糖尿病腎病的蛋白尿處理

糖尿病腎病的蛋白尿處理

程根陽劉章鎖鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎內科1醫(yī)學ppt前言

DN蛋白尿的形成機制

DN蛋白尿的治療2醫(yī)學ppt前言3醫(yī)學pptDN概述1型DM引起DN為39%,2型DM引起DN為20%尿毒癥患者死于DN占27%~31%

4醫(yī)學ppt糖尿?。簩е陆K末期腎衰的重要原因13%10%60.1%27%糖尿病其它腎小球腎炎高血壓透析病人的主要原發(fā)病UnitedStatesRenalDataSystem.AnnualDataReport.20005醫(yī)學pptWHO報告全世界1997年糖尿病患者約1.35億,2025將突破3.0億。在西方發(fā)達國家糖尿病腎病是導致ERSD的首因。中國最新的數據顯示城市人口的患病率在過去的20年內翻了3倍，在2010年糖尿病患病人口將躍至3200萬。糖尿病腎病必將是未來ESRD的首因。合并腎血管病變的常見腎臟疾病——糖尿病腎病6醫(yī)學pptESRD累積發(fā)生率(%)0481216200102030持續(xù)蛋白尿的時間(年)糖尿病腎病是引起蛋白尿的常見原因蛋白尿是慢性心血管疾病及慢性腎臟病的獨立危險因素7醫(yī)學pptDN蛋白尿的形成機制8醫(yī)學ppt血流動力學改變高血糖動脈硬化入球及出球小動脈壁玻璃樣變性AngⅡ入球及出球小動脈阻力增高三高9醫(yī)學ppt

血管性作用：入球A收縮RPF、GFR出球A跨膜壓、濾過分數

腎小球作用：濾過膜孔徑Prol濾出系膜C吞噬作用、ECM合成小球C肥大腎小管作用：Na-k交換、H-NH4交換、小管C肥大RAS與腎臟10醫(yī)學ppt蛋白非酶糖化葡萄糖+氨基酸R數小時Schiff堿數天Amadori產物系膜C中CF釋放、基質產生與膠原蛋白交聯(lián)蛋白質沉積循環(huán)免疫復合物沉積血管壁通透性、抗凝酶表達數月，數周糖基化終末產物(AGE)11醫(yī)學ppt12醫(yī)學ppt腎小球濾過屏障的改變硫酸糖胺聚糖GBM硫酸類肝素腎小球濾過屏障的改變13醫(yī)學ppt14醫(yī)學ppt高血糖血液動力學山梨醇代謝↑脂代謝異常氧化應激↑同型半胱氨酸↑血管內皮細胞損傷凝血↑纖溶↓炎癥反應↑細胞增生↑血管收縮PKC↑、NFκB↑細胞因子分泌蛋白尿血栓形成組織缺血糖尿病腎病蛋白尿的發(fā)生機制15醫(yī)學pptDN蛋白尿的治療16醫(yī)學pptDN的臨床分期診斷I期無癥狀II期尿白蛋白〈20μg/min，運動后可增高，休息后可回至正常，血壓正常。

III期（早期DN）尿白蛋白增加（20-200μg/min）,尿轉鐵蛋白和尿視黃醇結合蛋白增加，部分血壓開始升高。IV期（臨床DN期）尿白蛋白〉300mg/d或出現(xiàn)NS，血壓增高。V期（腎功能衰竭期）Cr和BUN均超過正常17醫(yī)學pptDN的一體化治療控制血糖控制血壓糾正脂代謝紊亂逆轉胰島素抵抗減少蛋白尿保護腎功能及積極治療并發(fā)癥18醫(yī)學ppt低蛋白飲食(LPD)19醫(yī)學ppt高蛋白飲食導致腎小球高濾過150-60 0 120240(min)餐前餐后腎小球濾過率(ml/min)高蛋白餐1.8g/kg/d低蛋白餐0.6g/kg/d9011013020醫(yī)學ppt低蛋白飲食(LPD)DN從Ⅳ期起即應減少飲食蛋白,推薦入量0.8g/kg.d從GFR下降起即應低蛋白飲食,推薦入量0.6g/kg.d,并補充復方α-酮酸制劑0.12g/kg.d透析病人推薦入量1.2~1.3g/kg.dCKD蛋白營養(yǎng)治療專家共識21醫(yī)學ppt干預RAS對蛋白尿的作用22醫(yī)學pptAT2受體動力學改變非動力學改變非動力學改變血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT1受體動力學改變腎素ACE緩激肽P物質腦啡肽RAS交感激活23醫(yī)學ppt24醫(yī)學ppt25醫(yī)學ppt常用的干預RAS的藥物類型

?ACEI類

?AT1RA類

?ACEI與AT1RA聯(lián)用

?腎素抑制劑26醫(yī)學ppt一、ACEI的適應癥1.降低高血壓2.減少尿蛋白3.延緩腎損害進展27醫(yī)學pptACEI適應癥1：降低高血壓腎臟病合并的高血壓目標血壓為：尿蛋白＜1g/d時，血壓應降達130/80mmHg（平均動脈壓97mmHg）尿蛋白＞1g/d時，血壓應降達125/75mmHg（平均動脈壓92mmHg）此時，ACEI（或ARB）應為首選降壓藥28醫(yī)學ppt29醫(yī)學ppt苯那普利對24h尿蛋白的影響

47%47.5%劉章鎖<<北京醫(yī)科大學學報>>1999,31(2);133/g/d30醫(yī)學ppt31醫(yī)學ppt1）ACEI類藥均需從小量開始應用，2）然后逐漸加量至起效，對可能存在腎動脈粥樣硬化的老年人更應如此，以免降血壓過度。二、ACEI的使用方法32醫(yī)學pptACEI使用方法1：降低高血壓1）若非血壓極高需迅速降壓，一般宜首選長效ACEI治療。2）為有效降壓，ACEI常需與其它降壓藥物配伍應用：A.首選配伍藥為小劑量利尿劑（肌酐清除率＞25ml/min時可用噻嗪類利尿藥，＜25ml/min時用小量袢利尿劑，排鈉利尿可提高ACEI降壓療效，但必須注意勿導致脫水）；

33醫(yī)學pptACEI使用方法1：降低高血壓B.

降壓效果不滿意，再加鈣通道阻滯劑；C.如仍效果差，心率快者加β受體阻斷劑，心率慢者加α受體阻斷劑。D.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑也可與ACEI聯(lián)合應用。用ACEI降血壓時，需限制食鹽入量。34醫(yī)學pptACEI使用方法2：減少尿蛋白及延緩腎損害進展為有效減少尿蛋白排泄及延緩腎損害進展，1)ACEI常需較大劑量（比降血壓藥量大）2)且ACEI用藥時間要久（常需數年））對于1型DM引起的大量白蛋白尿,ACEI較其他降壓藥能更有效地延緩腎病進展(強)NKF-K/DOQI35醫(yī)學ppt何時開始應用ACEI腎臟具有儲備功能，即所謂的“renalreverse”。當腎小球濾過率（GFR）降到50ml以下時，renalreverse消失，這時代償性肥大的腎小球處于“三高”狀態(tài)，即球內高壓、高灌注及高濾過，此時應用ACEI效果比較明顯，但事實上此時腎功能已有所損害，應用ACEI為時已晚。盡量早期應用ACEI36醫(yī)學ppt使用ACEI時的注意事項(一)腎功能不全患者SCr<265umol/L(3mg/dl)時，可用ACEI,首選雙通道排泄藥物；SCr>265umol/L(3mg/dl)時,應用存在爭議，如果應用需高度警惕高血鉀。雙側腎動脈狹窄患者禁用ACEI單側腎動脈狹窄對側腎功能正?；颊呖捎肁CEI脫水患者禁用ACEI孕婦禁用ACEI37醫(yī)學ppt38醫(yī)學ppt常用的干預RAS的藥物類型

?ACEI類

?AT1RA類

?ACEI與AT1RA聯(lián)用

?腎素抑制劑39醫(yī)學ppt對RAS系統(tǒng)阻斷的差異：ACEIvsARB長期使用出現(xiàn)AngII”逃逸”完全徹底阻斷RAS系統(tǒng)40醫(yī)學ppt對腎臟的影響濾過膜AT1受體AT2受體通透性增加過度濾過通透性降低濾過減少蛋白尿蛋白尿AgIIECM合成增加ECM降解減少ECM合成減少ECM降解增加AT1受體AT2受體AgIISiragyHM,CareyRM.Hypertens1999;33:1237-42.NakajimaM,HutchinsonHG,FujinagaM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1995;92:10663-7.HoriuchiM,YamadaT,HayashidaW,DzauVJ.JBiolChem1997;272:11952-8.小球硬化間質纖維化促進抑制ECM41醫(yī)學ppt42醫(yī)學ppt43醫(yī)學pptARB在腎臟病中的作用

一箭三雕降低血壓降低蛋白尿延緩腎功能不全44醫(yī)學pptARB：多環(huán)節(jié)阻斷腎臟疾病事件鏈45醫(yī)學ppt氯沙坦降低尿蛋白的作用月相對基線，蛋白尿的中位百分比改變P=0.0001總體降低35%01224364840200-20-40安慰劑氯沙坦N

EnglJMed2001;345:861-9RENAALBP目標值：140/90mmHg46醫(yī)學ppt048121824-60-40-20020P<0.001-8%-44%

AER的變化(%)纈沙坦氨氯地平時間(周)纈沙坦降低尿白蛋白的作用

Circulation.2002;106:672-8MARVALBP目標值：135/85mmHg47醫(yī)學ppt小劑量纈沙坦降低尿白蛋白的作用

有效劑量40mg（初始降壓劑量的0.5倍）DiabetesResearchandClinicalPractice2002;57:179-83UAER(μg/min)P<0.01n=14MARVAL48醫(yī)學ppt早期

足量

長期

聯(lián)合ARB應用原則對于2型DM引起的大量白蛋白尿,ARB較其他降壓藥能更有效地延緩腎病進展(強)NKF-K/DOQI49醫(yī)學ppt常用的干預RAS的藥物類型

?ACEI類

?AT1RA類

?ACEI與AT1RA聯(lián)用

?腎素抑制劑50醫(yī)學ppt51醫(yī)學ppt聯(lián)合ACEI和AT-1RA的降尿蛋白作用（mg/24hr）組別4周8周C4.7±2.24

5.10±2.35DN33.63±7.80

39.56±7.97ACEI22.1±5.64

26.77±4.67

AT1RA

24.04±6.34

27.78±4.54

ACEI+AT1RA

13.96±4.52

21.22±4.32

劉章鎖，孫石磊<<ASN>>2000多倫多52醫(yī)學ppt常用的干預RAS的藥物類型

?ACEI類

?AT1RA類

?ACEI與AT1RA聯(lián)用

?腎素抑制劑53醫(yī)學ppt54醫(yī)學pptCCB55醫(yī)學ppt現(xiàn)代觀點是不僅具有降低血壓作用又能改善腎內血流動力學、延緩腎損害的藥物將是治療的首選血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素ⅡⅠ型受體拮抗劑（AT1RA）鈣離子通道阻滯劑（CCB）56醫(yī)學pptCCB改善腎血流動力學迅速選擇性擴張入球小動脈，對出球小動脈無顯著影響，短期內出現(xiàn)GFR、RPF對GFR中度下降的患者，能顯著升高GFR和RPF對合并糖尿病或非糖尿病腎病的高血壓患者，并無短期內使GFR或RPF下降的作用57醫(yī)學pptCCB保護腎臟功能的機制降低循環(huán)血壓減少腎臟肥大調節(jié)系膜大分子轉運降低殘余腎臟的代謝活性改善尿毒癥性腎鈣質沉著減少生長因子的促有絲分裂作用減少自由基形成高血壓腎臟保護—CCB58醫(yī)學pptCCB在腎臟疾病中的特殊優(yōu)點作用快，不受攝鹽情況的影響對腎功能影響少沒有咳嗽副作用對腎動脈狹窄者可以應用有較好排水、排鈉作用對腎移植、造影劑以及順鉑所致的ARF應用有特殊作用與ACEI類合用可加強對腎臟的保護作用59醫(yī)學pptACEI,ARB和非二氫吡啶類CCB在減少DN患者尿蛋白方面較其他降壓藥更有效(強)NKF-K/DOQI在1和2型DM中,ACEI和ARB能有效地延緩腎病微量白蛋白尿的進展(強)60醫(yī)學ppt噻唑烷二酮

(TZDs)61醫(yī)學pptTGF

1α-SMATIMPFN，ColⅢ等ECMPAI－ⅠRGZPPAR﹣抑制系膜細胞增殖和基質合成

抑制慢性炎癥過程

62醫(yī)學ppt胰島素增敏劑一些動物和臨床研究提示，TZDs在糖尿病狀態(tài)下能夠通過非胰島素增敏途徑發(fā)揮對腎臟的保護作用,如:降低微量白蛋白尿防止系膜擴張、腎小球ECM堆積和腎小球硬化的早期發(fā)生

WestonWM,HeiseMA,PorterLE,etal.Diabetes,2001,50(Suppl2)劉章鎖,牛紅心,程根陽,等.中華腎臟病雜志,2004,20(2)

63醫(yī)學ppt

HMG-CoA還原酶抑制劑64醫(yī)學ppt糖尿病的綜合治療降糖調脂降壓(他汀類降脂藥)65醫(yī)學ppt氟伐他汀減少NS患者蛋白尿和改善CcrGheithOetal.Nephron2002;91:612–619.尿蛋白(g/day)P=0.049肌酐清除率(mL/min)NSP=0.0001安慰劑(n=22)來適可l?(n=21)66醫(yī)學ppt氟伐他汀在腎臟保護方面的作用糾正脂代謝異常抗LDL-C的氧化作用改善內皮細胞功能抗炎癥作用抗增殖作用：抑制纖維母細胞，系膜細胞和血管平滑肌細胞的增殖和基質合成免疫調節(jié)作用腎病綜合癥患者減少蛋白尿和延緩腎功能進展預防和降低腎功能損傷患者心血管事件的發(fā)生率延緩慢性腎臟疾病（CKD)的腎功能損害進程IgA腎病和糖尿病腎?。簻p少蛋白尿和系膜細胞增殖67醫(yī)學pptMMF68醫(yī)學ppt炎癥與糖尿病腎病研究的新認識

DN腎損傷與炎癥細胞DN腎損傷與趨化因子DN腎損傷與黏附因子RAS系統(tǒng)和NF-κB在DN腎損傷炎癥反應中的作用69醫(yī)學ppt麥考酚酸酯持續(xù)減少T/B淋巴細胞、系膜細胞、血管平滑肌細胞增殖體外大部腎切除證實其可以抑制成纖維細胞的增殖MMF能明顯抑制鏈脲霉素糖尿病大鼠及小鼠腎組織IFN-γ、IL-10的產生CinExpImmunol.2002;129:214-22370醫(yī)學pptRicardoUtimura,etal.KidInt,2003;63一組單用胰島素

一組用相同劑量的胰島素加霉酚酸酯(MMF)

6～8周高血壓、蛋白尿、腎小球高濾過、巨噬細胞濾出和廣泛的腎小球硬化無上述表現(xiàn)

71醫(yī)學ppt醛固酮拮抗劑72醫(yī)學ppt經典的功能：負責腎臟、結腸、唾液腺和汗腺上皮細胞的鈉鉀交換近年來的發(fā)現(xiàn)：心、腎纖維化及心腎功能異常與醛固酮異常增高密切相關醛固酮的功能73醫(yī)學ppt醛固酮引起進行性腎功能損害的機理上調Ang-II受體強化Ang-II受體的升壓效應增加血管平滑肌細胞的鈉內流調節(jié)Ang-II對PAI-1表達的影響刺激TGF-β1的合成產生氧自由基（ROS）內皮功能異常74醫(yī)學ppt醛固酮對腎小球硬化間質纖維化的促進作用醛固酮拮抗劑(螺內脂)醛固酮ECM降解

纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶

PAI-1生成增加Ang-IITGF-β1組織纖維化ROS75醫(yī)學ppt前列腺素EI（PGEI）注射液

76醫(yī)學ppt