病理生理學(xué)IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制XO作用中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)

第十章缺血－再灌注損傷主要內(nèi)容概述缺血-再灌注損傷的原因及條件缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制缺血-再灌注損傷時機(jī)體的功能、代謝變化缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ)

http://心臟介入手術(shù)經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）放置支架PTCA結(jié)合支架治療冠心病患者，成功率較高，長期生存率較高

http://缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：組織缺血一段時間，當(dāng)血流重新恢復(fù)后，組織的損傷程度較缺血時進(jìn)一步加重，器官功能進(jìn)一步惡化的綜合癥。許多組織器官都有IRI現(xiàn)象:心、腦、肝、腎等。

http://鈣反常（calciumparadox）：以無鈣溶液灌流離體大鼠心臟2分鐘后再以含鈣溶液灌注時，心肌電信號異常、心臟功能、代謝及形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱為鈣反常。氧反常（oxygenparadox）：預(yù)先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，稱為氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細(xì)胞損傷，稱為pH反常。

http://第一節(jié)IRI原因和影響因素原因引起血流重新恢復(fù)的因素組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)新的醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用體外循環(huán)下心臟手術(shù)心臟驟停后心、肺、腦復(fù)蘇其他短肢再植、器官移植

http://第一節(jié)IRI原因和影響因素影響因素

1.缺血時間

2.側(cè)支循環(huán)

3.對氧的需求程度

4.再灌注條件：低壓、低溫、低pH、低鈣、低鈉、高鉀、高鎂可減輕再灌注損傷。

http://第二節(jié)IRI的發(fā)生機(jī)制

(Mechanismsof

ischemia-reperfusioninjury)

缺血期：

ATP合成減少嘌呤堿、細(xì)胞內(nèi)酸性分解代謝產(chǎn)物增多再灌期：恢復(fù)供氧產(chǎn)生自由基

Ca2+超載炎癥反應(yīng)-白細(xì)胞的作用

http://一、自由基產(chǎn)生增多及其損害作用

[自由基]指外層軌道上有未配對電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱。化學(xué)性質(zhì)非?；顫姡瑯O易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連鎖反應(yīng)。

http://自由基的種類(Categoriesoffreeradicals)

2.

脂性自由基(lipidfreeradical)3.

其他(others)1.

氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)e-+H+H2Oe-_?O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH?O2

http://氧自由基(oxygenfreeradical,OFR)O2線粒體98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細(xì)胞色素單加氧酶超氧陰離子羥自由基·OH單線態(tài)氧1O2SODH2O2谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）清除

http://一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基過氧亞硝酸根ONOO-多聚不飽和脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO·烷過氧自由基LOO·活性氧：化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。

http://

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體

兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

http://

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制XO作用

中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)和氧爆發(fā)(oxygenburst)，產(chǎn)生自由基

線粒體兒茶酚胺增加和氧化

自由基清除能力降低

http://

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體鈣沉積引起功能損傷，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，氧自由基生成增多兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

http://

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體

兒茶酚胺增加和氧化產(chǎn)生自由基自由基清除能力降低

http://

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體

自由基清除能力降低

VitE、A、CGSH-PXCATSOD

http://自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)間接抑制膜蛋白功能促進(jìn)自由基及其他生物活性物質(zhì)生成ATP生成減少

http://自由基的損傷作用2.蛋白功能異常

抑制酶活性、蛋白質(zhì)變性、受體構(gòu)型改變3.破壞核酸及染色體

OH·毒性作用，染色體畸變、堿基羥化、DNA斷裂

http://二、鈣超載（calciumoverload）

[鈣超載]

各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為～。

http://Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVDCROC細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

http://

IRI引起鈣超載的機(jī)制1Na+/Ca2+交換異常胞內(nèi)高Na+的影響3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+胞內(nèi)高H+的影響

http://

IRI引起鈣超載的機(jī)制1

Na+/Ca2+交換異常蛋白激酶C（PKC）活化的影響PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受體

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+

http://2生物膜損傷

細(xì)胞膜通透性增加⑴缺血-胞膜正常結(jié)構(gòu)破壞⑵再灌-自由基的損傷⑶激活磷脂酶-膜磷脂降解線粒體膜損傷肌漿網(wǎng)膜損傷

IRI引起鈣超載的機(jī)制

http://鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制促進(jìn)氧自由基生成加重酸中毒破壞細(xì)胞（器）膜線粒體功能障礙激活多種酶

http://鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制線粒體肌漿網(wǎng)損傷刺激肌漿Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體損傷

http://三、白細(xì)胞的作用局部組織在缺血一段時間后，重新恢復(fù)血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱此為無復(fù)流現(xiàn)象。

http://IRI時白細(xì)胞增多的機(jī)制黏附分子生成增多黏附分子(adhesionmolecule):指由細(xì)胞合成的,可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間黏附的一大類分子的總稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子等。2.趨化因子生成增多

http://細(xì)胞損傷中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變微血管口徑改變微血管通透性增加再灌注損傷

http://IRI的主要發(fā)病機(jī)制再灌注中性粒細(xì)胞無復(fù)流致炎因子↑氧自由基↑鈣超載細(xì)胞損傷缺血O2Ca2+細(xì)胞壞死缺血損傷恢復(fù)

http://第三節(jié)IRI時機(jī)體的功能及代謝變化

http://一、IRI對心功能的影響再灌注性心律失常心肌動作電位時程不均一心肌動作電位后延遲后除極的形成心肌電生理特性改變纖顫閾降低NO減少

心功能變化心肌舒縮功能降低心肌頓抑鈣超載自由基爆發(fā)性生成心肌頓抑(myocardialstunning)：

是指心肌短時間缺血后不發(fā)生壞死，但引起的結(jié)構(gòu)、代謝和功能改變在再灌注后并不立刻恢復(fù)，常需數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周才能恢復(fù)正常，其特征為收縮功能障礙。

http://心肌代謝變化

ATP含量降低ATP合成的前體物質(zhì)不足缺血心肌對氧利用障礙細(xì)胞膜破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞線粒體損傷心肌超微結(jié)構(gòu)變化IRI對心功能的影響

http://1968年由Ames率先報道腦缺血-再灌注損傷。有人提出細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣聚積及氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化在遲發(fā)性神經(jīng)元死亡中起重要作用。二、腦IRI損傷的變化

http://腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過氧化是腦損傷的主要特征腦IRI損傷的變化腦能量代謝變化

http://腦IRI損傷的變化腦氨基酸代謝變化腦組織學(xué)變化興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）腦水腫腦細(xì)胞壞死

http://三、小腸的IRI粘膜損傷為主要特征:上皮細(xì)胞損傷、炎性細(xì)胞浸潤、出血和潰瘍1981年Greenberg介紹了腸缺血-再灌注損傷黃嘌呤酶活性高缺血時產(chǎn)生大量自由基

http://其它器官IRI

1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷表現(xiàn)為線粒體的損傷，導(dǎo)致急性腎小管壞死1978年Modry報道了肺再灌注綜合征肺氣腫、肺水腫骨骼肌缺血-再灌注損傷：肌肉微血管和細(xì)胞損傷肝缺血-再灌注損傷：肝細(xì)胞壞死、線粒體腫脹

http://第四節(jié)IR