáng)化了物料管理的基礎(chǔ)管理相關(guān)要求（物料標(biāo)示內(nèi)容的具體要求：代碼、標(biāo)示、貯存條件與貯存要求一致、物料的貯存管理、印字包裝材料的管理、物料與產(chǎn)品的返工、重新加工、回收處理的管理）新版GMP培訓(xùn)第六章（修訂）范圍類別批次工藝風(fēng)險(xiǎn)回收原料藥/制劑合格一批/數(shù)批；全部/部分相同低返工原料藥/制劑不合格品一批全部/部分相同中重新加工原料藥不合格成品一批全部/部分不同高注：1、制劑產(chǎn)品不得重新加工；2、回收需充分質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估，預(yù)定程序；效期按最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定；3、制劑一般不允許返工，只有在不影響質(zhì)量、符合標(biāo)準(zhǔn)，評估后，才允許返工處理。新版GMP培訓(xùn)第六章（修訂）強(qiáng)調(diào)供應(yīng)商評估，擴(kuò)大至檢驗(yàn)用試劑、試藥、對照品······清潔劑乃至于服務(wù)強(qiáng)調(diào)運(yùn)輸管理：工具、方式、數(shù)量、溫濕度控制、時(shí)限、注意事項(xiàng)、偏差處理中藥提取物，也要求按物料、成品實(shí)行待驗(yàn)管理、放行藥材、飲片、提取物、制劑運(yùn)輸要采取措施防變質(zhì)新增計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理物料要有應(yīng)急措施取消“無效期物料不得超過三年，存放時(shí)間過長時(shí)要求復(fù)驗(yàn)”的規(guī)定，強(qiáng)調(diào)物料的貯存期限為有效期或復(fù)驗(yàn)期稱量獨(dú)立復(fù)核（稱兩遍），增復(fù)核記錄中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品其貯存條件，應(yīng)經(jīng)過穩(wěn)定性考察予以確認(rèn)，其條件要有依據(jù)（中藥提取物：浸膏、干膏）中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品內(nèi)外包裝都要求“標(biāo)識”特殊物料：藥典中有大毒、有毒、有小毒等都按特殊物料管理回收必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估新版GMP培訓(xùn)第六章（修訂）差距☆物料管理在細(xì)節(jié)的實(shí)際操作上按新版要求差距很大☆中藥提取物（浸膏、干膏）貯存期、貯存條件缺少相關(guān)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持☆供應(yīng)商評估范圍需增加☆各類物料儲運(yùn)，缺少管理規(guī)程（來料、發(fā)貨、委托生產(chǎn)中間體）☆獨(dú)立復(fù)核如何實(shí)施新版GMP培訓(xùn)第七章（修訂）確認(rèn)與驗(yàn)證確認(rèn)：Qualification證明并用文件記錄任何廠房、系統(tǒng)和設(shè)備已正確安裝和或運(yùn)行并能導(dǎo)致期望結(jié)果的行動(dòng)。是驗(yàn)證初始的一部分，不單獨(dú)構(gòu)成工藝驗(yàn)證——以工程為基礎(chǔ)，硬件驗(yàn)證：Validation通過客觀的證據(jù)確保某一特定的工藝、方法或系統(tǒng)始終如一的獲得預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果的書面計(jì)劃和相關(guān)活動(dòng)。——以研發(fā)為基礎(chǔ)，硬件的組合提出驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)理念——通過產(chǎn)品/系統(tǒng)的系統(tǒng)回顧、生產(chǎn)過程控制、變更控制、再驗(yàn)證管理等方式界定工藝和設(shè)備，保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)按照驗(yàn)證生命周期的劃分，規(guī)定驗(yàn)證的內(nèi)容包括DQ、IQ、OQ、PQ、工藝驗(yàn)證等五個(gè)階段對驗(yàn)證時(shí)機(jī)進(jìn)行原則性規(guī)定對驗(yàn)證結(jié)果的控制進(jìn)行了規(guī)定新版GMP培訓(xùn)驗(yàn)證的類型——開發(fā)性驗(yàn)證：用文件資料證明研發(fā)過程的每一環(huán)節(jié)得到了審核和批準(zhǔn)。是研發(fā)與生產(chǎn)的接口其規(guī)模與產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)不等——前驗(yàn)證：在最終產(chǎn)品上市前完成，其驗(yàn)證批次量與正式生產(chǎn)批量相同——同步驗(yàn)證：在無法獲得重復(fù)生產(chǎn)數(shù)據(jù)時(shí)采用，如費(fèi)用高、流程長，不經(jīng)常生產(chǎn)，工藝有所改變——回顧性驗(yàn)證：僅適合用于良好確立的穩(wěn)定工藝，基于歷史數(shù)據(jù)，其批次應(yīng)能代表回顧階段中所有的批（包括未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的批次），數(shù)量足夠（10~30批次）新版GMP培訓(xùn)再驗(yàn)證：通過對工藝和規(guī)程的變更和風(fēng)險(xiǎn)評估，以計(jì)劃、定期的方式實(shí)行的確保系統(tǒng)仍能達(dá)到預(yù)期效果的驗(yàn)證——變更：起始物料的變更：物理性質(zhì)（密度、粘度、粒徑分布等）、供應(yīng)商、生產(chǎn)場所、內(nèi)包材、工藝（混合時(shí)間、干燥溫度）、設(shè)備、出現(xiàn)不良趨勢、新技術(shù)出現(xiàn)的新情況、改變配套支持系統(tǒng)新版GMP培訓(xùn)方法學(xué)確認(rèn)與驗(yàn)證檢驗(yàn)方法學(xué)的確認(rèn)與驗(yàn)證：證明一定條件下的實(shí)驗(yàn)方法能達(dá)到實(shí)驗(yàn)的目的方法類別：鑒別、定量（雜質(zhì)含量、限度）驗(yàn)證項(xiàng)目：準(zhǔn)確度、精密度、重復(fù)性、中間精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性——鑒別：專屬性、耐用性——雜質(zhì)：除檢測限、中間精密度外（定量）；檢測限、專屬性、耐用性（定性）——含量：除檢測限、定量限、中間精密度外所有項(xiàng)新版GMP培訓(xùn)方法學(xué)確認(rèn)與驗(yàn)證專屬性：唯一性，不受可能存在的其他物質(zhì)干擾（降解物、結(jié)構(gòu)類似物、輔料等）——直接對比法、回收法、分離法（計(jì)算色譜分辨率）、間接法（極端條件促成降解產(chǎn)物后進(jìn)行峰純度檢查）線性：濃度與檢測結(jié)果的相關(guān)性：5個(gè)濃度，相關(guān)系數(shù)、截距、斜率新版GMP培訓(xùn)方法學(xué)確認(rèn)與驗(yàn)證精密度與準(zhǔn)確度的關(guān)系：準(zhǔn)確度：測量值與真實(shí)值或參考值接近的程度精密度：同一樣品的多次測量結(jié)果之間的接近程度新版GMP培訓(xùn)方法學(xué)確認(rèn)與驗(yàn)證范圍：達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性的測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。檢測濃度范圍（不是線性范圍）含量檢測方法80~120%含量均勻度方法70~130%溶出度含測：±20%雜質(zhì)含測：限度的120%新版GMP培訓(xùn)第七章（修訂）驗(yàn)證需要對關(guān)鍵要素范圍、深度、廣度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估——確定驗(yàn)證的內(nèi)容；保證驗(yàn)證的對象可控；對可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)識別，對控制風(fēng)險(xiǎn)手段進(jìn)行驗(yàn)證工藝驗(yàn)證與工藝優(yōu)化優(yōu)化是研發(fā)或技術(shù)改進(jìn)，是基礎(chǔ)；驗(yàn)證是對已經(jīng)優(yōu)化的參數(shù)進(jìn)行可靠性、重現(xiàn)性、可控性的確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)：單點(diǎn)控制范圍控制新版GMP培訓(xùn)第七章小結(jié)差距☆因條件所限，驗(yàn)證難以全面進(jìn)行☆驗(yàn)證方案的科學(xué)性、規(guī)范性等仍須進(jìn)一步提高☆方法學(xué)驗(yàn)證仍需要學(xué)習(xí)：剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差☆URS、4Q等，☆驗(yàn)證維護(hù)理念尚未形成新版GMP培訓(xùn)第八章文件管理將記錄管理納入文件管理范疇在原文件控制基礎(chǔ)上細(xì)化、增加了防止誤用、定期評審的管理要求從生產(chǎn)批記錄管理擴(kuò)展到所有相關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量管理所涉及的記錄，增加了記錄的保存、電子記錄管理等對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄等編制細(xì)化規(guī)定新版GMP培訓(xùn)第八章文件系統(tǒng)分級：一級：質(zhì)量手冊二級：程序文件三級：作業(yè)指導(dǎo)書四級：質(zhì)量記錄分類：標(biāo)準(zhǔn)文件：管理標(biāo)準(zhǔn)、工作標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)記錄文件新版GMP培訓(xùn)第八章文件體系應(yīng)具備的特質(zhì)合法性可操作性系統(tǒng)性可追溯性權(quán)威性穩(wěn)定性持續(xù)改進(jìn)性新版GMP培訓(xùn)第八章標(biāo)準(zhǔn)（2）物料——物料基本信息：名稱、代碼；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)；經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商；印刷包材實(shí)樣或樣稿——取樣、檢驗(yàn)方法或相關(guān)SOP編號——定性和定量的限度要求——貯存條件和注意事項(xiàng)——有效期或復(fù)驗(yàn)期中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品——第166條：當(dāng)中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果用于成品質(zhì)量評價(jià)，則應(yīng)制定與成品標(biāo)準(zhǔn)相對應(yīng)的中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——當(dāng)中間產(chǎn)品的質(zhì)量狀態(tài)不再改變時(shí)，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)可用于成品評價(jià)新版GMP培訓(xùn)第八章標(biāo)準(zhǔn)（2）成品——產(chǎn)品名稱、代碼——對應(yīng)產(chǎn)品處方（編碼）——產(chǎn)品規(guī)格和包裝規(guī)格——取樣、檢驗(yàn)方法或相關(guān)SOP編號——定性和定量的限度要求——貯存條件和注意事項(xiàng)——有效期新版GMP培訓(xùn)第八章工藝規(guī)程（3）唯一性——第168條：每種藥品、每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)有各自的工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄全面性——處方：名稱、代碼；劑型、規(guī)格、批量；所用原輔料清單，闡明物料的名稱、代碼、用量，如需折算時(shí)的計(jì)算方法（生產(chǎn)中使用，但不在成品中出現(xiàn)的物料，例如活性炭、硅藻土、樹脂等）——生產(chǎn)場所、設(shè)備說明（操作間位置、潔凈度級別、必要的溫濕度、設(shè)備型號、編號）——關(guān)鍵設(shè)備準(zhǔn)備（清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌）方法或操作SOP編碼——詳細(xì)的生產(chǎn)步驟、工藝參數(shù)說明（物料核對、預(yù)處理、加入順序、混合時(shí)間、溫度等）——限度及物料平衡——待包裝產(chǎn)品的貯存要求（容器、標(biāo)簽、特殊貯存條件）新版GMP培訓(xùn)第八章批生產(chǎn)記錄（4）新增控制要求、強(qiáng)調(diào)與工藝規(guī)程一致性、明確設(shè)計(jì)原則、格式要求并提出空白記錄的復(fù)制與分發(fā)控制要求增加物料信息、生產(chǎn)關(guān)鍵操作、工藝參數(shù)及控制范圍、設(shè)備編號、偏差處理等內(nèi)容。對每一工序的開始、結(jié)束日期、時(shí)間提出明確要求新版GMP培訓(xùn)第八章操作規(guī)程和記錄（4）新增文件版本號和變更歷史的管理要求（62）增加設(shè)施與設(shè)備、物料、文件等三大系統(tǒng)編碼管理系統(tǒng)要求。強(qiáng)調(diào)編號（代碼）唯一性原則進(jìn)一步明確環(huán)境監(jiān)測、變更控制、偏差處理、投訴等操作規(guī)程的管理要求新版GMP培訓(xùn)第八章小結(jié)差距☆文件管理體系需要重建：新版GMP要求、雙鶴總體要求、原體系文件管理規(guī)程缺欠☆內(nèi)容從標(biāo)準(zhǔn)到操作規(guī)程、再到記錄，都需要增加新的要求☆新版GMP培訓(xùn)第九章生產(chǎn)管理調(diào)整：將工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄調(diào)至第八章；工藝用水調(diào)至第五章；將中藥制劑相關(guān)內(nèi)容調(diào)至附錄中藥制劑生產(chǎn)管理中增加防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染措施、生產(chǎn)操作、包裝操作等具體內(nèi)容其余條款沿用，進(jìn)一步細(xì)化和規(guī)范新版GMP培訓(xùn)第九章生產(chǎn)管理與操作分別建立劃分產(chǎn)品批次、編制批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程，強(qiáng)調(diào)批號唯一性生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝日期（可以設(shè)定混合工序日期為生產(chǎn)日期）明確前清與后清要求，清場記錄內(nèi)容增加操作間編號強(qiáng)調(diào)偏差避免與處理包裝操作規(guī)程新增“四防”要求：防污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)，強(qiáng)調(diào)外包也要有隔離措施包裝新增對電子讀碼機(jī)的功能檢查、印刷、模壓質(zhì)量要求、中間控制檢查內(nèi)容、廢棄包材銷毀及物料平衡非正常時(shí)的調(diào)查等要求新版GMP培訓(xùn)第九章小結(jié)差距☆如偏差管理、物料管理等，仍存在不執(zhí)行規(guī)范性操作情況☆品種在研發(fā)時(shí)未解決的技術(shù)缺欠，導(dǎo)致現(xiàn)工藝穩(wěn)定性較差☆因價(jià)格原因，原輔料供應(yīng)商在缺少評價(jià)數(shù)據(jù)情況下變更，難以保證產(chǎn)品恒定的品質(zhì)☆中藥材質(zhì)量不均一、穩(wěn)定的特殊性，導(dǎo)致生產(chǎn)過程監(jiān)控壓力異常新版GMP培訓(xùn)第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證將98版第74、75條二個(gè)制度性條款在質(zhì)量控制的相關(guān)條款進(jìn)行完善和細(xì)化；也將98版有關(guān)供應(yīng)商76條、投訴的81條、質(zhì)量報(bào)告的82條，變成一個(gè)章節(jié)來細(xì)化；對實(shí)驗(yàn)室管理增加機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)人員資質(zhì)、文件等具體要求，細(xì)化實(shí)驗(yàn)室控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體規(guī)范：取樣、檢驗(yàn)、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查（OOS）、留樣、試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理、標(biāo)準(zhǔn)品與對照品管理根據(jù)質(zhì)量受權(quán)人制度，細(xì)化物料與產(chǎn)品放行的控制要求強(qiáng)化了穩(wěn)定性考察，提出持續(xù)穩(wěn)定性考察的具體要求詳細(xì)闡述質(zhì)保體系的要素:變更控制、偏差處理、糾防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、供應(yīng)商批準(zhǔn)與審計(jì)、投訴等新版GMP培訓(xùn)第十章質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理資質(zhì)：質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人資質(zhì)、經(jīng)驗(yàn)檢驗(yàn)人員至少相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨?，經(jīng)實(shí)踐培訓(xùn)、考核取樣人員：經(jīng)授權(quán)，培訓(xùn)文件：記錄提出實(shí)驗(yàn)室工作記錄薄數(shù)據(jù)保存提出趨勢分析的方法：數(shù)據(jù)庫取樣：取樣操作規(guī)程：取樣方法、工具、器具、樣品量、分樣方法、存放樣品容器類型和狀態(tài)、取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識、取樣注意事項(xiàng)（降低風(fēng)險(xiǎn)措施）、貯存條件、取樣器具的清潔方法和貯存要求實(shí)施指南中：6.4.2取樣：一般用于逐桶鑒別實(shí)驗(yàn)的樣品不允許被混合取樣方案：1、逐一取樣：用于鑒別，2g*n桶2、混合取樣：微生物限度20g、全檢40gn1/2+13、任一包裝：50g留樣新版GMP培訓(xùn)第十章質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理明確檢驗(yàn)方法驗(yàn)證和確認(rèn)要求1、標(biāo)準(zhǔn)、方法建立：內(nèi)控SOP2、方法轉(zhuǎn)移管理SOP：清單：物料、輔料、產(chǎn)品檢驗(yàn)；儀器型號、來源；清潔驗(yàn)證報(bào)告、防腐；穩(wěn)定性；安全信息；對照品研究、OOS經(jīng)驗(yàn)、試劑來源3、方法確認(rèn)與驗(yàn)證SOP：驗(yàn)證：新方法、變更的方法、法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的、法規(guī)規(guī)定的；確認(rèn)：準(zhǔn)確度、重復(fù)性、系統(tǒng)適用性、專屬性等對可實(shí)現(xiàn)性、重現(xiàn)性做出判斷4、實(shí)施指南：提出剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差概念RSD：剩余方差的算術(shù)平方根：估計(jì)真實(shí)值細(xì)化檢驗(yàn)記錄內(nèi)容1、增加依據(jù)：標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程；2、設(shè)備編號；3、試液和培養(yǎng)基配制批號；4、環(huán)境溫濕度5、檢驗(yàn)結(jié)果包括觀察情況所有中間控制（包括車間實(shí)驗(yàn)室中間控制）實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試藥、對照品、培養(yǎng)基要求質(zhì)量檢查新版GMP培訓(xùn)第十章質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理應(yīng)建立OOS調(diào)查SOP1、過程：自我復(fù)驗(yàn)、他人復(fù)驗(yàn)1、他人復(fù)驗(yàn)22、調(diào)查項(xiàng)目：基本調(diào)查：樣品核對、存放條件、標(biāo)準(zhǔn)、計(jì)算、數(shù)據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)品、試劑、試藥、實(shí)驗(yàn)過程、儀器、人員、同期其他樣品、工藝變化、趨勢

專業(yè)調(diào)查：微生物檢驗(yàn)操作、取樣、凈化臺有效性、培養(yǎng)基、培養(yǎng)皿、菌種等等留樣：用于穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣定義：用于質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品種類：物料（包括內(nèi)包材）、成品時(shí)限：原輔料內(nèi)包材產(chǎn)品為放行后2年；成品為效期后1年數(shù)量：物料：至少滿足鑒別需要；成品：完成兩次全檢包裝：市售包裝、模擬包裝細(xì)化試劑、試液、培養(yǎng)基、檢定菌、對照品管理要求新版GMP培訓(xùn)第十章物料和產(chǎn)品放行新增物料和產(chǎn)品放行SOP，并要求記錄明確物料的驗(yàn)收結(jié)果和檢驗(yàn)結(jié)果是放行依據(jù)明確物料放行人必須是質(zhì)量管理部門的人員產(chǎn)品放行核實(shí)生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證狀態(tài)完成法定檢驗(yàn)、審核BPR并符合注冊工藝與GMP涉及變更的完成變更程序有偏差的，完成偏差調(diào)查并作出結(jié)論應(yīng)評估其他批偏差對本批影響及本批偏差影響明確結(jié)論后由受權(quán)人或他人經(jīng)授權(quán)以受權(quán)人名義

新版GMP培訓(xùn)第十章持續(xù)穩(wěn)定性考察新增231~239條：目的：與留樣區(qū)別，是為監(jiān)控已上市藥品效期內(nèi)質(zhì)量對象：市售包裝藥品、中間產(chǎn)品、特殊情況下具體問題運(yùn)輸方案：以某一處方、規(guī)格、批量為對象或年度計(jì)劃形式，統(tǒng)籌產(chǎn)品類別、品種、批量、批數(shù)、取樣計(jì)劃等制定周期性檢驗(yàn)方案并詳細(xì)說明；同時(shí)對設(shè)備設(shè)施確認(rèn)、驗(yàn)證并維護(hù)數(shù)量與頻次：至少一個(gè)批次，頻次能滿足趨勢分析需要特殊情況：重大變更、重大偏差重新加工、返工、回收（經(jīng)過驗(yàn)證除外）結(jié)果：內(nèi)部交流同時(shí)供藥監(jiān)備查異常：不符合或異常趨勢需調(diào)查、評估、必要時(shí)召回?cái)?shù)據(jù)：要形成階段性結(jié)論并報(bào)告、保存，產(chǎn)品質(zhì)量回顧內(nèi)容新版GMP培訓(xùn)第十章變更控制新增，建立變更控制系統(tǒng)，對影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。部分變更需經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)方可實(shí)施目的：防止質(zhì)量管理部運(yùn)行中隨意變更系統(tǒng)：SOP；范圍：原輔料、包材、標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝、計(jì)算機(jī)軟件流程：申請、評估、審核、批準(zhǔn)、實(shí)施計(jì)劃、調(diào)整、關(guān)閉）

職責(zé)：質(zhì)量部專人負(fù)責(zé)項(xiàng)目協(xié)調(diào)、變更小組變更評估：根據(jù)性質(zhì)、范圍、對質(zhì)量影響程度（主要、次要）

微小：不驗(yàn)證；一般：要驗(yàn)證；重大：要備案批準(zhǔn)

新版GMP培訓(xùn)第十章偏差處理新增，建立偏差處理系統(tǒng)，SOP，流程，評估偏差對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響。根據(jù)性質(zhì)、范圍、程度進(jìn)行分類，必要時(shí)，對重大偏差進(jìn)行穩(wěn)定性考察增加對偏差處理記錄要求，提出處理的質(zhì)量調(diào)查、糾正措施，強(qiáng)調(diào)預(yù)防?！ㄟ^回顧、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)等手段進(jìn)行偏差調(diào)查——建立偏差登記臺賬，便于檢索，每個(gè)