實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究ExperimentalEpidemiology引言實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是由研究者對(duì)研究對(duì)象（人群）實(shí)施干預(yù)，然后評(píng)價(jià)干預(yù)措施對(duì)疾病或健康的影響。它是流行病學(xué)研究的高級(jí)階段，既可以對(duì)病因研究中的假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證，也可以用于評(píng)價(jià)預(yù)防性措施對(duì)于疾病或健康的效果。2024/7/112精彩回放

2024/7/113JamesLind(1716-1794)壞血病-----VitC缺乏開創(chuàng)了流行病學(xué)臨床試驗(yàn)的先河主要內(nèi)容

第一節(jié)：概述第二節(jié)：實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的分類第三節(jié)：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)第四節(jié)：優(yōu)點(diǎn)和局限性2024/7/114第一節(jié)概述概念

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究又稱干預(yù)實(shí)驗(yàn)（interventionaltrial），是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)試驗(yàn)組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組或多組人群的結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施的效果。2024/7/115實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究原理示意圖目標(biāo)人群試驗(yàn)組（干預(yù)措施）結(jié)局事件+結(jié)局事件-對(duì)照組（對(duì)照措施）結(jié)局事件+結(jié)局事件-2024/7/116隨機(jī)分組隨訪觀察頻率頻率基本特點(diǎn)

1.屬于前瞻性研究：干預(yù)在前，效應(yīng)在后2.隨機(jī)分組：控制研究的偏倚和混雜3.具有均衡可比的對(duì)照組：來(lái)自同一總體的樣本人群（基本特征、自然暴露因素和預(yù)后因素）4.有人為施加的干預(yù)措施：與觀察性研究的根本不同點(diǎn)2024/7/117主要類型1.臨床實(shí)驗(yàn)（clinicaltrial）是以病人為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)研究，常用于評(píng)價(jià)藥物或治療方法的效果。2.現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（fieldtrial）是以自然人群作為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)研究，常用于評(píng)價(jià)疾病預(yù)防措施的效果。3.社區(qū)干預(yù)實(shí)驗(yàn)（communityinterventiontrial）是以社區(qū)人群整體作為干預(yù)單位的實(shí)驗(yàn)研究，常用于某些不便于落實(shí)到個(gè)體的干預(yù)措施效果的評(píng)價(jià)。2024/7/118第二節(jié)實(shí)驗(yàn)類型分述臨床試驗(yàn)（Clinicaltrial）

臨床試驗(yàn)是以已確診患有某病的病人作為研究對(duì)象，以臨床治療措施（藥物或治療方案）為研究?jī)?nèi)容，通過(guò)觀察和比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床療效和安全性，從而對(duì)臨床各種治療措施的效果進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)。

用途：1.新藥的臨床實(shí)驗(yàn)2.臨床上不同藥物或治療方案的效果評(píng)價(jià)

分類：根據(jù)是否將研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)分配，可分為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RandomizedControlledTrial）和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（non-randomizedcontrolledtrail）2024/7/1192024/7/11101948:

世界上第一個(gè)RCT誕生,由英國(guó)AustinB.Hill爵士于1948年發(fā)表在BMJ，Streptomycinandrespiratorytuberculosis基本原則

1.對(duì)照原則

安慰劑效應(yīng)

霍桑效應(yīng)2.隨機(jī)化原則3.盲法原則4.重復(fù)原則2024/7/1111臨床實(shí)驗(yàn)的特點(diǎn)以病人作為研究對(duì)象研究多在醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)多稱為治療性試驗(yàn)(相對(duì)性）2024/7/1112新藥臨床實(shí)驗(yàn)分期I期臨床實(shí)驗(yàn)：10~30例志愿者初步臨床藥理學(xué)研究II期臨床實(shí)驗(yàn)：100~300例病人，對(duì)治療作用進(jìn)行初步評(píng)價(jià)III期臨床實(shí)驗(yàn)：1000~3000人，治療作用的確證階段IV期臨床實(shí)驗(yàn)：新藥上市后的應(yīng)用研究階段2024/7/1113現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(fieldtrial)

是以尚未患病的人作為研究對(duì)象，接受處理或某種預(yù)防措施的基本單位是個(gè)體。2024/7/1114研究對(duì)象（未患病者）試驗(yàn)組（干預(yù)組）有效應(yīng)無(wú)效應(yīng)對(duì)照組（無(wú)干預(yù)）有效應(yīng)無(wú)效應(yīng)2024/7/1115WomenHealthInitiative

(JacquesEetal,JAMA2002)設(shè)計(jì)：由ＷＨＩ組織實(shí)施隨機(jī)對(duì)照初級(jí)預(yù)防實(shí)驗(yàn)，計(jì)劃隨訪期８.５年,在1993-1998年間,共有16608名由40家臨床醫(yī)療中心收集的50-79歲健康絕經(jīng)婦女進(jìn)入實(shí)驗(yàn)干預(yù)措施：對(duì)實(shí)驗(yàn)組（８５０６人）給予每日一片的組合片劑，其中含equineestrogens0.625mg/d,medroxyprogesteroneacetate2.5mg/d，而對(duì)照組（８１０２人）給予安慰劑2024/7/1116WomenHealthInitiative

(JacquesEetal,JAMA2002)主要觀察結(jié)局冠心病(CHD)侵入性乳腺癌腦卒中肺栓塞(PE)子宮內(nèi)膜癌結(jié)腸直腸癌髖部骨折其它原因所致死亡全結(jié)局指標(biāo)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)的特點(diǎn)研究對(duì)象通常為非病人研究地點(diǎn)為現(xiàn)場(chǎng)多為預(yù)防性試驗(yàn)通常需要較多的研究對(duì)象需以個(gè)體為單位隨機(jī)分配措施予研究對(duì)象2024/7/1117社區(qū)試驗(yàn)（communitytrial）特點(diǎn)：研究場(chǎng)所為社區(qū)以社區(qū)人群或某類人群組/亞組為單位分配干預(yù)措施常用于對(duì)某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核或評(píng)價(jià)一般采用整群隨機(jī)分配措施的方法保證比較組之間應(yīng)盡可能具有可比性如果研究只包含兩個(gè)社區(qū)則要求，干預(yù)組間基線特征有類似的分布2024/7/11182024/7/1119類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）

CookandCammpbell,1979年提出。一項(xiàng)完全的流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)應(yīng)具備四個(gè)特征，即隨機(jī)、對(duì)照、干預(yù)、前瞻。如果一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究缺少上述特征的一個(gè)或幾個(gè)，就叫類實(shí)驗(yàn)，或半實(shí)驗(yàn)（Semi-experiment）、自然實(shí)驗(yàn)（Naturalexperiment）根據(jù)類實(shí)驗(yàn)是否設(shè)立對(duì)照組可分為兩類：1.不設(shè)對(duì)照組2.設(shè)對(duì)照組設(shè)計(jì)與實(shí)施確定研究的問(wèn)題和目的確定研究對(duì)象結(jié)局的確定和測(cè)量確定樣本量設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照隨機(jī)分組應(yīng)用盲法質(zhì)量控制資料分析2024/7/1120第三節(jié)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)確定研究的問(wèn)題和目的

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)主要用于評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的作用，即回答一個(gè)干預(yù)措施是否有效，是否益處大于害處的問(wèn)題。研究目的主要有兩種：一是對(duì)于干預(yù)措施本身的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估；二是與其他同類措施進(jìn)行比較，決定他們的相對(duì)價(jià)值。2024/7/11212.研究對(duì)象的確定2024/7/1122根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確。選擇研究對(duì)象的主要原則：標(biāo)準(zhǔn)：必須采取統(tǒng)一的診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)受益：選擇可能對(duì)干預(yù)措施有效（受益）的人群高發(fā)：選擇預(yù)期發(fā)生率較高人群（癥狀和體征明顯）安全：選擇已知干預(yù)措施對(duì)其無(wú)害的人群（不用孕婦）依從：選擇依從性好的人群3.結(jié)局的確定和測(cè)量

結(jié)局特指干預(yù)可能影響或改變的事件、指標(biāo)或變量，如痊愈和死亡。必須收集的資料。

一項(xiàng)干預(yù)措施可影響的結(jié)局是多種的，有些是與疾病和健康直接有關(guān)的，有些是間接結(jié)果，如病人的滿意度，資料的消耗和資源分配的公平性。2024/7/11234.1樣本量的估計(jì)試驗(yàn)組和對(duì)照組差異的大小d結(jié)局事件在人群中發(fā)生的頻率P檢驗(yàn)的顯著水平α（I類錯(cuò)誤的概率）和檢驗(yàn)效能1-β（β為II類錯(cuò)誤的概率）單雙側(cè)檢驗(yàn)研究對(duì)象分組數(shù)量2024/7/11244.2樣本量的計(jì)算公式2024/7/1125計(jì)數(shù)資料：計(jì)量資料（適用于N≥30時(shí)）：4.3樣本量計(jì)算后需要注意的事項(xiàng)以上計(jì)算所得到的N是一組人群的數(shù)量。如果兩組人數(shù)相等，則全部試驗(yàn)所需要的樣本量為2N。試驗(yàn)中的α和β值一般由研究者根據(jù)需要確定。失訪對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)局及統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)都會(huì)產(chǎn)生影響，確定樣本量時(shí)，在計(jì)算樣本量的基礎(chǔ)上增加10%~15%作為實(shí)際應(yīng)用的樣本量。2024/7/11265.1設(shè)立對(duì)照設(shè)立對(duì)照的目的是消除非實(shí)驗(yàn)因素干擾產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出正確的結(jié)論。常用的對(duì)照方法：1.標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照（standard

control）2.安慰劑對(duì)照（placebocontrol）3.交叉對(duì)照（crossovercontrol）4.相互對(duì)照（mutualcontrol）5.自身對(duì)照（selfcontrol）2024/7/1127標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照（standardcontrol）2024/7/1128“陽(yáng)性對(duì)照”--最常用以目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物安慰劑對(duì)照（placebocontrol）2024/7/1129陰性對(duì)照安慰劑：沒(méi)有任何藥理作用的淀粉、乳糖、生理鹽水等制成。

劑型和外觀盡量與試驗(yàn)藥物相同，而且對(duì)人體無(wú)害，以利于盲法試驗(yàn)。安慰劑的使用指征：目前尚無(wú)有效藥物治療方法的疾病或在使用期間對(duì)病情和預(yù)后基本沒(méi)有影響。交叉對(duì)照(crossovercontrol)2024/7/1130兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施?；ハ鄬?duì)照（mutualcontrol）

2024/7/1131甲組戊組丁組丙組乙組相互成為對(duì)照自身對(duì)照（Selfcontrol）比較同一組病人用藥前后或不同用藥部位的變化，評(píng)價(jià)藥物療效和安全性。前提：如果不給這些病人以有效的治療藥物，其病情(指標(biāo))將保持穩(wěn)定不變。實(shí)際上缺乏真正的對(duì)照，不能如實(shí)評(píng)價(jià)所研究藥物的效果。2024/7/11326.隨機(jī)分組2024/7/1133隨機(jī)分組的原則：隨機(jī)分配研究對(duì)象到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中去，使得兩組均衡、齊同、可比，避免造成偏倚。

常見的隨機(jī)分組方法：簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simplerandomization）分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）區(qū)組隨機(jī)化（blockrandomization）7.應(yīng)用盲法2024/7/1134概念：指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的主觀心理因素對(duì)研究結(jié)果的干擾。目的：控制信息偏倚和研究的依從性種類：按受試者、研究者、資料整理與分析者的知否

1、單盲試驗(yàn)（singleblindtrial）

2、雙盲試驗(yàn)（doubleblindtrial）

3、三盲試驗(yàn)（tripleblindtrial）2024/7/1135盲法設(shè)盲對(duì)象受試者觀察者結(jié)局評(píng)估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√單盲臨床試驗(yàn)研究對(duì)象（病人）被盲，但觀察者和資料收集分析者知道優(yōu)點(diǎn)避免來(lái)自研究對(duì)象的偏倚有利于試驗(yàn)的安全性缺點(diǎn)不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時(shí)的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。2024/7/1136雙盲臨床試驗(yàn)研究對(duì)象和觀察者都不知道分組情況，也不知道研究對(duì)象接收的處理措施。比較復(fù)雜，實(shí)施有一定的困難。注意點(diǎn)：不適用于危重病人制劑應(yīng)防止破密保證安全性2024/7/1137三盲臨床試驗(yàn)研究對(duì)象、觀察者和資料分析者均不知道研究對(duì)象分組和處理情況，只有研究者委托的人員或藥物的制造者知道。安全性得不到保證，應(yīng)用不普遍。2024/7/1138資料分析2024/7/1139收集資料：設(shè)計(jì)調(diào)查表，收集具有可靠性、完整性和可比

性的資料；為防止出現(xiàn)偏倚，應(yīng)進(jìn)行全程質(zhì)量控制。整理與分析資料：①仔細(xì)核對(duì)資料②確定評(píng)價(jià)指標(biāo)：

有效率、治愈率、病死率、n年生存率等。③分析方法：

計(jì)量資料：t檢驗(yàn)或方差分析、U檢驗(yàn)。

計(jì)數(shù)資料：χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。偏倚及其控制

常見的偏倚：失訪：指研究對(duì)象因遷徙或其他疾病死亡等而造成失訪，從而破壞了原有樣本的代表性。干擾：試驗(yàn)組患者額外的接受了與試驗(yàn)措施效應(yīng)一致的其他處理使療效增強(qiáng)稱干擾，其結(jié)果使組間的差異發(fā)生變化，造成假陽(yáng)性。沾染：對(duì)照組患者額外地接受了實(shí)驗(yàn)組的藥物，使對(duì)照組療效提高，從而縮小實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的療效差異，造成假陰性。2024/7/1140偏倚的控制排除（exclusion）：排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象。減少偏倚但是影響外推。提高依從性（compliance）：患者在臨床試驗(yàn)中執(zhí)行醫(yī)囑的程度。降低試驗(yàn)對(duì)象的失訪率：通過(guò)電話信函或?qū)ＴL等進(jìn)行彌補(bǔ)。2024/7/1141第四節(jié)優(yōu)點(diǎn)和局限性按照隨機(jī)化的方法，將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，提高了可比性，能較好的控制研究中的偏倚和混雜。為前瞻性研究，研究因素事先設(shè)計(jì)，結(jié)局變量和測(cè)量方法事先規(guī)定，通過(guò)隨訪將每個(gè)對(duì)象的干預(yù)過(guò)程和結(jié)局自始至終觀察到底，通過(guò)和對(duì)照組比較，最終的論證強(qiáng)度高。有助于了解疾病的自然史，并且可以獲得一種干預(yù)和多個(gè)結(jié)局的關(guān)系。2024/7/1142優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施條件要求高、控制嚴(yán)、難度大，在實(shí)際工作中有時(shí)難以做到。受干預(yù)措施適用范圍的約束，所選擇的研究對(duì)象代表性不夠，以至?xí)煌潭鹊挠绊憣?shí)驗(yàn)結(jié)果推論到總體。研究人群數(shù)量大，隨訪時(shí)間長(zhǎng)，因此依從性不易做得很好，影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的評(píng)價(jià)。由于研究因素是研究者為實(shí)現(xiàn)研究目的而施加于研究對(duì)象，故容易涉及倫理道德問(wèn)題。2024/7/1143Take-homemessages2024/7/1144掌握實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的概念和基本特點(diǎn)，掌握臨床試驗(yàn)概念(包括RCT)、特點(diǎn)、基本原則，以及盲法的應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的優(yōu)缺點(diǎn)。熟悉