二甲雙胍對心血管的保護(hù)作用

二甲雙胍對心血管的保護(hù)作用2型糖尿病的常見并發(fā)癥大血管病變微血管病變腦血管疾病10.2%心血管疾病25.3%腎臟疾病20.9%周圍神經(jīng)病變41.5%周圍血管病變10.6%視網(wǎng)膜病變33.1%ADAScientificSessions2006.AbstractNumber:1170-P心血管疾病是糖尿病最常見的死亡原因BreaE.etal.DrabecesCare.2000；23：1119-1123N=5818隨訪10年總死亡病例n=2328多因素干預(yù)可降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)

——Steno2研究結(jié)果GeedeR.etal.NEnglJMed.2003；348：383-393.風(fēng)險(xiǎn)降低53%強(qiáng)化治療組常規(guī)治療組隨訪時(shí)間（月）高?；颊邤?shù)：常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組主要復(fù)合終點(diǎn)（%）*心肌梗死降低了91%，但實(shí)際發(fā)生的例數(shù)非常少（1例對12例）；**心血管死亡；?非致死性心肌梗死干預(yù)性研究中2型糖尿病并發(fā)癥危險(xiǎn)性的下降UKPDS二甲雙胍n=75342%36%39%50%41%25%10.7臨床結(jié)果糖尿病相關(guān)死亡全因死亡心肌梗死

(致死性/非致死性)致死性心肌梗死中風(fēng)(致死性/非致死性)致死性中風(fēng)隨訪(年)UKPDS磺脲類/胰島素n=386710%6%16%6%↑11%↑

17%10.7STOP-NIDDM阿卡波糖n=1429--91%*---3.3Proactive吡格列酮n=5238-4%17%?-19%-2.9Dream羅格列酮n=5269-↑20%**↑

66%-↑39%-32008年ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)的治療目標(biāo)危險(xiǎn)因素目標(biāo)血壓<130/80mmHg血糖（HbA1c）<7.0%*LDLHDLTG<100mg/dl（2.6mmol/l）?男性：>40mg/dl（1.0mmol/l）；女性：>50mg/dl（1.3mmol/l）<150mg/dl（1.7mmol/l）DIABETESCARE,2008;31(SUPPLEMENT1):S12-S54.*使用DCCT為基礎(chǔ)的測定法所測定的非糖尿病范圍4.0-6.0%作為參考?對于有明顯CVD的患者，LDL水平應(yīng)更低<70mg/dl（1.8mmol/l）格華止

干預(yù)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素常見降糖藥物的降糖效果干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低(%)二甲雙胍1.5磺脲類1.5格列奈類1-1.5

TZDs0.5-1.4

α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素1.5-2.5

Exenatide0.5-1.0普蘭林肽0.5-1.0DIABETESCARE.2006;29(8):1963血糖Cochrane：二甲雙胍更有效降低HbA1CSaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

二甲雙胍vs.安慰劑二甲雙胍vs.飲食標(biāo)準(zhǔn)均差（95%CI）-0.97[-1.25,-0.69]-1.06[-1.89,-0.22]-2.0-1.00利于二甲雙胍利于對照治療P值P＝0.04P＝0.034.0二甲雙胍vs.磺脲類-0.14[-0.28,-0.01]二甲雙胍vs.噻唑烷二酮類-0.28[-0.52,-0.03]P<0.00001P＝0.01試驗(yàn)數(shù)(試驗(yàn)人數(shù))12(2376)12(1587)3(914)3(260)血糖格華止對血糖的控制存在劑量依賴性，2000mg/天療效最顯著*P=0.054；P<0.01;***P<0.001GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7血糖二甲雙胍全面調(diào)節(jié)血脂血脂DeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9;與基線比較的變化

(mg/dl)二甲雙胍

(n=143)安慰劑

(n=146)-20-15-10-50510總膽固醇LDLHDL甘油三酯P=0.001P=0.019僅二甲雙胍可降低LDL-C水平(10mg/dl)血脂ShariBolen,MD,etal.AnnInternMed.2007;147:386-399.TurnerRCetal.BMJ1998;316:823-828DIABETESCARE,2008;31(SUPPLEMENT1):S12-S54.英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)

降低冠心病(CHD)危險(xiǎn)性次序1.LDL膽固醇2.HDL膽固醇3.糖基化血紅蛋白(HbA1C)

4.收縮壓5.吸煙2008ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)著重指出：糖尿病患者應(yīng)將LDL降至<100mg/dl，而對于有明顯CVD的患者，LDL水平應(yīng)更低<70mg/dl2型糖尿病中的LDL-C致動(dòng)脈粥樣硬化性總體LDL膽固醇濃度輕度升高或正常LDL顆粒具有高度異質(zhì)性：LDL可被糖基化顆粒更小、結(jié)構(gòu)更致密（sLDL）.更加的易氧化具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用陸宗良;中國糖尿病雜志2007年第15卷第1期：2-4.格華止

確切的心血管保護(hù)證據(jù)UKPDS34研究：超重亞組研究4209(82%)17042505非超重組氯磺丙脲n=265胰島素n=409傳統(tǒng)治療n=411格華止強(qiáng)化治療n=342體重指數(shù)25-3046%體重指數(shù)>3054%其它強(qiáng)化治療n=951格列本脲n=409UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.UKPDS34:二甲雙胍和終點(diǎn)事件糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相關(guān)死亡

42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS中風(fēng) 41% NS 14% NS微血管病變 29% NS 16% NS二甲雙胍磺脲類/胰島素危險(xiǎn)變化p值危險(xiǎn)變化p值UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.UKPDS34:

格華止顯著降低糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.

終點(diǎn)事件患者百分比傳統(tǒng)治療(C)時(shí)間（年）其它強(qiáng)化治療(I)格華止(M)020406003691216Mvs.C：p=0.0023Mvs.I：p=0.0034thePreventionofRestenosis

withTranilastanditsOutcomes(PRESTO)Trial曲尼司特對再狹窄的預(yù)防作用及其預(yù)后的研究PRESTO研究研究疾?。汗跔顒?dòng)脈疾病研究目的：評估曲尼司特對主要心血管不良事件和定量血管造影和血管內(nèi)終點(diǎn)事件的影響研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行分組隨訪：9個(gè)月患者：11484名患者，平均年齡60歲，曾接受冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50PRESTO研究糖尿病亞組分析背景：接受冠狀動(dòng)脈介入治療的糖尿病患者臨床和血管病變的預(yù)后比非糖尿病患者差二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，可能減少這些不良結(jié)局的發(fā)生目的：探討糖尿病患者采用二甲雙胍或以二甲雙胍為基礎(chǔ)的治療，與采用非胰島素增敏藥物治療相比，有較低的不良事件入組人群：PRESTO研究是已完成的最大規(guī)模的隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)，研究納入2772名該研究中合并2型糖尿病的患者主要終點(diǎn)：心臟不良事件包括心肌梗塞、死亡和缺血導(dǎo)致的血管成形術(shù)（TVR)的復(fù)合發(fā)生率次要終點(diǎn)：死亡、MI或缺血性TVR發(fā)生率Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50PRESTO研究糖尿病亞組分析

——研究設(shè)計(jì)Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50回顧性分析合并冠心病需要血運(yùn)重建的糖尿病患者N=2772接受胰島素和/或磺脲類藥物N=1110接受二甲雙胍或以二甲雙胍為基礎(chǔ)的治療N=887隨訪：9個(gè)月排除未接受降糖藥物治療N=663接受TZDs治療N=112患者基線情況二甲雙胍

(n=887)胰島素和磺脲類藥物(n=1110)平均年齡(y)6361女性/男性(%/%)30/7030/70血脂紊亂(%)6265高血壓(%)7477冠心病5160心梗病史(%)4040Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50PRESTO：臨床終點(diǎn)a

血運(yùn)重建、心肌梗死或死亡隨訪時(shí)間（天）累計(jì)無事件比例a0100200150250500.50.60.70.80.91.0二甲雙胍治療n=887胰島素和磺脲類藥物治療n=1110Kaplan-Meier分析,p=0.005死亡 1% 3%*心肌梗死 1% 3%*血運(yùn)重建 20% 22%單個(gè)終點(diǎn)

二甲雙胍

其他Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50.PRESTO：二甲雙胍改善患者預(yù)后KaoJetal.AmJCardiol2004;93:1347-50二甲雙胍與胰島素/磺脲類相比的臨床事件風(fēng)險(xiǎn)校正的危險(xiǎn)比(95%CI)利于二甲雙胍所有臨床事件(p=0.005)心肌梗死(p=0.002)死亡(p=0.007)血運(yùn)重建(p=NS)利于胰島素/磺脲類DIGAMI2研究研究入選了1181名急性心肌梗死存活出院的2型糖尿病患者（平均年齡68歲）中位隨訪期：2.1年其中接受磺脲類、二甲雙胍和胰島素治療的患者分別為21%、16%和55%主要終點(diǎn)：全因死亡率IDF.DiabeticMedicine,2006；23(Suppl.4),abratP1505.DIGAMI2研究：

二甲雙胍顯著降低非致死性心梗和卒中風(fēng)險(xiǎn)-38-630-50-40-30-20-10010203040二甲雙胍磺脲類胰島素非致死性心梗和卒中風(fēng)險(xiǎn)變化率（%）P=0.03P=0.65P<0.0001IDF.DiabeticMedicine,2006；23(Suppl.4),abratP1505.N=1181例Cochrane薈萃研究入選人群入選了29個(gè)實(shí)驗(yàn)的5259例T2DM患者治療方法：治療組二甲雙胍對照組磺脲類安慰劑飲食控制噻唑烷二酮類胰島素格列奈類

α葡萄糖苷酶抑制劑主要終點(diǎn)：死亡率、大/微血管并發(fā)癥發(fā)生率SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

Cochrane：二甲雙胍顯著降低超重/肥胖

T2DM患者死亡率和并發(fā)癥率（1）二甲雙胍vs

磺脲類/胰島素SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

糖尿病相關(guān)并發(fā)癥全因死亡相對危險(xiǎn)度（95%CI）0.78[0.65,0.94]0.73[0.55,0.97]0.40.60.812利于二甲雙胍利于對照組P值P＝0.009P＝0.035試驗(yàn)數(shù)(試驗(yàn)人數(shù))1(1293)1(1293)Cochrane：二甲雙胍顯著降低超重/肥胖

T2DM患者死亡率和并發(fā)癥率（2）SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;2