第二十四章 抗高血壓藥課件

第二十四章抗高血壓藥藥理教研室劉鳳岐第二十四章-抗高血壓藥思考：

抗高血壓藥按作用機(jī)制的不同分為幾類?

每一類抗高血壓藥的代表藥？控制性降壓藥---硝普鈉？血管平滑肌松弛藥與β受體阻斷藥和利尿藥聯(lián)合應(yīng)用治療高血壓的藥理基礎(chǔ)?第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥

現(xiàn)狀：

高血壓病是常見(jiàn)的心血管疾病之一，世界衛(wèi)生組織和西方國(guó)家大規(guī)模調(diào)查。成人確診率為8%-18%，目前我國(guó)患者達(dá)1.2億。且逐年增多，高血壓不僅增加冠心病的發(fā)病率，而且是造成心、腦、腎損害的主要原因；如不能合理治療，壽命可縮短15–20年，因此做好高血壓的防治有重要的意義。第二十四章-抗高血壓藥

概述：

血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO）：成人BP：SBP

DBP

（mmHg）理想BP：＜120＜80正常BP：＜130＜85高BP：

單純收縮期高BP：

≥140＜90高BP：＞140≥90第二十四章-抗高血壓藥高血壓分類：原發(fā)性高血壓（90-95%）；繼發(fā)性高血壓（5-10%）。

腦血栓形成出血并發(fā)癥心高血壓心臟病→心衰；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化腎--腎小動(dòng)脈硬化→腎衰；

第二十四章-抗高血壓藥

降壓藥物治療的目的是降低血壓，使血壓下降到或接近正常范圍，防止或減少心、腦、腎并發(fā)癥的病死率和病殘率。治療：非藥物治療；抗高血壓藥；

抗高血壓藥又稱降壓藥，主要用于治療高血壓和并發(fā)癥的發(fā)生。

第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥形成血壓因素：心排血量；外周循環(huán)阻力和血流量；平均動(dòng)脈壓=心輸出量×總外周阻力;平均動(dòng)脈壓≈舒張壓+1/3脈壓差;調(diào)節(jié)系統(tǒng)：

(1).交感神經(jīng)系統(tǒng);(2).腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng);(3).血管內(nèi)皮松弛因子–收縮因子系統(tǒng);(4).血管舒緩肽-激肽-前列腺素系統(tǒng);

發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,往往是多種因素參與;還有長(zhǎng)期高鈉飲食等。第二十四章-抗高血壓藥調(diào)節(jié)系統(tǒng)：

(1).交感神經(jīng)系統(tǒng):

延髓以上的心血管中樞：在延髓以上的腦干部分以及大腦和小腦中，也都存在與心血管活動(dòng)有關(guān)的神經(jīng)元，例：下丘腦等；

延髓心血管中樞—孤束核:

心迷走神經(jīng)元；內(nèi)含心交感神經(jīng)元；交感縮血管活動(dòng)的神經(jīng)元；

第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥(2).腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)：當(dāng)腎血流灌注減少時(shí)，腎素分泌就會(huì)增多；血管緊張素合成增多；刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和釋放醛固酮，促進(jìn)腎小管對(duì)鈉、水的重吸收，使血容量增加，血壓增高。血管緊張素Ⅱ作用于血管平滑肌，可使全身微動(dòng)脈收縮，動(dòng)脈血壓增高。第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥

第一節(jié)抗高血壓藥分類:1.利尿藥-主要影響血容量的抗高血壓藥，例氫氯噻嗪、呋塞米等;2.鈣拮抗藥:硝苯地平等;3.β受體阻斷藥:普萘洛爾等。4.腎素–

血管緊張素系統(tǒng)抑制藥：

(1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI):

即影響血管緊張素Ⅱ形成的抗高血壓藥:卡托普利等;(2)血管緊張素Ⅱ(AT1)受體阻斷藥:

例:氯沙坦等;

第二十四章-抗高血壓藥

5.交感神經(jīng)抑制藥：

（1）中樞性抗高血壓藥:可樂(lè)定等。

（2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥:樟磺咪芬、美卡拉明等。

（3）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥:

利血平，胍乙啶等。

（4）腎上腺素能受體阻斷藥:

（β受體阻斷藥:普萘洛爾等。）

α受體阻斷藥：哌唑嗪。

α和β受體阻斷藥:拉貝洛爾。

6.作用于血管平滑肌的抗高血壓藥:

肼屈嗪、硝普鈉等。

7.新型抗高血壓藥:米諾地爾等。第二十四章-抗高血壓藥各類抗高血壓藥作用部位：第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥

一線（常用）抗高血壓藥：

1.利尿藥：例氫氯噻嗪、呋塞米等;2.鈣拮抗藥:硝苯地平等;3.β受體阻斷藥:普萘洛爾等。

4.腎素–

血管緊張素系統(tǒng)抑制藥(ACEI)：卡托普利等;第二十四章-抗高血壓藥可樂(lè)定哌唑嗪血管平滑肌擴(kuò)張藥第二十四章-抗高血壓藥

第二節(jié)

常用抗高血壓藥

一.利尿藥：

基本作用是在排Na+利尿→導(dǎo)致Na+

、H2O排出增多；∵Na+潴留，則H2O潴留；

Na+不潴留，則H2O不潴留；∴排Na+利尿→導(dǎo)致Na+

、H2O排出增多；

利尿?qū)е卵萘繙p少→血壓下降。

第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥(二).分類藥物尿電解質(zhì)排泄排鈉力作用部位

Na＋K＋

CI－

高效類：呋塞米

+++

+++++

～23％

髓袢升支

粗段髓質(zhì)

利尿酸+++++++～23％和皮質(zhì)部

中效類噻嗪類

+++++～8％遠(yuǎn)曲小管

（氫氯噻嗪)近端

低效類螺內(nèi)酯

+-+～2％遠(yuǎn)曲小管

氨苯喋啶

+-+～2％和集合管

第二十四章-抗高血壓藥皮質(zhì)髓質(zhì)第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥

(一).降壓作用機(jī)制：1.早期:

由于Na＋的重吸收減少→Na+排出增加；→尿量增多,血容量下降,血壓下降;

2.長(zhǎng)期:→低Na＋血癥。由于Na＋的重吸收減少,Na+排出增加；使Na+-Ca2+交換減少→使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少→

血管舒張平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)反應(yīng)性降低;血壓下降誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)(激肽等)第二十四章-抗高血壓藥

(三).降壓作用特點(diǎn):

1.對(duì)心率、心排血量影響?。?/p>

2.一般不引起體位性低血壓;3.無(wú)H2O、

Na+

潴留；

4.不易產(chǎn)生耐受性;5.可以降低并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率;6.可以增強(qiáng)其他降壓藥的作用;

第二十四章-抗高血壓藥7.長(zhǎng)期用藥：(1).血容量減少導(dǎo)致反射性的血漿腎素活性增高;

可以合用:β受體阻斷藥→抑制腎素的分泌;(2).長(zhǎng)期大劑量用藥易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂:

低血K+

、低血Na+

；可以合用:保鉀利尿藥；(3).高血糖、高脂血癥；可以合用:ACEI；

第二十四章-抗高血壓藥

(四).臨床應(yīng)用：

1.利尿藥是基礎(chǔ)(一線)降壓藥:(1).單用有效,可以單獨(dú)作為首選藥物:

可單獨(dú)治療輕度高血壓;(2).合用有協(xié)同作用:

可與其他抗高血壓藥合用治療中、重度高血壓；合用可以增強(qiáng)療效,

減少不良反應(yīng)(Na+

、H2O潴留)。

第二十四章-抗高血壓藥

2.對(duì)高血壓合并水腫、心衰、高血容量、低腎素活性病人，用藥效果好；

3.最常用的是噻嗪類-中效利尿藥;小劑量應(yīng)用氫氯噻嗪的優(yōu)點(diǎn)：

（成人：12.5～25mg/d）降壓作用安全有效；可降低腦血管意外的發(fā)生率（42%）；可降低缺血性心臟病的發(fā)生率(14%)；可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚（LVH）;小劑量噻嗪類12.5mg/日,對(duì)血糖、血脂的影響較?。?/p>

第二十四章-抗高血壓藥大劑量噻嗪類＞50mg/日，即使增加藥量，效應(yīng)不再↑；但不良反應(yīng)↑（量-效關(guān)系）∴小劑量應(yīng)用氫氯噻嗪的較好。第二十四章-抗高血壓藥

4.高血脂者選用吲哚帕胺:

吲達(dá)帕胺（indapamide）特點(diǎn)：

(別名:長(zhǎng)效降壓片,壽比山)具有利尿及鈣拮抗作用；強(qiáng)效、長(zhǎng)效；

(1).對(duì)血管平滑肌有較高的選擇性，主要能抑制血管平滑肌Ca2+內(nèi)流→外周阻力血管擴(kuò)張→血壓↓；

(2).擴(kuò)張血管作用＞利尿作用;(3).長(zhǎng)期應(yīng)用可對(duì)減輕左心室肥大和動(dòng)脈粥樣硬化較好;第二十四章-抗高血壓藥脂溶性大，腎排泄少；對(duì)血糖及血脂無(wú)影響;適用于輕、中度高血壓(1).伴有腎功能不良;(2).伴有高血糖及高血脂的高血壓患者;5.高血壓危象或伴有腎功能不良者選用呋塞米-高效利尿藥;第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥

二.鈣拮抗藥:

(一).對(duì)心血管的作用：

1.鈣通道阻滯藥通過(guò)阻抑Ca2+內(nèi)流,

松弛血管平滑肌

減慢心率降低血壓降低心收縮性,CO↓

血管舒張,以擴(kuò)張動(dòng)脈為主→血壓↓,其中對(duì)小動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦血管擴(kuò)張作用較強(qiáng).

第二十四章-抗高血壓藥硝苯地平地爾硫卓第二十四章-抗高血壓藥2.松弛血管平滑肌強(qiáng)度：硝苯地平＞維拉帕米＞地爾硫卓即:(心痛定)＞

(異搏停)＞硫氮唑酮

3.特點(diǎn):

(1).對(duì)血管的選擇性高；

(2).擴(kuò)張動(dòng)脈（小動(dòng)脈）＞擴(kuò)張靜脈；

(3).對(duì)不同部位的血管具有選擇性；

(4).抑制血管重構(gòu)。第二十四章-抗高血壓藥(二).特點(diǎn):1.“生理性降壓”：

血壓水平越高，降壓作用越顯著；

2.降壓效果與給藥途徑無(wú)關(guān)，但顯效快慢有差別；

3.不減少心、腦、腎等臟器血流量；

4.防止或逆轉(zhuǎn)高血壓所致的心肌肥厚；

5.對(duì)脂質(zhì)和糖代謝無(wú)不良影響；6.無(wú)水、鈉潴留,無(wú)耐受性,無(wú)體位性低血壓。第二十四章-抗高血壓藥(三).應(yīng)用：各級(jí)（輕、中、重度）高血壓;常用硝苯地平和尼群地平,硝苯地平降壓作用最強(qiáng)。可單用為抗高血壓一線藥物,也可與其他藥物合用;對(duì)低腎素活性的病人效果好,對(duì)正常人無(wú)明顯降壓作用;高血壓伴有心力衰竭、腎功能不全或心絞痛患者更適宜;合并冠心病、糖尿病、支氣管哮喘、高血脂以及其他血管病變的高血壓患者效果好。

第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥

(四).常用藥的特點(diǎn):

1.硝苯地平(Nifedipine)(1).解除冠脈痙攣和降低血壓效應(yīng)良

好,不具有抗心律失常的作用.(2).主要用于高血壓和心絞痛.(3).與其它抗高血壓藥、抗心絞痛藥

合用,可使降壓及抗心絞痛作用增強(qiáng)。

第二十四章-抗高血壓藥(4).動(dòng)脈＞心臟：降壓作用強(qiáng),舒張血管的作用遠(yuǎn)大于松弛心肌的作用。治療量的硝苯地平（心痛定）對(duì)正常血壓的影響較小;

對(duì)高血壓病人則血壓明顯下降;∵阻滯(抑制)失活狀態(tài)的Ca2+通道,而病變血管失活狀態(tài)的延長(zhǎng);∴對(duì)高血壓病人則血壓明顯下降;第二十四章-抗高血壓藥(5).硝苯地平降壓快,短,一般不作為長(zhǎng)效降壓藥,可用于各型高血壓包括惡性高血壓;(6).因迅速降壓可反射性引起心率加快;

緩釋片劑可減輕;

合用β受體阻斷藥可以對(duì)抗此作用。第二十四章-抗高血壓藥2.尼莫地平

(1).對(duì)腦血管有相對(duì)選擇性擴(kuò)張作用,在擴(kuò)張腦血管的劑量下,對(duì)外周血管作用小,不引起血壓降低,從而不影響腦的血流灌

注,主要用于防治缺血性腦血管疾病.

(2).腦水腫、顱內(nèi)壓增高禁用.禁與其它鈣拮抗藥.β受體阻斷藥合用.

第二十四章-抗高血壓藥

3.

尼群地平:

(1).降壓作用溫和、持久；

(2).擴(kuò)腎血管作用強(qiáng),有輕度的排Na+利尿作用;(3).反射性的心率加快較輕;(4).長(zhǎng)期用藥,不產(chǎn)生耐受性.對(duì)預(yù)后好;(5).價(jià)格低廉,效果好。

4.氟桂嗪:

對(duì)腦血管有相對(duì)選擇性擴(kuò)張作用,主要用于防治腦血管疾病.也可用于內(nèi)耳眩暈癥.

第二十四章-抗高血壓藥

(五).臨床應(yīng)用可根據(jù)病人具體情況:1.高血壓合并冠心

-硝苯地平

-擴(kuò)冠脈作用強(qiáng);2.合并腦血管病變-尼莫地平、氟桂嗪

-擴(kuò)腦血管作用強(qiáng);3.合并腎功不良-尼群地平

-擴(kuò)腎血管作用強(qiáng)。

第二十四章-抗高血壓藥4.維拉帕米和地爾硫卓可以用于輕、中度高血壓，尤其是伴有快速性心律失常的病人；

5.氨氯地平:

(1).降壓作用強(qiáng)，漸進(jìn)降壓、平穩(wěn)；

(2).長(zhǎng)效,維持時(shí)間長(zhǎng),T?30-50hour;(3).保護(hù)靶器官,能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚,對(duì)預(yù)后好;(4).降壓效果最好,但價(jià)格較高。

第二十四章-抗高血壓藥

三.β受體阻斷藥非選擇性：普萘洛爾propranolol

選擇性-β1：阿替洛爾、美托洛爾。

(一).普萘洛爾

propranolol[作用機(jī)制]

通過(guò)阻斷心臟β1受體而繼發(fā)降壓。

第二十四章-抗高血壓藥普萘洛爾(心得安)第二十四章-抗高血壓藥通過(guò)阻斷心臟β1受體而繼發(fā)降壓第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥1.抑制心臟,減少心輸出量→血壓↓(1).生理:心臟β1受體興奮→心收縮力↑血壓↑;血管β2受體興奮→血管擴(kuò)張→血壓↓;(2).普萘洛爾(心得安):

阻斷心臟β1受體→使心收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少→血壓↓

;

阻斷血管β2受體→血管收縮→血壓↑∵普萘洛爾阻斷β1受體的作用＞β2受體,∴綜合結(jié)果→血壓↓.

第二十四章-抗高血壓藥

2.減少腎素分泌-降低外周交感神經(jīng)活性：阻斷腎臟入球小動(dòng)脈β2受體，減少腎素分泌，使血管緊張素Ⅱ形成減少和醛固酮釋放減少。

3.中樞降壓作用:阻斷中樞

β受體，降低外周交感神經(jīng)張力，NA釋放減少；

4.提高壓力感受器的敏感性;5.增加前列腺素的合成。

第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥

[作用特點(diǎn)]

1.減慢心率,減少心輸出量,降低血壓:

降壓緩慢，需連續(xù)用1－2周才出現(xiàn)降壓作用;合用利尿藥作用更顯著;

2.作用溫和，不引起體位性低血壓，不易產(chǎn)生耐受性。

3.抑制腎素的釋放,無(wú)鈉、水潴留；

4.影響血糖、血脂的代謝；

5.少數(shù)病人用β受體阻斷藥后,因驟然停藥,可使血壓升高，誘發(fā)心絞痛或著AMI；

6.無(wú)內(nèi)在擬交感活性(ISA);

第二十四章-抗高血壓藥內(nèi)在擬交感活性(ISA):

概念:

有些β腎上腺素受體阻斷藥與β-R結(jié)合后,除能阻斷β-R外,對(duì)β-R具有部分激動(dòng)作用;

意義:

(1).由于這種作用較弱,∴一般被β-R阻斷作用所掩蓋;(2).一般ISA較強(qiáng)的藥物,其抑制心縮力等作用比無(wú)ISA的藥物為弱;∵部分抑制作用被部分激動(dòng)作用所抵消。第二十四章-抗高血壓藥

[臨床應(yīng)用]

適應(yīng)癥:1.可單獨(dú)作為抗高血壓的一線首選藥物,也可以與其它藥物合用（利尿藥）以增強(qiáng)作用。

2.年輕患者,輕、中度高血壓患者;對(duì)心輸出量偏高或血漿腎素水平偏高的高血壓療效較好。

3.對(duì)伴有心絞痛、心律失常、腦血管病變及腎血管性高血壓病人也有顯著效果。

第二十四章-抗高血壓藥

禁忌癥:1.老年人尤其是有心衰、房室傳導(dǎo)阻滯、糖尿病、血脂異常應(yīng)慎用；

2.支氣管哮喘(β2受體被阻斷,誘發(fā)支氣管平滑肌收縮)；

3.有外周血管病變患者:(1)應(yīng)用選擇性的β受體阻斷藥-阿替洛爾、美托洛爾;(2)或用有ISA的β受體阻斷藥-拉貝洛爾。第二十四章-抗高血壓藥

(二).其它腎上腺素受體阻斷藥1.選擇性β1受體阻斷藥:(1).阿替洛爾:宜用于肝臟功能及CNS障礙者；

(2).美托洛爾：宜用于腎功能障礙者；2.α、β受體阻斷藥:(1).拉貝洛爾:可以用于各種高血壓及高血壓急癥,甚至嚴(yán)重的危急情況;(2).卡維地洛:用于治療輕、中度高血壓或伴有腎功能不全、糖尿病的高血壓患者。

第二十四章-抗高血壓藥

四.腎素–

血管緊張素系統(tǒng)抑制藥：

藥物包括：

1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI):

即影響血管緊張素Ⅱ形成的抗高血壓藥:卡托普利等;

適用于各型高血壓，為抗高血壓一線藥物之一，可單用或與利尿藥或與β受體阻斷藥合用，是高血壓合并糖尿病、左心室肥厚、心衰、AMI的首選藥物；2.血管緊張素Ⅱ(AT1)受體阻斷藥:

例:氯沙坦等;

第二十四章-抗高血壓藥

常用抗高血壓藥的比較：

利尿藥

鈣拮抗藥

β受體

ACEI

阻斷藥血流腎減少-外周血管收縮增加血糖血脂升高-無(wú)ISA升高降低水電紊亂--高血鉀HR、CO輕微±降低-腎素升高升高降低升高適應(yīng)癥見(jiàn)前水鈉潴留耐受性體位低血壓三無(wú)，一改善預(yù)后

第二十四章-抗高血壓藥

鈣拮抗藥:

三無(wú):

不減少心、腦、腎等臟器血流量；對(duì)脂質(zhì)和糖代謝無(wú)不良影響；無(wú)水、鈉潴留,無(wú)耐受性,無(wú)體位性低血壓。一改善:

防止或逆轉(zhuǎn)高血壓所致的心肌肥厚；第二十四章-抗高血壓藥

五.交感神經(jīng)抑制藥：

1.中樞性抗高血壓藥:可樂(lè)定等;

2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥:樟磺咪芬、美卡拉明等;

3.抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥:

利血平，胍乙啶等。

4.腎上腺素能受體阻斷藥:

（β受體阻斷藥:普萘洛爾等。）

(1).α受體阻斷藥：哌唑嗪;

(2).α和β受體阻斷藥:拉貝洛爾。

第二十四章-抗高血壓藥

第一代-中樞性抗高血壓藥

-可樂(lè)定

clonidine[生理基礎(chǔ)]

血壓的主要生理調(diào)節(jié)系統(tǒng)

---中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)：

(1).α2受體：激動(dòng)受體抑制性神經(jīng)元，外周交感活性降低→血管擴(kuò)張→血壓↓；激動(dòng)中樞α2受體→鎮(zhèn)靜為主；第二十四章-抗高血壓藥(2).中樞延腦腹外側(cè)嘴部的I1咪唑啉受體：參與中樞性血壓的主要生理調(diào)節(jié)；激動(dòng)I1咪唑啉受體→外周交感活↓→血管擴(kuò)張→血壓↓

(3).激動(dòng)α1受體→外周交感活↑

→血管收縮→血壓↑(4).β2受體：激動(dòng)興奮性神經(jīng)元，外周交感活性↑→血壓↑第二十四章-抗高血壓藥[藥理作用與作用機(jī)制]

1.可樂(lè)定降壓作用中等偏強(qiáng),延髓心血管中樞

α2受體、I1咪唑啉受體參與降壓；

(1).過(guò)去認(rèn)為:

主要通過(guò)興奮延髓心血管中樞

-孤束核;

與孤束核突觸后膜的α2受體結(jié)合,抑制交感神經(jīng)中樞的傳出沖動(dòng),還可激動(dòng)外周交感-支配血管的腎上腺素（NA）能神經(jīng)突觸前膜α2

受體，增強(qiáng)其負(fù)反饋?zhàn)饔?，減少NA釋放→血管擴(kuò)張→血壓↓。

第二十四章-抗高血壓藥與孤束核突觸后膜的α2受體結(jié)合,第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥抑制交感神經(jīng)中樞的傳出沖動(dòng)第二十四章-抗高血壓藥(2).新理論-研究發(fā)現(xiàn)主要降壓機(jī)制是:可樂(lè)定激動(dòng)延腦腹外側(cè)嘴部的I1咪唑啉受體→使外周交感張力下降→血管擴(kuò)張→血壓↓;2.對(duì)中樞有明顯抑制作用;3.可以抑制胃腸分泌和運(yùn)動(dòng);4.促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽釋放,有鎮(zhèn)痛作用;

第二十四章-抗高血壓藥5.大劑量或靜注速度過(guò)快→血壓雙相變化:

即：先出現(xiàn)短暫的升壓作用，隨后為持久的降壓作用；(1).∵早期升壓作用：是由于大劑量或靜注速度過(guò)快→血藥濃度↑→可激動(dòng)突觸后膜的α1受體→外周交感活↑

→血管收縮→血壓↑(2).隨著藥物向組織的再分布→血藥濃度↓→不再激動(dòng)α1受體;

開(kāi)始發(fā)揮激動(dòng)α2受體、I1咪唑啉受體的作用→持久的降壓作用；∴可樂(lè)定應(yīng)小劑量、口服給藥，則只有降壓作用，無(wú)早期的升壓作用。

第二十四章-抗高血壓藥[臨床應(yīng)用]1.可樂(lè)定用于其他藥物無(wú)效的中度高血壓（口服）,急重型高血壓(肌注、靜注）,多與利尿藥合用,有協(xié)同作用;

2.兼有潰瘍病者的高血壓（抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌，增加胃液的分泌）;

3.嗎啡類藥物成癮的戒毒治療;4.點(diǎn)眼用于治療開(kāi)角型青光眼:

因抑制分泌→房水產(chǎn)生減少→眼壓下降。

第二十四章-抗高血壓藥[用藥注意事項(xiàng)]

1.突然停藥有反跳現(xiàn)象:

突然停藥可短暫的交感神經(jīng)功能亢進(jìn)?！哂捎陂L(zhǎng)期服用可樂(lè)定→神經(jīng)突觸前膜α2

受體的敏感性↓→負(fù)反饋?zhàn)饔谩?/p>

突然停藥→NA釋放↑所致，∴應(yīng)逐漸減量→停藥；2.有口干、水鈉潴留；3.有鎮(zhèn)靜、嗜睡；可以加強(qiáng)其他中樞抑制藥的作用，司機(jī)、高空作業(yè)者禁用。

第二十四章-抗高血壓藥

第二代-中樞性抗高血壓藥

-莫索尼定moxonidine

特點(diǎn)：

1.對(duì)延腦腹外側(cè)嘴部I1咪唑啉受體的選擇性比可樂(lè)定高；

2.降壓效能比可樂(lè)定低;∵可樂(lè)定還有另一降壓途徑:與孤束核突觸后膜的α2受體結(jié)合,抑制交感神經(jīng)中樞的傳出沖動(dòng)的作用;3.無(wú)停藥反跳現(xiàn)象;4.無(wú)明顯鎮(zhèn)靜、嗜睡等不良反應(yīng);5.可長(zhǎng)期使用,能逆轉(zhuǎn)高血壓引起的左心室肥厚。第二十四章-抗高血壓藥

（二）.神經(jīng)節(jié)阻斷藥:--樟磺咪芬、美卡拉明本類藥物通過(guò)阻斷神經(jīng)節(jié)，有強(qiáng)大的降壓作用，但由于副作用多而嚴(yán)重，已很少用。第二十四章-抗高血壓藥

（三）.抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥:

--利血平，胍乙啶

利血平的降壓機(jī)制：正常介質(zhì)釋放入突觸間隙第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥85%以上被攝取第二十四章-抗高血壓藥利血平的降壓機(jī)制：1.阻止囊泡對(duì)遞質(zhì)的再攝?。坏诙恼?抗高血壓藥2.阻止多巴胺進(jìn)入囊泡內(nèi),介質(zhì)合成減少；第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥3.妨礙囊泡對(duì)介質(zhì)的儲(chǔ)存,介質(zhì)漏出囊泡外,第二十四章-抗高血壓藥終使囊泡內(nèi)介質(zhì)耗竭而降壓。第二十四章-抗高血壓藥

利血平降壓特點(diǎn)：

1.降壓作用緩慢、溫和、持久:

小劑量＜0.5mg/日,即有藥理作用;2.用于輕、中度高血壓；

3.因不良反應(yīng)多,現(xiàn)已很少單獨(dú)使用,(1).不良反應(yīng):副交感神經(jīng)相對(duì)占優(yōu)勢(shì)現(xiàn)象-鼻塞、胃酸分泌↑、偶見(jiàn)抑郁癥等；

(2).潰瘍病、精神病患者禁用；

(3).主要用于復(fù)方制劑:是復(fù)方降壓片、降壓靈等復(fù)方制劑的主要成分。第二十四章-抗高血壓藥（四）.腎上腺素能受體阻斷藥:

（β受體阻斷藥:普萘洛爾等。）

1.α受體阻斷藥：哌唑嗪;

2.α和β受體阻斷藥:拉貝洛爾。

α受體阻斷藥

--哌唑嗪

prazosin第二十四章-抗高血壓藥

[藥理作用]

1.可選擇性阻斷(外周小動(dòng)脈及靜脈)突觸后膜α1受體，導(dǎo)致血管舒張,外周阻力降低而降壓。

2.因阻斷突觸前膜α2受體的作用很弱，還具有抑制交感神經(jīng)反射功能，故降壓時(shí)不出現(xiàn)心率增快、腎素釋放和水鈉潴留等;3.對(duì)腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率影響小。

第二十四章-抗高血壓藥選擇性阻斷(外周小動(dòng)脈及靜脈)突觸后膜α1受體第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥

[臨床應(yīng)用]

1.高血壓?。海?）哌唑嗪的降壓作用較強(qiáng);單用治療輕、中度高血壓；（2）最大的優(yōu)點(diǎn)是不影響代謝，可用于高血壓合并糖尿病、高脂血癥病人；（3）與利尿降壓藥或β受體阻斷藥合用治療重度或伴腎功能不全的高血壓。

2、頑固性心功能不全：通過(guò)擴(kuò)張血管、降低心臟負(fù)荷而改善心臟功能。

第二十四章-抗高血壓藥

[不良反應(yīng)及用藥要點(diǎn)]：

1.主要有“首劑現(xiàn)象”（首劑低血壓):

第一次用藥后某些病人出現(xiàn)體位性低血壓、眩暈、心悸，嚴(yán)重時(shí)可突然虛脫以至意識(shí)喪失。故首劑宜小劑量并于臨睡前服。

2.長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐受性。

第二十四章-抗高血壓藥

六.作用于血管平滑肌的抗高血壓藥:

--肼屈嗪、硝普鈉

特點(diǎn):1.直接松弛血管平滑肌,降低外周阻力;2.不抑制交感神經(jīng)活性;3.久用神經(jīng)內(nèi)分泌及植物神經(jīng)反射作用能抵消藥物的降壓作用;4.合用利尿藥及β受體阻斷藥可糾正;5.不單獨(dú)用于抗高血壓,僅在其他藥物無(wú)效時(shí)才使用。

第二十四章-抗高血壓藥P：普萘洛爾D：利尿激素第二十四章-抗高血壓藥

（一）.肼屈嗪(肼苯達(dá)嗪)

[作用與特點(diǎn)]

1、直接松馳血管平滑肌，主要擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周血管阻力;降壓作用強(qiáng)而快;

機(jī)制：可能抑制Ca++的內(nèi)流及胞內(nèi)儲(chǔ)備Ca++的釋放。

2、降低血壓時(shí)可反射性心率增快、心輸出量和腎素分泌、醛固酮增加。

第二十四章-抗高血壓藥

[應(yīng)用]

中度及重度高血壓，常與利尿藥和(或)β受體阻斷藥合用。

[不良反應(yīng)]

1、可誘發(fā)或加重冠心-心絞痛，因降壓引起

交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。

2、大劑量、長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)類風(fēng)濕性

關(guān)節(jié)炎或全身性紅斑狼瘡綜合征。

第二十四章-抗高血壓藥

（二）.硝普鈉sodiumnitrpusside

[藥理作用與作用機(jī)制]

1.直接松弛小動(dòng)脈和小靜脈平滑肌，（1）.在血管平滑肌內(nèi)產(chǎn)生一種內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)：一氧化氮-NO（一種氣態(tài)的自由基)；內(nèi)源性松弛因子-EDRF：（2）.內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)→激活血管平滑肌內(nèi)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)GTP

鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶

cGMP（環(huán)一磷酸鳥(niǎo)苷）↑→興奮cGMP–依賴蛋白激酶→使肌凝蛋白輕鏈去磷酸化→而產(chǎn)生血管平滑肌松弛作用→使血管舒張。

第二十四章-抗高血壓藥2.靜注降壓作用快速、強(qiáng)大但短暫;(1).起效快,ivgtt,1-2min

起效;(2).維持時(shí)間短,5min;(3).劑量調(diào)整方便,以血壓為準(zhǔn);3.擴(kuò)張動(dòng)、靜脈→回心血量↓→減少心臟前、后負(fù)荷，改善心功能。第二十四章-抗高血壓藥[臨床應(yīng)用]

1.高血壓急癥：高血壓危象、高血壓腦病和惡性高血壓，特別伴有急性心肌梗塞或左心衰者；

2.手術(shù)麻醉時(shí)控制性降壓;3.高血壓伴心衰、嗜鉻細(xì)胞瘤引起的血壓增高；

4.頑固性心力衰竭。第二十四章-抗高血壓藥[用藥注意事項(xiàng)]1.口服不吸收,需靜滴給藥,起效快;2.應(yīng)避光:因?qū)饷舾?見(jiàn)光分解，新鮮配制，現(xiàn)用現(xiàn)配。[不良反應(yīng)]1.大劑量降壓可致:惡心、嘔吐、心悸等；2.病人肝、腎功能不好，或連續(xù)大劑量使用→可致氰化物蓄積中毒；(引起耳鳴、肌痙攣、精神障礙→昏迷等中毒癥狀）；3.硫代硫酸鈉可防治。第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥

七.新型抗高血壓藥:(一).鉀通道開(kāi)放藥(鉀外流促進(jìn)藥)

常用藥:米諾地爾

minoxidil

吡那地爾pinacidil、尼可地爾nicorandil

特點(diǎn):1.血管擴(kuò)張作用是有選擇性的;

擴(kuò)張冠脈、腦動(dòng)脈和胃腸道血管；不擴(kuò)張腎血管；；2.降壓同時(shí)伴有反射性心動(dòng)過(guò)速和CO增多;3.同時(shí)合用利尿藥或β受體阻斷藥效果好；第二十四章-抗高血壓藥4.動(dòng)作電位4相K+外流↑→膜電位下移（最大舒張電位水平下移，即最大舒張電位水平變大）→到達(dá)閾電位水平的時(shí)間延長(zhǎng)→使細(xì)胞膜上的Ca++通道難以激活→細(xì)胞膜超極化，膜興奮性↓→

Ca++的內(nèi)流↓→血管平滑肌舒張→BP↓第二十四章-抗高血壓藥

(二).前列腺素合成促進(jìn)藥

—

沙克太寧特點(diǎn)：1.能促進(jìn)前列腺素的合成;2.能與動(dòng)員胞內(nèi)Ca++的各類物質(zhì)相互作用;3.有直接松弛血管平滑肌的作用;4.能防止心肌細(xì)胞內(nèi)離子濃度的變化和心律失常的發(fā)生;5.有H1受體阻斷作用、輕度的利尿作用；6.抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖；7.作用溫和,副作用相對(duì)較少。第二十四章-抗高血壓藥第三節(jié)

時(shí)間藥理學(xué)

一.人體血壓存在24小時(shí)晝夜節(jié)律性

1.動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）：可每隔15、30或60分鐘自動(dòng)測(cè)量血壓一次，客觀反應(yīng)實(shí)際血壓水平。

2.正常人的動(dòng)態(tài)血壓曲線呈雙峰一谷（勺型），即夜間血壓最低，清晨起床后迅速上升，6～10am及4～8pm各有一高峰，繼之緩慢下降。明顯靶器官損害、嚴(yán)重高血壓及繼發(fā)性高血壓者晝夜節(jié)律可消失。第二十四章-抗高血壓藥第二十四章-抗高血壓藥

二.高血壓患者可以呈現(xiàn)24小時(shí)血壓的晝夜節(jié)律性，也可以發(fā)生節(jié)律的改變

1.清晨高血壓：患者在清晨時(shí)段內(nèi)（醒前1h，醒后3h）的達(dá)到高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)者，其他時(shí)段的血壓可正常，也可升高。

清晨高血壓與心血管事件的發(fā)生顯著相關(guān).2.夜間高血壓：患者在夜間（晚10時(shí)至次晨6時(shí)）的血壓不降或下降減少呈非勺型血壓者。

夜間高血壓與靶器官損害的發(fā)生顯著相關(guān)。第二十四章-抗高血壓藥2.夜間高血壓診斷：（符合下列條件之一者）(1).高血壓患者在夜間（睡眠時(shí)段），血壓均值下降（與白晝相比）＜10%；(2).夜間血壓SBP均值≥125mmHg和（或）DBP均值≥75mmHg。夜間高血壓