遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥專家講座

2024/7/71了解：遺傳藥理學(xué)的基本概念特殊遺傳藥理學(xué)性疾病熟悉與掌握：遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物應(yīng)用出現(xiàn)個(gè)體差異與群體差異的原因藥物反應(yīng)和代謝的種族差異第十一章遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第1頁(yè)是因?yàn)橐恍┎∪搜獫{膽堿酯酶滅活減慢,作用增強(qiáng)并延長(zhǎng)緣故。這一不良反應(yīng)與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏造成對(duì)伯氨喹敏感紅細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度降低相關(guān)?，F(xiàn)在能夠?qū)⑵錃w因于乙?；溉秉c(diǎn)者對(duì)諸如異煙肼、普魯卡因胺和苯肼噠嗪等氧化性藥品不良反應(yīng)。“伯氨喹溶血癥”在非洲黑人中較白種人更常見(jiàn)?許多病人口服異煙肼發(fā)生外周神經(jīng)炎?對(duì)肌松藥琥珀膽堿異常反應(yīng)（呼吸肌麻痹甚至死亡）?第一節(jié)概述

2024/7/72遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第2頁(yè)3又稱藥理遺傳學(xué),它研究機(jī)體遺傳原因?qū)λ幮W(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響學(xué)科,是近年來(lái)藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來(lái)邊緣學(xué)科。主要研究各種基因突變與藥品效應(yīng)及安全性之間關(guān)系,方便填補(bǔ)僅憑血藥濃度監(jiān)測(cè)無(wú)法解釋異常藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)現(xiàn)象。遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第3頁(yè)41957年Mostusky首先提出不一樣個(gè)體,對(duì)某藥品特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳缺點(diǎn)相關(guān)。1959年FriedrichVogel首先應(yīng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞。1962年Kalow發(fā)表了遺傳藥理學(xué)專著。1973年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表了“遺傳藥理學(xué)”專題技術(shù)匯報(bào)。近年來(lái),作為臨床藥理學(xué)分支遺傳藥理學(xué)發(fā)展非?？焖?。遺傳藥理學(xué)發(fā)展史2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第4頁(yè)5細(xì)胞色素P450酶超家族中一系列特異酶分離純化，其藥品代謝基因多態(tài)性不停被研究者發(fā)覺(jué)并作了深入研究。單核苷多態(tài)性（SNPs）是產(chǎn)生藥品代謝和反應(yīng)個(gè)體差異遺傳基礎(chǔ)。伴隨20世紀(jì)90年代人類基因組計(jì)劃（HumanGenomeProject，HGP）實(shí)施。HGP當(dāng)前能夠預(yù)見(jiàn)應(yīng)用領(lǐng)域有三個(gè)部分:一是疾病基因組學(xué)；二是環(huán)境基因組學(xué)；三就是遺傳藥理學(xué)。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第5頁(yè)6遺傳藥理學(xué)研究范圍遺傳變異對(duì)藥品反應(yīng)影響；基因調(diào)整大分子（包含藥品代謝酶）對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)影響；對(duì)藥品有沒(méi)有遺傳性異常反應(yīng)預(yù)測(cè)；藥品對(duì)基因影響,包含致癌致畸作用遺傳學(xué)基礎(chǔ)；遺傳病藥品和基因治療。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第6頁(yè)7遺傳藥理學(xué)一些基本概念遺傳主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上DNA,DNA是攜帶遺傳基因,傳遞遺傳信息最基本物質(zhì)。正常人細(xì)胞中有23對(duì)染色體。其中22對(duì)常染色體(autosome),一對(duì)性染色體(sexchromosome)。儲(chǔ)有遺傳信息DNA片段稱為基因。一個(gè)基因在同源染色體相同座位上一個(gè)形式稱為等位基因(allele)。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第7頁(yè)8基因型(genotype)在基因水平上描述遺傳特征,比如血紅蛋白S等位基因引發(fā)鐮狀細(xì)胞貧血。遺傳表型(phenotype)描述顯著遺傳特征。這是由基因型和環(huán)境原因共同作用造成生物體可見(jiàn)性狀。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第8頁(yè)9遺傳原因?qū)λ幤贩磻?yīng)影響,可經(jīng)過(guò)單基因遺傳或多基因遺傳實(shí)現(xiàn)。

單基因遺傳在人群中分布特點(diǎn)是“多峰”不連續(xù)曲線分布。單基因遺傳變異是指一個(gè)等位基因發(fā)生變異而影響藥品代謝。它是指性狀或疾病按照孟德?tīng)柼岢觥胺蛛x律”和“自由組合律”而傳遞。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第9頁(yè)10臨床觀察家系或雙生的研究遺傳多態(tài)性基因克隆和重組DNA研究技術(shù)遺傳藥理學(xué)研究方法2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第10頁(yè)11以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)。研究藥物代謝酶影響藥物的代謝如細(xì)胞色素P450。

研究藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響藥物的吸收分布和排泄如P-糖蛋白。研究藥物作用受體/靶位影響藥物反應(yīng)的敏感性如腎上腺素受體等藥物反應(yīng)相關(guān)蛋白基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。而這些基因突變是不同個(gè)體產(chǎn)生不同藥物效應(yīng)的根本原因。小結(jié)2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第11頁(yè)藥物代謝酶遺傳變異及對(duì)藥物代謝的影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)藥物代謝的影響藥物靶標(biāo)和受體對(duì)藥物代謝的影響2024/7/712第二節(jié)遺傳變異對(duì)藥品代謝影響遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第12頁(yè)13關(guān)于藥品代謝酶基因變異研究已取得很大進(jìn)展。藥品代謝酶基因變異引發(fā)表示酶蛋白功效發(fā)生改變,造成表型多態(tài)性在代謝其作用底物藥品時(shí)引發(fā)藥品體內(nèi)去除率改變而產(chǎn)生不一樣藥品濃度。藥品代謝酶遺傳變異及其對(duì)藥品代謝影響2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第13頁(yè)2024/7/714血紅素蛋白（P450）黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素C還原酶）磷脂（磷脂酰膽堿）細(xì)胞色素P450(CYP450)酶CYP450遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第14頁(yè)15是一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白超家族，是參加內(nèi)源性物質(zhì)和包含藥品、環(huán)境化合物在內(nèi)外源性物質(zhì)氧化代謝主要酶系。在人類有功效意義同工酶有約50種。其中有三種酶系作用最強(qiáng):P4501，2和3系，即CYP1，CYP2和CYP3系。許多P450含有遺傳多態(tài)性，是引發(fā)個(gè)體間和種族間對(duì)同一底物代謝能力不一樣原因之一。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第15頁(yè)依據(jù)Nelson于1993年最新命名規(guī)則,凡P450基因表示P450酶系氨基酸同源性大于40%稱為同一族,表示為CYP后標(biāo)一阿拉伯?dāng)?shù)字,如CYP2；氨基酸同源性最少大于55%以上者為同一亞族,表示為后加一大寫(xiě)字母,如CYP2D；每一亞族中單個(gè)P450酶（individual）則是在表示式后再加上一阿拉伯?dāng)?shù)字,如CYP2D6。在此基礎(chǔ)上,Daly等提議將編碼CYP2D6全部等位基因（包含野生型和突變型）表示為CYP2D6之后以“*”隔開(kāi)后再加上一羅馬字母和阿拉伯?dāng)?shù)字復(fù)合體,如CYP2D6*6A。2024/7/716遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第16頁(yè)2024/7/717遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第17頁(yè)18CYPlA2是CYP450超家族中一個(gè)主要藥品氧化代謝酶,它催化體內(nèi)藥品如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶堿、普萘洛爾等代謝。另外還參加內(nèi)源活物質(zhì)17β-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)激活。細(xì)胞色素P4501A2(CYP1A2）2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第18頁(yè)19編碼人類CYPlA2基因位于15號(hào)染色體上,全長(zhǎng)7.8kb,包含7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。CYPlA2基因含有遺傳多態(tài)性?，F(xiàn)已發(fā)覺(jué)15種突變等位基因,其中四種含有功效意義,其中CYPlA2*1F可引發(fā)CYPlA2誘導(dǎo)性增強(qiáng),其發(fā)生率在中國(guó)人群中約為0.67。其它均造成CYPlA2活性降低。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第19頁(yè)20CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌危險(xiǎn)原因。CYPlA2C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥品所造成遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功效障礙相關(guān)。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第20頁(yè)21經(jīng)CYP2C9代謝藥品有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非甾體類抗炎藥如雙氯芬酸和布洛芬。它還參加一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質(zhì)激活。部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2C9底物,如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9）2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第21頁(yè)22編碼人類CYP2C9蛋白基因定位于10號(hào)染色體。CYP2C9*3是中國(guó)人中已知主要突變等位基因,其頻率2.1％~4.5％。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第22頁(yè)23細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19）CYP2C19亦是多態(tài)性表示P450酶。為代謝S-美芬妥英氧化酶，也稱S-美芬妥英4’-羥化酶。CYP2C19基因定位在10號(hào)染色體(10q24.1-10q24.3)，最少存在14種突變基因。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第23頁(yè)24人群中常見(jiàn)突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2與CYP2C19*3。CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%白種人小于1%。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第24頁(yè)25細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP1%~2%,但已知經(jīng)其催化代謝藥品卻多達(dá)80余種。包含β受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成4-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍氧化代謝在人群展現(xiàn)二態(tài)分布,其表型表現(xiàn)為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第25頁(yè)26迄今已發(fā)覺(jué)與CYP2D6相關(guān)50多處突變和70多個(gè)等位基因。其中許多可造成慢代謝表型(PM)出現(xiàn)。不一樣CYP2D6等位基因頻率存在著種族差異。比如白種人PM發(fā)生率為5%~10%而中國(guó)人僅為1%左右；相反中國(guó)人卻存在著約36%酶活性下降中速代謝者(IM),其分子機(jī)制為存在著催化活性下降CYP2D6*10等位基因頻率在中國(guó)人中間高達(dá)58%。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第26頁(yè)27編碼CYP2D6酶基因位于22號(hào)常染色體上,最常見(jiàn)是CYP2D6*3A,CYP2D6*4A和*4B,CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶活性消失,并所以決定為PM表型。中國(guó)人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物體內(nèi)代謝和效應(yīng)。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第27頁(yè)28CYP3A4是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣一個(gè)CYP450酶。有研究表明,CYP3A4野生型比突變型個(gè)體對(duì)于化療藥品(表鬼臼毒素等)所致白血病有更高發(fā)生率。認(rèn)為與野生型增加造成DNA損傷反應(yīng)中間物產(chǎn)生相關(guān)。細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)酶2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第28頁(yè)29藥品代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性藥品乙酰化代謝受肝內(nèi)胞漿酶N-乙?；D(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase,NAT)控制。N-乙?；谴蠖鄶?shù)肼和芳香胺類藥品去除主要代謝路徑。經(jīng)由NAT代謝藥品及物質(zhì)有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第29頁(yè)30藥品乙?；x呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙?；x者和慢乙?；x者。二者發(fā)生率有顯著種族差異。慢乙?；x者:東方人群10~30%，西方人群40~70%，愛(ài)斯基摩人無(wú)。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第30頁(yè)31乙?；x多態(tài)性對(duì)藥品影響:藥品不良反應(yīng)和藥品療效。不良反應(yīng)與血藥濃度親密相關(guān)藥品，慢乙?；咭装l(fā)生不良反應(yīng)；一樣劑量藥品慢乙?；呙舾卸煲阴；邉t可能無(wú)效。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第31頁(yè)32人體內(nèi)有兩種N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase,NAT）:NAT1和NAT2。藥品乙?；x多態(tài)性主要和NAT2基因變異相關(guān)。近年來(lái)NAT1基因研究發(fā)覺(jué)其也有多態(tài)性。乙?；硇驮囼?yàn):異煙肼試驗(yàn)、咖啡因試驗(yàn)。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第32頁(yè)33NAT2NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常見(jiàn)突變等位基因。不一樣NAT2等位基因組成不一樣表型而有快、中、慢乙?；x者之分?？煨鸵阴；x者基因型為NAT2*4純合子或雜合子,慢型乙?；x者為各種突變等位基因組合,而中間型則NAT2*4和其它突變等位基因組成雜合子。一些非遺傳原因也能夠增強(qiáng)或減弱乙?；磻?yīng),比如飲酒、大量攝取葡萄糖等。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第33頁(yè)34快、慢乙?；甙l(fā)生率有很大種族差異,白種人快乙?；哒?0％~50％,中國(guó)人為70％~80％,加拿大愛(ài)斯基摩人則可高達(dá)95%以上。經(jīng)過(guò)查明快、慢乙?；硇头植悸?有利于對(duì)經(jīng)乙酰化代謝藥品治療效應(yīng)或毒性作用控制。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第34頁(yè)35在使用常規(guī)劑量時(shí),經(jīng)乙酰化代謝藥品在慢乙?；咧休p易發(fā)生不良反應(yīng)。如應(yīng)用肼屈嗪后,慢乙?；咻^多產(chǎn)生抗核抗體和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣反應(yīng),其降壓作用也顯著增強(qiáng)。應(yīng)用普魯卡因酰胺后,慢乙?；咭壮霈F(xiàn)抗核抗體陽(yáng)性,比快乙?；咻^早發(fā)生狼瘡,而且發(fā)生率也較高。柳氮磺胺吡啶副作用如溶血等在慢代謝者中常見(jiàn)。以異煙肼治療結(jié)核時(shí),2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第35頁(yè)36慢乙酰化者易發(fā)生外周神經(jīng)病,可因異煙肼蓄積引發(fā)肝細(xì)胞混合功效氧化酶抑制。肼屈嗪和普魯卡因銨在慢乙?；咧锌梢l(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡,可能與自然界產(chǎn)生胺和肼化合物代謝不全引發(fā)?？煲阴；悄虿〔∪硕喟l(fā)生氯磺丙脲—酒精性潮紅,而在慢乙酰化糖尿病人中多無(wú)此反應(yīng)。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第36頁(yè)37乙?；硇秃鸵恍┳园l(fā)性疾病發(fā)生相關(guān)。慢乙酰化者肝臟和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類物質(zhì),致使抵達(dá)膀胱芳香胺類物質(zhì)增多,膀胱粘膜乙?；覆荒苡行Тx芳香胺類物,較易發(fā)生膀胱癌。另外還和結(jié)腸直腸癌、喉癌、乳腺癌等發(fā)生相關(guān)。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病方面,快乙?；咧邪l(fā)生機(jī)率增高,而且發(fā)病年紀(jì)提前,應(yīng)用柳氮磺胺吡啶治療時(shí),比慢乙?；咝栎^大劑量,但上消化道不良反應(yīng)較之少見(jiàn)。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第37頁(yè)382.NATlNATl和NAT2有87％同源性,NATl主要呈單態(tài)性,代謝對(duì)氨基水楊酸和對(duì)氨基苯甲酸。NAT2則呈多態(tài)性,代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等。在不一樣人群中NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異,高活性突變等位基因NATl*10亞洲人中發(fā)生頻率顯著高于白人。NAT1快型基因NATl*10與膀胱癌和結(jié)腸癌易感性呈正相關(guān),而與肺癌易感性呈負(fù)相關(guān)。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第38頁(yè)39乙醇(酒精)脫氫酶和乙醛脫氫酶酒精不耐受和酒精代謝乙醇(酒精)脫氫酶(ADH)為二聚體,由兩個(gè)分子量各為4kD亞單位組成。胎兒ADH無(wú)活性,直到5歲左右才逐步到達(dá)成人活性水平。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第39頁(yè)ADH活性受遺傳控制,有5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體ADH。依據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、親電子性、酶促動(dòng)力了學(xué)特征,ADH分為三類,Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類ADHs。Ⅰ類ADHs較Ⅱ類和Ⅲ類ADHs對(duì)乙醇代謝有更大作用。2024/7/740遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第40頁(yè)41乙醛脫氫酶(ALDH)乙醛可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價(jià)鍵結(jié)合。乙醛在肝臟和其它器官內(nèi)氧化由ALDH催化。ALDH為多肽四聚體,依據(jù)四元結(jié)構(gòu)和其它生化特征,雖最少有7種不一樣基因編碼ALDH,只有ALDHl和ALDH2才被認(rèn)為是“真”ALDHs,為人體肝臟內(nèi)兩種主要同功酶。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第41頁(yè)42ALDH2表現(xiàn)遺傳性多態(tài)性。ALDH是氧化乙醛酶,缺損使得血液乙醛濃度升高,兒茶酚胺釋放增多,從而引發(fā)面部潮紅等不良反應(yīng)或酒精中毒。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第42頁(yè)43包含中國(guó)人、日本人、朝鮮人在內(nèi)東方人對(duì)酒精敏感,易出現(xiàn)面紅、心動(dòng)過(guò)速。2024/7/7主要原因是因?yàn)锳LDH2缺損,不能快速代謝由乙醇代謝生成乙醛。?遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第43頁(yè)2024/7/744東方人中的線粒體酶(ALDH2)的遺傳性缺損的發(fā)生率高低紅細(xì)胞ALDH活性與飲酒后的心率加快呈負(fù)相關(guān)酒精敏感和伴隨ALDH2缺損的血液乙醛濃度升高呈正相關(guān)ALDH2缺損者比無(wú)面部潮紅的正常ALDH2者有更高的血液乙醛濃度，但他們的乙醇濃度卻相同乙醛轉(zhuǎn)化成醋酸的速率減慢，ALDH2缺損者乙醇轉(zhuǎn)化成二氧化碳的速率減慢。依據(jù):遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第44頁(yè)45葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺點(diǎn)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose6-phosphatedehydrogenase,G6PD)缺點(diǎn)是人類一個(gè)最常見(jiàn)遺傳性酶異常。G6PD為一性聯(lián)酶,編碼基因位于X染色體長(zhǎng)臂,表現(xiàn)多態(tài)性。G6PD缺點(diǎn)引發(fā)紅細(xì)胞崩解原因是細(xì)胞不能維持還原型谷胱甘肽(GSH)正常濃度。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第45頁(yè)46G6PD缺乏使NADPH生成降低,GSH隨之降低,且穩(wěn)定性下降。若服用氧化藥品或食用鮮蠶豆(含蠶豆素)等時(shí),氧化性藥品在紅細(xì)胞內(nèi)生成H202,使還原型谷胱甘肽氧化,GSH深入降低,二硫化谷胱甘肽可吸附于血紅蛋白,使血紅蛋白氧化變性、紅細(xì)胞膜受損而造成溶血。G6PD缺乏者應(yīng)防止使用可能引發(fā)G6PD缺點(diǎn)者發(fā)生溶血藥品,也要防止食用新鮮蠶豆和接觸其花粉。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第46頁(yè)47催化藥品甲基結(jié)合反應(yīng)主要代謝酶:硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）巰甲基轉(zhuǎn)移酶（TMT）兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）甲基轉(zhuǎn)移酶2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第47頁(yè)48兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）在兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化中起主要作用。廣泛分布于包含紅細(xì)胞在內(nèi)人體各組織中，催化含有兒茶酚集團(tuán)化合物O-甲基化反應(yīng)。紅細(xì)胞COMT活性在白種人群中呈三態(tài)分布:酶活性較高和較低個(gè)體各占25%，中等酶活性個(gè)體占50%。人類COMT基因位于第22號(hào)染色體q11.1~q11.2區(qū)帶上，含有6個(gè)外顯子。亞洲人COMT平均活性要高于白種人。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第48頁(yè)49硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶

(thlopurinamethyl-transferase,TPMT)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurinamethyl-transferase,TPMT)是滅活抗白血病藥品6-巰基嘌呤(6-MP)藥品代謝酶。其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性,給予TPMT遺傳性缺乏患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量6-MP會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10~15倍6-MP可成功治療這些患者。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第49頁(yè)50藥品轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白近年來(lái)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI編碼P-糖蛋白。P-糖蛋白作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)覺(jué),它作為ATP依賴流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥品蓄積。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第50頁(yè)51現(xiàn)在普遍認(rèn)為,腫瘤細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白過(guò)量表示和骨髓組織低水平表示是造成患者對(duì)化療不敏感并輕易產(chǎn)生骨髓毒性原因。已經(jīng)有研究證實(shí),MDRIC3435T多態(tài)性與P-糖蛋白表示相關(guān)。3435CC基因型表示水平較高,在P-糖蛋白抑制劑雙嘧達(dá)莫存在情況下,地高辛吸收AUC顯著低于3435TT基因型個(gè)體,雙嘧達(dá)莫使3435CC基因型個(gè)體地高辛吸收率提升了55%,3435TT基因型個(gè)體提升了20%。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第51頁(yè)52藥品靶標(biāo)和受體包括受體酶和其它靶蛋白遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對(duì)特定藥品反應(yīng)性。比如腎上腺素受體基因突變可能影響藥品反應(yīng),個(gè)體對(duì)腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾反應(yīng)存在著很大差異。其中體內(nèi)腎上腺素受體數(shù)量改變是造成這種差異主要原因之一。另首先,遺傳背景不一樣種族對(duì)腎上腺素受體阻滯劑或激動(dòng)劑敏感性也存在著差異。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第52頁(yè)53藥品受體遺傳多態(tài)性受體基因多態(tài)性是指人群中一定數(shù)量（>1%）個(gè)體發(fā)生在受體結(jié)構(gòu)基因或調(diào)整基因上突變。受體遺傳多態(tài)性一旦含有功效意義,就極可能對(duì)藥品效應(yīng)產(chǎn)生影響。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第53頁(yè)受體常見(jiàn)遺傳多態(tài)性為Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性。臨床試驗(yàn)表明,健康受試者在使用選擇性β1受體阻滯劑后血壓降低與Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性關(guān)聯(lián)。表現(xiàn)為389Arg純合子血壓降低程度更為顯著。類似結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。2024/7/754遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第54頁(yè)同時(shí)在高血壓患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)揭示,β1腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效預(yù)測(cè)指標(biāo),β2腎上腺素受體在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表示造成哮喘患者對(duì)一些藥品反應(yīng)個(gè)體差異。比如,β2腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子16呈多態(tài)性(Gly-16Arg)與Gly16純合子攜帶者相比較,Arg16純合子和攜帶者對(duì)受體激動(dòng)劑沙丁胺醇反應(yīng)分別強(qiáng)5.3和2.3倍。2024/7/755遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第55頁(yè)56血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因多態(tài)性顯著影響ACE功效并造成對(duì)ACE抑制劑敏感性發(fā)生改變,表現(xiàn)在ACE16號(hào)內(nèi)含子含有缺失基因型患者比含有插入基因型患者有較高細(xì)胞質(zhì)ACE活性。血管擔(dān)心素I型受體AT1R基因A1166C多態(tài)性與個(gè)體對(duì)血管擔(dān)心素反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥品治療效果相關(guān)。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第56頁(yè)57就一個(gè)藥品代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體或受體來(lái)說(shuō),以功效決定是單基因。小結(jié)2024/7/7依據(jù)患者基因組特征優(yōu)化給藥方案,實(shí)現(xiàn)由對(duì)癥下藥到對(duì)人下藥即給藥方案?jìng)€(gè)體化,才能取得高效安全經(jīng)濟(jì)最正確治療效果。就藥品總藥理學(xué)作用來(lái)說(shuō),則是由編碼參加各種藥品代謝路徑、藥品處置和藥品效應(yīng)各種蛋白若干基因決定。遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第57頁(yè)58第三節(jié)特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常纖維性囊腫病惡性高熱胰島素耐受癥香豆素類抗凝作用耐受癥加壓素耐受癥氨基苷類抗生素致聾2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第58頁(yè)59纖維性囊腫病纖維性囊腫病為常染色體隱性遺傳病,基因定位在7號(hào)染色體長(zhǎng)臂7q31。約70％纖維性囊腫病染色體在密碼子508(三個(gè)堿基對(duì))發(fā)生缺失突變(ΔF508)。突變發(fā)生率有顯著種族差異,在北歐,ΔF508發(fā)生率高達(dá)70％~90％,但在地中海地域發(fā)生率不到50％,其它人種則更少發(fā)生。2024/7/7遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥第59頁(yè)60與纖維性囊腫病相關(guān)基因座含24個(gè)外顯子,它們編碼表示蛋白質(zhì),稱為“纖維性囊腫病跨膜調(diào)整體(cysticfib