藥物提高運(yùn)動(dòng)耐量

藥物治療提高運(yùn)動(dòng)耐量寶安區(qū)中醫(yī)院心血管病科曾志聰BodenWE,etal.NEnglJMed.2007;356;1503-16RezendePC,etal.ThoracCardiovascSurg.2013;146:1105-12JAMA.1997;277(9):715-21馬俊等.中國(guó)公共衛(wèi)生.2010;26(5):555-556ThorsonAI.AmJGeriatrCardiol.2003;12(1):38-40缺血性心臟病患者即使是經(jīng)過“最佳”治療仍有許多問題無(wú)法解決IHD患者運(yùn)動(dòng)耐量顯著下降40-60%1.GrigaliunieneA,etal.HellenicJCardiol.2013;54:107-1182.KinnardDR,etal.JAmCollCardiol.1988;12(3):791-7963.GiullauriaF,etal.EurJPrevCardiol.2012;19(6):1410-194.RedfieldMM,etal.JAMA.2013;309(12):1268-77提高運(yùn)動(dòng)耐量對(duì)IHD的治療產(chǎn)生全面、有益的影響SzwedH.CoronArteryDis.2004;15Suppl1:S17-21SzwedH.PressMed.2000;29(10):533-538MyersJ,etal.NEnglJMed.2002;346(11):793-801ChiiJeng,etal.QuelityofLifeResearch.2004;13:925-932ChristensenSB,etal.JHeartLungTransplant.2012;31(1):106-7運(yùn)動(dòng)耐量每提高1METs，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降28%600例冠心病患者，接受12周心臟康復(fù)治療，之后平均隨訪1603天，評(píng)估心臟康復(fù)后患者運(yùn)動(dòng)耐量與預(yù)后的關(guān)系FeuerstadtP,etal.ClinCardiol.2007May;30(5):234-8指南推薦IHD患者應(yīng)及早開展運(yùn)動(dòng)康復(fù)FihnSD,etal.Circulation.2012;126:e354-e4712012AHA/ACC穩(wěn)定性IHD診治指南推薦有風(fēng)險(xiǎn)的患者在診斷時(shí)進(jìn)行醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)下的心臟康復(fù)項(xiàng)目和醫(yī)生指導(dǎo)的家庭康復(fù)計(jì)劃。（證據(jù)級(jí)別：A）I類推薦

盡早開展IHD患者的運(yùn)動(dòng)康復(fù)

藥物治療提高運(yùn)動(dòng)耐量的現(xiàn)狀及早聯(lián)合萬(wàn)爽力，顯著提高運(yùn)動(dòng)耐量中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)等.中華心血管病雜志.2013;41(4):267-275FletcherGF,etal.Circulation.1990;82:2286-2322β受體阻滯劑曲美他嗪長(zhǎng)效硝酸酯等藥物治療是及早進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)的基石曲美他嗪直接作用于心肌

顯著降低心絞痛發(fā)作達(dá)40%N=12，心力衰竭患者，曲美他嗪20mgtid治療90天，結(jié)果顯示心肌能量?jī)?chǔ)備顯著增加33%，心臟功能顯著改善薈萃分析，薈萃23項(xiàng)研究1378例心絞痛患者，評(píng)估曲美他嗪治療穩(wěn)定性心絞痛的療效。結(jié)果顯示，曲美他嗪顯著降低心絞痛發(fā)作頻率達(dá)40%1.FragassoG,etal.EurHeartJ.2006Apr;27(8):942-82.CochraneDatabaseofSystematicReviews.2005;4:CD003614及早聯(lián)合萬(wàn)爽力保護(hù)心肌

顯著提高左心功能入選16項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，n=884，慢性心力衰竭患者葛均波等.JAmCollCardiol2012;59:913–22運(yùn)動(dòng)耐量由心、肺、骨骼肌功能決定運(yùn)動(dòng)耐量心臟泵血能力肺通氣換氣能力骨骼肌運(yùn)動(dòng)能力FletcherGF,etal.Circulation.1990;82:2286-2322β受體阻滯劑影響運(yùn)動(dòng)耐量的機(jī)制運(yùn)動(dòng)耐量心臟泵血能力肺通氣換氣能力骨骼肌運(yùn)動(dòng)能力

負(fù)性心率

負(fù)性肌力

阻斷β2受體，導(dǎo)致外周血管收縮，骨骼肌供血減少

阻斷β2受體，導(dǎo)致支氣管收縮，增加氣道阻力LadageD,etal.CardiovascTher.2013Apr;31(2):76-83β受體阻滯劑：應(yīng)用早期降低運(yùn)動(dòng)耐量LadageD,etal.CardiovascTher.2013Apr;31(2):76-83降低最大耗氧量

降低工作負(fù)荷

增加自感勞累度急性普萘洛爾治療降低運(yùn)動(dòng)耐量安慰劑急性普萘洛爾治療*P<0.05vs安慰劑GullestadL,etal.BrJClinPharmacol.1996;41:57-67050100150200**男性女性做功(KJ)15例健康受試者，雙盲交叉研究，接受0.15mg/kg普萘洛爾靜脈給藥后，通過踏車試驗(yàn)觀察運(yùn)動(dòng)耐量變化情況β受體阻滯劑治療對(duì)生活質(zhì)量無(wú)顯著改善PharmacoepidemiolDrugSaf.2007;16:152-159入選9項(xiàng)RCT，n=1954，慢性心衰患者研究或亞組生活質(zhì)量評(píng)分平均差（95%CI)美托洛爾GoldsteinetalRESOLVDMDCMERITHFSandersonetal亞組匯總卡維地洛/布新洛爾/塞利洛爾ColucietalMOCHAPRECISEPolocketalSanderson亞組匯總匯總-1-0.500.51β受體阻滯劑更佳安慰劑更佳Meta分析顯示:

β受體阻滯劑未顯著改善心衰患者生活質(zhì)量β受體阻滯劑：長(zhǎng)期治療可以提高運(yùn)動(dòng)耐量LadageD,etal.CardiovascTher.2013Apr;31(2):76-83CCB類藥物影響運(yùn)動(dòng)耐量的作用機(jī)制FletcherGF,etal.Circulation.1990;82:2286-2322運(yùn)動(dòng)耐量心臟泵血能力肺通氣換氣能力骨骼肌運(yùn)動(dòng)能力

降低血壓，減輕外周阻力負(fù)性心率

負(fù)性肌力CCB類藥物增加運(yùn)動(dòng)耐量0.8METsP<0.05N=32，肥厚性心肌病患者，雙盲交叉研究，1周安慰劑洗脫期后，隨機(jī)雙盲進(jìn)入地爾硫卓或維拉帕米組治療1周，再經(jīng)過1周安慰劑洗脫期后交叉換組ToshimaH,etal.JpnHeartJ.1986Sep;27(5):701-15長(zhǎng)效硝酸酯類影響運(yùn)動(dòng)耐量的作用機(jī)制FletcherGF,etal.Circulation.1990;82:2286-2322運(yùn)動(dòng)耐量心臟泵血能力肺通氣換氣能力骨骼肌運(yùn)動(dòng)能力

擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降低后負(fù)荷

擴(kuò)張靜脈，減少回心血量，降低前負(fù)荷

擴(kuò)張冠脈，增加氧供長(zhǎng)效硝酸酯治療增加運(yùn)動(dòng)耐量NybergG,etal.EuropeanHeartJournal.1986;7:835-842*

**工作量變化(W)020首劑量后3h1周治療安慰劑單硝酸異山梨酯

60mgQdp<0.05

p<0.01(n=19)10ns30**ns***工作量變化：服用前與服用后3小時(shí)穩(wěn)定型心絞痛患者，雙盲交叉研究，隨機(jī)接受安慰劑或單硝酸異山梨酯治療，通過踏車試驗(yàn)評(píng)估患者總做功量長(zhǎng)效硝酸酯具有10-18小時(shí)空窗期

無(wú)法提供24小時(shí)持續(xù)保護(hù)《Braunwald》第八版指出：《Braunwald》,第7版:1213.Circulation.1983,68:1074-1080.BrJClinPharmacol.

1997Mar;43(3):333-5.8:00am8:00pm8:00am02412102468服藥后時(shí)間（h）清晨"無(wú)硝酸酯"200單硝酸異山梨酯血藥濃度（ng/ml）150100500降低耐藥性清晨空窗期n=24，心絞痛或健康志愿者(圖為心絞痛患者)，均服用單硝酸異山梨酯25mg，qd，觀察24小時(shí)血藥濃度特征長(zhǎng)效硝酸酯具有10-18小時(shí)空窗期A10-to12-hournitrate-freeintervalisrecommended.曲美他嗪影響運(yùn)動(dòng)耐量的作用機(jī)制FragassoG,etal.EurHeartJ.2006;27(8):942-8BelardinelliR,etal.EurJCardiovascPrevRehabil.2008;15(5):533-40運(yùn)動(dòng)耐量心臟泵血能力肺通氣換氣能力骨骼肌運(yùn)動(dòng)能力

增加心肌能量供應(yīng)增加骨骼肌對(duì)氧的利用效率曲美他嗪：優(yōu)化能量代謝，提高運(yùn)動(dòng)耐量FragassoG,etal.EurHeartJ.2006;27(8):942-8FangYH,etal.JMolMed(Berl).2012;90(1):31-43VitaleC,etal.PharmacolRes.2011;63(4):278-283BelardinelliR,etal.EurJCardiovascPrevRehabil.2008;15(5):533-40世界反興奮劑條例2014年禁用清單MontiLA，etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2006;290:E54–E59雙盲、交叉研究，N=15，伴缺血性心肌病的糖尿病患者，隨機(jī)分入曲美他嗪組或安慰劑組治療15天，之后交叉。每期結(jié)束時(shí)通過高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)進(jìn)行前臂間接熱量測(cè)定和內(nèi)皮舒縮因子平衡測(cè)定高胰島素正糖鉗夾技術(shù)：同時(shí)輸注可控濃度及速率的外源性胰島素和葡萄糖，打破體內(nèi)葡萄糖胰島素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使血漿外源性胰島素維持在較高水平，而血糖維持在基礎(chǔ)穩(wěn)態(tài)水平。此時(shí)，肝臟內(nèi)源性葡萄糖輸出被完全抑制，外源性葡萄糖輸注率等于外周組織的葡萄糖利用率，從而評(píng)價(jià)葡萄糖以及其它相關(guān)物質(zhì)的代謝過程曲美他嗪可改善骨骼肌有氧葡萄糖代謝基線時(shí)高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn)時(shí)前臂葡萄糖攝取(umol/100ml/min)前臂葡萄糖氧化(umol/100ml/min)安慰劑曲美他嗪安慰劑曲美他嗪曲美他嗪有潛在的肌肉保護(hù)作用

減緩肌肉萎縮FEBSJournal280(2013)5094–5108對(duì)照組曲美他嗪處理

48小時(shí)藥物（TNF)誘導(dǎo)肌纖維破壞藥物（TNF)誘導(dǎo)+曲美他嗪保護(hù)對(duì)照組曲美他嗪處理

48小時(shí)藥物（TNF)誘導(dǎo)肌纖維破壞藥物（TNF)誘導(dǎo)+曲美他嗪保護(hù)及早聯(lián)合曲美他嗪，顯著提高運(yùn)動(dòng)耐量

1.1-1.5METs1.1-1.5METs1.SzwedH.CoronArteryDis.2004;17(suppl1):S17-S212.FragassoG,etal.EurHeartJ.2006Apr;27(8):942-83.ManchandaSC,etal.Heart.1997;78:353-3574.DoganA,etal.JpnHeartJ.2003Jul;44(4):463-70冠心病患者4+1.5METs心衰患者2+1.4METs血運(yùn)重建后再發(fā)心絞痛患者1+1.1METs穩(wěn)定性心絞痛3+1.4METs曲美他嗪顯著增加患者最遠(yuǎn)步行距離VitaleC,etal.PharmacolRes.2001;63(4):278-83N=100，外周動(dòng)脈疾病且跛行患者，隨機(jī)接受安慰劑或曲美他嗪治療3個(gè)月，通過平板試驗(yàn)評(píng)估患者最遠(yuǎn)步行距離P<0.001最遠(yuǎn)步行距離(米)+23%曲美他嗪因提高運(yùn)動(dòng)能力被列為運(yùn)動(dòng)員禁藥2014年2月22日，索契冬奧會(huì)，烏克蘭女運(yùn)動(dòng)員瑪麗娜.利索格因服用曲美他嗪，被取消成績(jī)。2014年1月1日，曲美他嗪被國(guó)際反興奮劑組織列入運(yùn)動(dòng)員禁用藥物名單我國(guó)運(yùn)動(dòng)員因誤服曲美他嗪被取消比賽成績(jī)?chǔ)率荏w阻滯劑及早聯(lián)合曲美他嗪

運(yùn)動(dòng)耐量顯著提高1.1METs1.1METsP=0.035SzwedH.CoronArteryDis.2004;17(suppl1):S17-S21N=94，接受血運(yùn)重建術(shù)后仍有心絞痛癥狀患者，隨機(jī)接受安慰劑或曲美他嗪治療3個(gè)月，通過平板試驗(yàn)評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)耐量曲美他嗪聯(lián)合運(yùn)動(dòng)

改善患者心功能和運(yùn)動(dòng)耐量EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation.2008,15:533-540患者基線特征：入選116位（97男，19女）做心臟康復(fù)合并有左心室功能障礙的缺血性心臟病患者所有患者均有心梗病史，58位冠脈搭橋術(shù)，45位管狀血管成形術(shù)，82位有冠心病危險(xiǎn)因素排除標(biāo)準(zhǔn):不穩(wěn)定心絞痛或近期急性冠脈綜合征,腎功能不全,未控制的糖尿病或高血壓,無(wú)運(yùn)動(dòng)能力研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照平行研究入組做心臟康復(fù)的缺血性心臟病和左心室功能障礙患者（n=116）隨訪時(shí)間8周TMZ+運(yùn)動(dòng)組（TT，n=30）除標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療外接受口服TMZ20mg，3次/天，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練耗氧量峰值60%，每周3次TMZ組（n=30）除標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療外接受口服TMZ20mg運(yùn)動(dòng)+安慰劑組（E，n=3