新藥-急性心衰

CONTENTS1心力衰竭簡介2腦利鈉肽簡介3新活素-臨床應(yīng)用4用藥小結(jié)心力衰竭(Heartfailure)/泵衰竭(pumpfailure)：在各種致病因素作用下，心臟收縮和／或舒張功能障礙，心輸出量絕對地或相對地不能滿足機(jī)體組織代謝需要的病理過程。心力衰竭概念臨床上主要表現(xiàn)為肺淤血或／和體循環(huán)淤血癥候群。

折射的社會(huì)現(xiàn)實(shí)權(quán)威文獻(xiàn)報(bào)告307億美元的治療費(fèi)用每年91萬新發(fā)病人數(shù)1，023，000住院人次6，500，000個(gè)住院日心力衰竭國外流行病學(xué)Rosamond.W,Heartdiseaseandstrokestatics-2016update–AreportfromAHA/ACC,circulation,2016人群患病率（>20歲）新發(fā)案例（>20歲）死亡率住院人數(shù)花費(fèi)所有性別57000000(2.2%)915000651201023000307億美元男27000000(2.3%)44000028513(43.8%)501000女30000000(2.2%)47500036607(56.2%)522000心力衰竭-國內(nèi)流行病學(xué)資料來源：黃峻.中國心力衰竭流行病學(xué)特點(diǎn)和防治策略,中華心臟與心律電子雜志2015

年5月第3卷第2期

中國心衰患病率已增加至2-3%，現(xiàn)癥患者約1000萬

每年新發(fā)心衰患者50萬例，老年人心衰患病率顯著高于中青年

預(yù)測未來10年及更長時(shí)間，我國心衰發(fā)病率仍將呈上升趨勢5住院患者不同年齡患病率調(diào)查（％）社區(qū)患者不同年齡患病率調(diào)查（％）心功能不全與BNP心功能不全代償期SNS/RAAS過度激活與鈉尿肽系統(tǒng)相對或絕對減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負(fù)荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)心臟。BNP利鈉肽縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)心功能代償期6去甲腎上腺素血管緊張素Ⅱ醛固酮內(nèi)皮素加壓素心衰失代償期BNP分泌雖被上調(diào)，但與機(jī)體過度應(yīng)激反應(yīng)相比，仍然存在嚴(yán)重的絕對或相對不足，難以代償急劇惡化的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)隨著對BNP研究的深入，人們開始利用增加BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來治療心力衰竭。BNP利鈉肽縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)心衰失代償心力衰竭-BNP相對/絕對不足7去甲腎上腺素血管緊張素Ⅱ醛固酮內(nèi)皮素加壓素BNP的產(chǎn)生Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號(hào)序列Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108

室壁張力增加↑有生理活性無生理活性

腦利鈉肽（BNP）主要由心室合成，是心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴(kuò)血管激素，隨心室容量擴(kuò)增及壓力負(fù)荷反應(yīng)而分泌。BNP的臨床應(yīng)用心衰的特異性診斷標(biāo)志物：BNP的濃度＜100ng/L

或者NT-proBNP＜400ng/L,心衰的陰性預(yù)測值90%BNP的濃度＞400ng/L

或者NT-proBNP＞1500ng/L,心衰的陽性預(yù)測值90%

心衰療效評估：與基線相比，治療后的BNP或者NT-proBNP下降≥30%，認(rèn)為治療的方案有效。

RAAS系統(tǒng)唯一的天然拮抗劑----迅速改善心衰癥狀，全面啟動(dòng)心臟保護(hù)心衰的治療：心力衰竭：治療目的短期目標(biāo)改善患者的癥狀和穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)主要目的降低再住院率和死亡率目前用于治療的三大類藥物存在的某些缺點(diǎn)，使治療遇到了困難。重組人腦利鈉肽是突破心衰治療瓶頸階段的有前景的藥物，初步的臨床研究結(jié)果已表明它們能夠明顯提高患者的臨床改善機(jī)會(huì)。2007年中國慢性心力衰竭治療指南陳魯原.急性心力衰竭治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展.中國處方藥.2006.7:16-19.DNA基因重組技術(shù)大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制32個(gè)氨基酸分子量：3464Da新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）代謝途徑起效時(shí)間起效時(shí)間2-15MIN最大藥效時(shí)間30min生理半衰期t1/218min獨(dú)特的代謝/排泄途徑：C型受體分解失活(血管內(nèi)皮細(xì)胞)中性肽鏈內(nèi)切酶腎臟過濾清除(<2%)新活素-藥代動(dòng)力學(xué)cGMP

新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTPPKG-1抗心臟重塑心肌細(xì)胞保護(hù)選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉抑制RAAS過度激活，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌RA=特異性A型利鈉肽受體；GC=鳥苷酸環(huán)化酶；RC＝C型利鈉肽受體；cGMP=環(huán)一磷酸鳥苷；GTP＝三磷酸鳥苷；PKG-1=cGMP依賴蛋白激酶資料來源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.新活素-作用機(jī)制迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂利尿排鈉，對K+及SCr無影響抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活天然抗心臟重塑新活素-四大藥理作用隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)研究*與基線比較P<0.01?與基線比較P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI–60–40–200204060與基線比較的變化(%)*????16例患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時(shí)RAP=右房壓力；PCWP=肺毛細(xì)血管楔壓；SVR=體循環(huán)阻力；SVI=心搏指數(shù)；CI=心臟指數(shù)HR=心率新活素藥理作用一：迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂對照組(n=4)腦利鈉肽(n=12)資料來源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.+15%P=0.007+35%P=0.007-23%P=0.036-8%P=0.043冠脈直徑冠脈血流量冠脈循環(huán)阻力

耗氧量-30-20-10010203040變化百分比(%)AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701給藥前基線值腦利鈉肽給藥后5min循環(huán)阻力降低比率（%）擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流量，降低冠脈循環(huán)阻力及心肌耗氧顯著降低肺循環(huán)阻力、冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力，但對體循環(huán)阻力的影響相對較少。肺循環(huán)阻力顯著降低，迅速緩解心衰癥狀冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力明顯降低，有利于冠心病伴心衰體循環(huán)阻力降低相對較少（仍需注意血壓降低）小結(jié)MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.資料來源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿鈉(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234對照腦利鈉肽P<0.05P<0.01ABCD01234對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽P>0.05P>0.05新活素藥理作用二：利鈉排尿，對K+及SCr無影響腎小球?yàn)V過率尿量尿鈉排泄資料來源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685協(xié)同利尿防耐藥，不降低腎小球?yàn)V過率血漿腎素活性血漿醛固酮濃度血漿cGMP濃度尿cGMP濃度BL組：速尿(1mg/kg/h)，ivd90minLow組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽(2pmol/kg/min)，ivd45min時(shí)High組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽(10pmol/kg/min)，ivd45min時(shí)Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽給藥后(90min)BNP抑制速尿?qū)AAS的激活速尿速尿+腦利鈉肽資料來源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高腎小球?yàn)V過率①擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，出球小動(dòng)脈

腎小球毛細(xì)血管壓增高，GRF↑②擴(kuò)張腎系膜細(xì)胞，增加腎小球有效濾過面積抑制神經(jīng)激素的水鈉潴留①醛固酮②加壓素BNP利尿排鈉的作用部位利鈉排尿，對K+及SCr無影響增加利尿藥利尿效果，延緩利尿藥耐藥的發(fā)生BNP抑制利尿藥對RAAS的激活小結(jié)資料來源：AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38新活素可顯著抑制對腎素、醛固酮、去甲腎上腺素和內(nèi)皮素-1的過度分泌P<0.05P<0.05P<0.05P<0.001ng/dL給藥前給藥后新活素藥理作用三：抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受體基因缺失小鼠資料來源：2000年美國自然科學(xué)進(jìn)展的動(dòng)物研究報(bào)道1997年美國自然科學(xué)雜志敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。敲掉A受體基因，可觀察到心臟肥厚、間質(zhì)膠原蛋白顯著沉淀，并有心肌壞死。圖F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)大塊心肌壞死組織。新活素藥理作用四：天然抗心臟重塑對照組硝酸甘油腦利鈉肽PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓；PAP：肺動(dòng)脈壓;PVR：肺循環(huán)血管阻力*與對照組比較，P<0.05

?與硝酸甘油組比較，P<0.05VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.YoungJB,etalJAMA2002;287:1531-1540腦利鈉肽的臨床應(yīng)用—VAMC試驗(yàn)VMAC試驗(yàn)－結(jié)論不良事件腦利鈉肽(n=204)硝酸甘油(n=143)安慰劑(n=142)p值總不良事件36(18%)39(27%)20(14%)0.015頭痛11(5%)17(12%)3(2%)0.003不良事件腦利鈉肽(n=273)硝酸甘油(n=216)p值總不良事件140(51%)146(68%)<0.001頭痛21(8%)44(20%)<0.001試驗(yàn)期間不良反應(yīng)發(fā)生率：治療24h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率：腦利鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快腦利鈉肽降低肺毛細(xì)血管楔壓比硝酸甘油更迅速、更顯著低血壓發(fā)生率與硝酸甘油相當(dāng)，無硝酸甘油的其它不良反應(yīng)（頭痛）腦利鈉肽的臨床應(yīng)用—IV期臨床試驗(yàn)新活素治療急性失代償性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全性和療效的2160例IV期臨床試驗(yàn)胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.八個(gè)中心牽頭人北京中心（北京、山西、內(nèi)蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授廣東中心（廣東、廣西、海南）林曙光教授東北中心（黑龍江、吉林、遼寧）李為民教授湖南中心趙水平教授浙江中心王建安教授湖北河南中心黃從新教授福建中心浦曉東教授組別給藥劑量給藥時(shí)間試驗(yàn)組10.01μg/kg/min24h試驗(yàn)組20.01μg/kg/min48h試驗(yàn)組30.015μg/kg/min24h試驗(yàn)組40.015μg/kg/min48h所有患者均接受常規(guī)治療（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等）在此基礎(chǔ)上隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組各組患者均先給予負(fù)荷劑量（靜脈推注3-5min）,再以不同維持劑量持續(xù)給藥（持續(xù)靜脈滴注24或48h）

IV期臨床試驗(yàn)方法呼吸困難明顯改善與基線相比，用藥30分鐘、給藥結(jié)束后、用藥24小時(shí)后各組均有明顯的改善呼吸困難的作用（P＜0.01）.尿量顯著增加與基線相比，實(shí)驗(yàn)組均具有明顯的利尿作用，給藥后尿量增加了76.59%

（P＜0.05）.NT-proBNP顯著降低與基線相比，各組均能顯著降低NT-proBNP水平，用藥5-7天后NT-proBNP下降達(dá)到40.29%（P＜0.01）血流動(dòng)力學(xué)明顯改善用藥后，PCWP顯著降低（P＜0.05），用藥30天后，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）增加了12.08%（P＜0.01）.IV期臨床試驗(yàn)結(jié)果—2160例患者療效評價(jià)全身狀況評價(jià)：用藥24h后各組均有改善，87.37%患者全身癥狀得到緩解30天內(nèi)總體再住院率為5.6%低于2004年美國Adhere報(bào)道的心衰患者30天內(nèi)再住院率20%30天總體病死率為9.4%低于2007年中國慢性心衰指南報(bào)道的院內(nèi)病死率12.3%各組間患者再住院率、病死率無顯著差異IV期臨床試驗(yàn)結(jié)果—2160例患者療效評價(jià)心血管事件IV期臨床試驗(yàn)結(jié)果—2160例患者安全性評價(jià)低血壓總發(fā)生率為1.44%；治療結(jié)束時(shí)，0.015μg(24h)組肌酐較基線顯著下降；治療5-7天后，其他給藥組與基線相比，肌酐顯著改善（P＜0.05）；迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流動(dòng)力學(xué)用藥30min起顯著緩解呼吸困難，改善全身癥狀與利尿劑合用可顯著增加尿量顯著降低患者NT-proBNP水平，改善治療及預(yù)后低血壓發(fā)生率為1.44%，低于說明書中的1.9%不影響患者腎功能，研究觀察到降低患者肌酐水平的現(xiàn)象本研究的患者再住院率及死亡率均低于報(bào)道，值得進(jìn)一步深入探討IV期臨床試驗(yàn)－結(jié)論新活素－用藥小結(jié)4-1.WHAT-新活素是什么？注射用重組人腦利鈉肽國內(nèi)唯一人腦利鈉肽制劑與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制被歸為血管擴(kuò)張劑，但并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具利尿排鈉、抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)多重作用的藥物，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)4-2.WHO-誰適用于新活素？注意對新活素過敏的患者禁用對于心源性休克或收縮壓<90mmHg的患者糾正以上現(xiàn)象后方可使用急性左心衰慢性心衰急性失代償急性冠脈綜合征高血壓急癥急性重癥心肌炎……慢性心衰的長期應(yīng)用新活素在心內(nèi)科適用于以下患者負(fù)荷劑量：1.5μg/kg，3-5分鐘緩慢、勻速推注

（SBP100-120mmHg之間者，可采用半負(fù)荷劑量或者不給予負(fù)荷劑量）；維持劑量速率：0.0010-0.015μg/kg/min，3-7天安全性：外源性補(bǔ)充BNP，安全性高；

主要不良反應(yīng)：低血壓（發(fā)生率1.9%）；

處理措施：減量、停用或加用多巴胺為保證藥物穩(wěn)定性，建議每支新活素單獨(dú)配制++++新活素劑量速查卡4-3.HOW-如何使用新活素與其他血管擴(kuò)張劑：不建議聯(lián)用，必須聯(lián)用時(shí)，低血壓發(fā)生率增高，需密切關(guān)注血壓；與